2'-氟代核苷的制作方法

专利名称：：2'-氟代核苷的制作方法
技术领域：
：本发明属于药物化学领域，具体地讲包括2'-氟代核苷及其制备方法和用途。
背景技术：
：一些年来，合成核苷如5-硪-2'-脱氧尿苷和5-氟-2'-脱氧尿苷已用于治疗癌症和疱渗病毒。从20世纪80年代开始，合成核苷还已是有利于治疗HIV，肝炎和EB病毒。在1981年，获得性免疫缺陷综合征(AIDS)被确认为严重危害人免疫系统的一种疾病，且其几乎毫无例外地导致死亡。在1983年，AIDS的病因确定为人类免疫缺陷病毒(HIV)。在1985年，有才艮告称合成核苷3'-叠氮基-3'-脱氧胸苷(AZT)抑制人类免疫缺陷病毒的复制。从那时起，已证明一些其它合成核苷，包括2'，3'-二脱氣肌苷(DDI)，2、3'-二脱氧胞苷(DDC)及2'，3'-二脱氧-2'，3'-二脱氢胸苷(D4T)，对HIV有效。由细胞激酶通过细胞磷酸化作用产生5'-三磷酸盐后，这些合成核苷掺入病毒DNA的生长链中，由于不存在3'-羟基而引起链终止。它们也可抑制病毒逆转录酶。多种合成核苷在体内或活体外抑制HIV的成功已使一些研究者设计和检测核苷，其在核苷的3'-位用碳原子代替杂原子。欧洲专利申请No.0337713和美国专利No.5,041,449(授予BioChemPharma，Inc.)，公开了外消旋2-取代-4-取代-1，3-二氧杂环戊烷，其表现出抗病毒活性。美国专利No.5，047,407和欧洲专利申请No.0382526(也是属于BioChcmPharma，Inc.)，公开了一些具有抗病毒活性的外消旋的2-取代-5-取代-1，3-氧杂硫杂环戊烷核苷，并特别指出2-羟甲基-5-(胞嘧荧-l-基)-1，3-氧杂硫杂环戊烷(下文中称为BCH-189)与AZT具有近乎相同的抗HIV活性，且毒性很小。外消旋混合物BCH-189的(-)-对映异构体，称为3TC，其被Liotta等的美国专利No.5，539，116公开，目前在美国销售，其与AZT联合治疗HIV。还已公开了顺-2-羟曱基-5-(5-氟胞嘧啶-1-基)-1,3"氧杂硫杂环戊烷("FTC")具有强的抗HIV活性。Schinazi等，"用顺-5-氟-l-[2-羟甲基-1，3-氧杂硫杂环戊烷-5-基]胞嘧啶的外消旋混合物和对映异构体选择性抑制人免疫缺陷病毒"AntimicrobialAgentsandChemotherapy,1992年ll月，pp.2423-2431。也可见美国专利No.5,210,085;WO91/11186及WO92/14743。引起人的严重健康问题的其它病毒是乙肝病毒(下文中称为"服V")。HBV是仅次于吸烟的引起人类癌症的原因。HBV诱发癌症的机理尚不清楚。据推测其直接引起肿瘤的恶化，或通过慢性炎症、肝硬化及与感染有关的细胞再生间接S1起肺瘤的恶化。在2至6个月的潜伏期后，此时被感染对象尚未察觉感染，HBV感染可导致肝炎和肝损伤，其引起腹部疼痛、黄疸及血液中某些酶的浓度增高。HBV可引起暴发性肝炎，这是一种快速恶化常导致死亡的疾病，患此病时大部分肝脏被破坏。一般来说，急性肝炎患者是可以康复的。但是，在一些患者中，高浓度的病毒抗原长期或无限期保留在血液中，引起慢性感染。慢性感染可以导致慢性迁延性肝炎。慢性迁延性HBV患者在发展中国家最普遍。到1991年年中，仅在亚洲就有约2.25亿慢性HBV携带者，而M界有近3亿携带者。慢性迁延性肝炎可以引起疲劳，肝硬化和肝细胞癌，一种主要的肝癌。在西方工业化国家，HBV感染危险性高的人群包括与HBV携带者或其血液样本接触的那些人。HBV的流行病学类似于获得性免疫缺陷综合征，这就是在HIV感染或AIDS患者中常见HBV感染的原因。但是，HBV较HIV更易接触感染。FTC和3TC都表现出抗HBV活性。Furman等，"顺-5-氟-1-[2-(羟曱基)-1，3-氧杂硫杂环戊烷-5-基]-胞嘧啶的(-)和(+)对映异构体的抗乙型肝炎活性、细胞毒性及代谢特性"AntimicrobialAgentsandChemotherapy,1992年12月，pp.2686—2692;及Cheng等，JournalofbiologicalChemistry,Volume267(20)，pp.13938—13942(1992)。已开发了得自AA清的疫苗对患者进行免疫以抗HBV。虽然已发现其是有效的，但是该疫苗的生产有一些麻烦，这是因为从慢性携带者中获得人血清受到限制，而纯化步骤长且成本高。此外，从不同血清中制备的每批疫苗必须在黑猩猩中检测以确保安全。也已通过基因工程制备疫苗。每天用一种基因工程蛋白a-干扰素治疗也是有希望的。丙肝病毒("HCV")是输血后感染和偶发的非曱非乙型肝炎的主要原因(Alter,H.J.(1990)J.Gastro.H印atol.1:78-94;Dienstag,J.L.(1983)Gastro85:439-462)。尽管改进了筛检方法，在很多国家HCV仍是至少25%的急性病毒性肝炎的病因(Alter,H.L(1990)，出处同上；Dienstag，J.L.(1983)，出处同上；AlterM.J.等，(1990a)J.A.M.A.264:2231-2235;AlterM.J.等，(1992)N.Engl.LMed.M:1899-1905;Alter,M.J.等，(1990b)N.Engl.J.Med.321:1494—1500)。HCV感染在慢性感染(及有传染性的)携带者中以高比例隐伏，他们可能很多年不表现出临床症状。急性感染向慢性感染(70-100%)和肝病(>50%)转变的高比例，其广泛的分布及疫苗的缺乏，使HCVU病和死亡的显著原因。肿瘤是细胞生长的不规则的、破坏组织的增殖。如果其具有侵染性和转移性，则肿瘤是恶性的或癌性的。侵染性指肿瘤进入周围組织，破坏限定组织边界的基层，于是进入常体循环系统的倾向。转移性指肿瘤迁移至身体的其它区域并在原出现位点以外建立增殖区域的倾向。癌症是现在美国导致死亡的第二个原因。在美国已有8,000,000人被确诊患有癌症，预计在1994年新诊断出1，208，000。在此国家每年死于此疾病的超过500，000人。在分子水平，人们并未充分认识癌症。已知细胞接触致癌物质如某些病毒、某些化学物质或辐射，导致DNA改变，这灭活"抑制"基因或活化"致癌基因"。抑制基因是生长调节基因，其突变后，再不能控制细胞生长。致癌基因开始是正常基因(称为原致癌基因)，其通过突变或表达序列的改变变为转化基因。转化基因的产物引起不适当的细胞生长。通过基因的改变20多种正常细胞基因可以变为致癌基因。已转化的细胞与正常细胞有很多不同，包括细胞形态，细胞-与-细l^目互作用，膜组成，细胞骨架结构，蛋白分泌，基因表达和死亡(已转化的细胞可以无限生长)。机体的所有不同的细胞类型可以转变为良性或恶性肿瘤细胞。最常见的肿瘤位点是肺，然后是结肠直肠、乳房、前列腺、膀胱、胰腺，再就是卵巢。其它较普遍的癌症类型包括白血病，中枢神经系统癌症，包括脑瘤、黑素瘤、淋巴瘤、红白血病、子官癌及头和颈部癌症。现在癌症主要用如下方法之一或其联合形式治疗三年手术、放疗及化疗。手术包括除去大多数患病組织。虽然，有时手术在除去位于某些位点如乳房、直肠和皮肤的肿瘤是有效的，但是它不能用于治疗位于其它区域如脊推的肿瘤，也不能用于治疗散播的肿瘤病症如白血病。化疗包括瓦解细胞的复制或细胞代谢。它最常用来治疗白血病及乳腺、肺和睾丸癌症。目前用于治疗癌症的化疗剂有5个主要的种类天然产物及其衍生物；蒽环类；烷化剂；抗增殖药(也称为抗代谢药)；及激素。化疗剂经常称为抗肺瘤剂。据信烷化剂通过将鸟噪呤及DNA中其它可能的碱基烷基化或交联起作用，阻止细胞分裂。典型的烷化剂包括氮芥，亚乙基亚胺化合物，烷基硫酸酯，顺铂以及多种亚硝基脲。这些化合物的缺点是它们不仅连接恶性细胞，也连接其它自然分裂的细胞，如骨髓、皮肤、胃肠粘膜和胎盘组织的细胞。抗代谢剂一般是可逆的或不可逆的酶抑制剂，或干扰核酸复制、翻译或转录的化合物。已确定若干合成核苷表现出抗癌症活性。具有强抗癌活性的熟知的核苷衍生物是5-氟尿嘧啶。5-氟尿嘧啶已用于临床治疗恶性肿瘤，例如，包括癌、肉瘤、皮肤癌、消化器官的癌症及乳腺癌。但是5-氟尿嘧啶引起严重的副反应如恶心、脱发、腹泻、口炎、白细胞性血小板减少症、厌食、色素沉着和水肿。具有抗癌活性的5-氟尿嘧啶的衍生物描迷于美国专利No4，336，381，及日本专利申请Nos.50-50383，50-50384，50-64281，51-146482和53-84981。美国专利No.4,000,137描迷了肌苷、腺苷或胞苷与曱醇或乙醇经过氧化物过氧化的产物具有抗淋巴细胞白血病的活性。阿糖胞苷(也称为Cytarabin，araC及Cytosar)是一种脱氧胞嘧咬的核苷类似物，其首先于1950年合成并于1963年作为临床药物。它是目前治疗急性骨髓白血病的最重要的药物。它对急性淋巴细胞白血病也有活性，而较少用于治疗慢性髓细胞白血病和非何杰金氏淋巴瘤中。阿糖胞苷的主要作用是抑制核酸DNA的合成。Handschu咖cher，R.和Cheng,Y.,"嘌呤和嘧啶抗代谢药"，CancerMedicine,XV-l章，第3版，编者J.Holland等，Lea和Febigol出版。5-阿扎胞苷属于胞苷类，它主要用于治疗急性髓细胞白血病和脊髓发育不良综合征。2-氟腺苷-5'-磷酸盐(Fludara，也称为FaraA)是治疗慢性淋巴细胞白血病的最有效的药物之一。此^f匕合物通过抑制DNA合成起作用。用F-araA处理细胞与在GI/S期边缘和在S期的细胞蓄积有关；因此，它是细胞循环S期的特异性药物。活性代谢物F-araATP的掺入，阻止了DAN链的延伸。F-araA还是核糖核苷酸还原酶的强抑制剂，该酶是负责形成dATP的关键酶。2-氯脱氧腺苷用于治疗低级B细胞瘤如慢性淋巴细胞白血病、非何杰金氏淋巴瘤和毛细胞白血病。在设计新的生物活性核苷时，人们几经尝试将氟取代基掺入核苷的碳水化合物环中。将氟建议为取代基，是因为它可能作为羟基的等极和等体积的模拟物，因为C-F键长(1.35埃)与C-0键长(1.43埃)非常接近，且因为氟是氢键的受体。氟用最小的空间干扰能使分子产生显著的电子变化。用氟取代分子中的其它基团可以引M物代谢的变化，这是由于C-F键的高强度(116kcal/mo1而C-H=100kcal/mo1)。一些参考文献报告了2'-阿糖基氟代核苷(即，2'-氟基团是"向上"构型的核苷)的合成和用途。已有若干报告报道了2-氟-|3-1>"吹喃阿糖基核苷表现出抗乙型肝炎和疱疹的活性。例如，参见美国专利No.4，666，892(Fox等)；美国专利No.4，211，773(Lopez等)；Su等，Nucleosides.136，"几种1-(2-脱氧-2-氟-13-D-呋喃阿糖基)-5-烷基尿嘧啶的合成和抗病毒作用"；"一些构效关系"，J.MedChem.，1986，29,151-154;Borthwick等，"碳环2'-阿糖-氟-鸟苷一种强的新抗疱疹剂的合成和酶拆分，"J.Chem.Soc.，Chem.Commun，1988;Wantanabe等，"活性抗AIDS核苷3'-叠氮基-3'-脱氧胸苷(AZT)和2'，3'-二脱氧胞苷(DDC)的2'-上"-氟类似物的合成和抗HIV活性"，J.Med.Chem.1990.33,2145-2150;Martin等，"抗人类免疫缺陷病毒(HIV-1)的嘧啶二脱氧核糖核苷的单氟和二氟代类似物的合成和抗病毒活性，"JMed，Chem.l990，"，H37-2145;Sterzycki等，"一些2'-氟代-含嘧啶核苷的合成和抗HIV活性，"J.Med.Chem.1990，及EPA0316017(由Sterzycki等申请)；以及Montgomery等，"9-(2-脱氧-2-氟-p-D-呋喃阿糖基)鸟苦一类代^^、定的2'-赋鸟苷细胞毒类似物"，美国专利No.5，246，924公开了治疗肝炎的方法，包括使用1-(2'-脱氧-2'-氟-p-D-呋喃阿糖基)-3-乙基尿嘧啶)，也称为"FEAU"。美国专利No.5，034，518公开了2-氟-9-(2-脱氧-2-氟-p-D-呋喃阿糖基)腺噪呤核苷类，其通过降低化合物作为胸苷底物的能力来改变腺嘌呤核苷的代谢而表现出抗癌活性。EPA0292023公开了某些P-D"2'-氟代阿糖基核苷有抗病毒感染活性。美国专利No.5，128，458公开了抗病毒剂P-D"2'，3'-二脱氧-4'-硫代核糖核苷。美国专利No.5,446,029公开了具有抗肝炎活性的2'，3'-二脱氧-3'-氟代核苷。欧洲专利申请No.0409227A2公开了用于治疗乙型肝炎的某些3'-取代的P-D-嘧咬和嘌呤核苷。还公开了L-FMAU(2'-氟-5-曱基-l3-L-呔喃阿糖基尿嘧啶)是一种强抗-HBV和抗-EBV剂。见Chu等，"2'-氟-5-甲基-p-L-呋喃阿糖基尿嘧啶作为新的抗病毒剂治疗乙型肝炎病毒和EB病毒的用途"AntimicrobialAgentsandChemotherapy,1995年4月，979-981页；Balakrishna等，"用新的L-核普，2'-氟-5-曱基-p-L-呋喃阿糖基尿嘧啶抑制乙型肝炎病毒"，AntimicrobialAgentsandChemotherapy,1996年2月，380-356页；美国专利Nos.5,587,362;5,567,688;及5，565，438。美国专利Nos.5,426，183和5，424，416公开了制备2'-脱氧-2'，2'-二氟代核苷和2'-脱氧-2'-氟代核苷的方法。还可参见"2'，二氟脱氧胞苷(吉西他滨)与纯化的人脱氧胞苷激酶和胞苷脱氨基酶的动力学研究"，BiochemicalPharmacology,Vol.45(No.9)4857-1861页，1993。美国专利No.5,446,029(Eriksson等)公开了具有抗乙型肝炎活性的某些2、3'-二脱氧-3'-氟代核苷。美国专利No.5，128，458公开了某些2'，3'-二脱氧-4'-硫代核苷，其中3'-取^是H、叠氮化物或氟。W094/14831公开某些3'-氟-二氢嘧咬核苷。W092/08727公开了P-L-2'-脱氧-3'-氟-5-取代的尿苷核苷，用于治疗单纯疱渗1和2。EPA公开号No.0352248公开了一大类用于治疗HIV、疱渗和肝炎的L-呋喃核糖基嘌呤核苷。虽然某些2'-氟代嘌呤核苷属于此大类中，但是在其说明书没有给出制备这些化合物的信息，且它们不在特别公开或说明书中列出的优选之列。该说明书没有公开如何制备3'-呋喃核糖基氟化核苷。类似的说明发现于WO88/09001(AktiebolagetAstra申请)。欧洲专利申请0357571公开了一大组用于治疗AIDS的p-D和a-D嘧咬核苷，在此大组中一般性地包括2'或3'位可以被氟基团取代的核苷。但是，在此大组中没有特别公开2'-氟代核苷或其制备方法。EPA0463470公开制备(5S)-3-氟-四氢-5[(羟基)甲基]-2-(3H)-呋喃酮的制备方法，其是制备2'-氟-2'，3'-二脱氧核苷如2'-氟-2、3'-二脱氧胞苷的一种已知的中间体。U.S.S.N.07/556,713公开了P-D-2'-氟呋喃阿糖基核苷，及其制备方法，它们是合成2'，3'-二脱氧-2'-氟阿糖基核苷的中间体。美国专利No.4,625,020公开了由1，3，5-三-0-^-呋喃核糖制备带有保护基的1-卣代-2-脱氧-2-氟呋喃阿糖基衍生物的方法。对用于医疗用途包括治疗HIV、肝炎(乙型或丙型)或增殖病症的P-L-2'-氟-呋喃核糖基核苷的公开很缺乏。至少有关2'-呋喃核糖基核苷，这可能是由于以前感觉将氟基团置于2'-呋喃核糖基构型中是困难的。对于L-2'-氟-2、3'-不饱和嘌呤核苷，可能是由于嘌呤核苷在酸性介质中不稳定，导致葡糖基键的断裂。考虑到HIV获得性免疫缺陷综合征，AIDS-相关综合征和乙型肝炎及丙型肝炎病毒在4Mt界传播，并对感染的患者造成悲惨影响的事实，还存在为了治疗这些疾病提供新的、有效的、对所治疗的对象低毒的药剂的要求。此外，还存在提供新的抗增殖剂的需求。
发明内容因此，本发明的目的之一是提供治疗感染了乙型肝炎或丙型肝炎的病人的方法和组合物。本发明的另一个目的是提供治疗感染了HIV的病人的方法和组合物。本发明的另一个目的是提供新的抗增殖剂。本发明又一个目的是提供制备2'-氟-呋喃核糖基核苷的新方法。本发明的另一个目的是提供制备2'，3'-二脱氧-2、3'-二脱氢-2'-氟-L-甘油基-戊-2-烯基-呋喃糖基核苷的新方法。具体实施方案在本发明的一个实施方案中，提供了结构如下的2'-a-氟-核苷其中碱基是如本文中进一步定义的嗜呤或嘧啶碱基；W是0H、H、0R3、N3、CN、g素包括F、或CF3、低级烷基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、或烷氧基，而碱基指嘌呤或嘧啶碱基;W是H、磷酸根包括单磷酸根，二磷酸根，三磷酸根，或稳定的磷酸盐前药；酰基，或其它药用离去基团，当体内使用时该基团能提供R2是H或磷酸根的化合物；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺酰基(包括甲基磺酰基)、苄基(其中笨基选择性被一个或多个上迷芳基定义中所述的取代基取代)、脂类(包括磷脂)、氨基酸、肽或胆固醇；而W是酰基、烷基、磷酸根或其它药用离去基团，即当体内使用时能裂解为母体化合物的基团。在第二个实施方案中，提供了下式的2'-氟代核苷械基其中取代基定义如上。在第三个实施方案中，提供了下式的2'-氟代核苷:其中取代基定义如上。在第四个实施方案中，提供了结构如下的2，-氟代核苷:其中取代基定义如上。这些2'-氟代核苷可以是P-L或p-D构型。优选p-L构型。此类2，-氟代核苷是生物活性分子，它们用于治疗乙型肝炎、丙型肝炎或HIV。这些化合物还用于治疗细胞异常增殖，包括肿瘤和癌症.通过本文中描迷的检测方法或用其它确认检测方法评价该化合物，可以容易地确定活性谱。在另一个实施方案中，为了治疗肝炎或HIV,此活性化合物或其衍生物或盐可以与其它抗病毒剂(例如抗HIV剂或抗肝炎剂，包括如上结构式所述的)联合或交替给药.一般来说，在联合治疗中，有效量的两种或多种试剂一起给药，而在交替治疗中，有效量的各种试剂按顺序给药。给药量取决于药物的吸收、灭活和排泄速度以及本领域技术人员已知的其它因素。需要提及的是该剂量也将随被治疗的病症的严重性变化。还应进一步理解对于任何特定的对象，特定的剂量方案和程序按照个体的需要和给药者或指导这些组合物给药的人凭借专业判断随时间进行调整.可以与本文中公开的化合物联合的抗病毒剂的非限制性实例包括2-羟甲基-5-(5-氟胞嘧啶-l-基)-1,3-氧杂疏杂环戊烷(FTC);2-羟甲基-5-(胞嘧啶-1-基)-1，3-氧杂硫杂环戊烷(3TC)的(-)-对映异构体；卡波佛，阿昔洛韦，干扰素，泛昔洛韦，喷昔洛韦，AZT,DDI,DDC,D4T,abacavir，L-(-)-FMAU,L-DDA磷酸盐前药及p-D-二氧杂环戊烷核苷如P-D-二氧杂环戊烷基-鸟嘌呤(DG)，P-Eh二氧杂环戊烷基-2,6-二氨基嘌呤(DAPD),以及P-D-二氧杂环戊烷基-6-氯嘌呤(ACP)，非核苷类RT抑制剂如奈韦拉平，MKC-442,DMP-266(sustiva)及蛋白酶抑制剂如indinavir,沙奎那韦，AZT，DMP-450等。这些化合物还可以用于治疗马传染性贫血病毒(EIAV),猫免疫缺陷病毒及类人猿免疫缺陷病毒(Wang，S.，Montelaro,R.，Schinazi,R.F.，Jagerski，B.和Mellors，J.W.:"核苷和非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)抗马传染性贫血病毒(EIAV)的活性"，FirstNationalConferenceonHumanRetroviruseandRelatedInfections,Washington,DC,1993年12月12—16日；SellonD.C.，"马传染性贫血"，Vet.Clin,NorthAm.EquinePract.美国，9:321—336，1993;Philpott,M.S.，Ebner,J.P.，Hoover,E.A.,"用定量聚合酶链反应评价9-(2-磷酰基甲氧基乙基)腺噤呤对猫免疫缺陷病毒的治疗"，Vet.Immunol.ImmunopathoL35:155166，1992),还提供了将氟引入非碳水化合物糖环前体上的新的和彻底的非对映体选择性的方法。该方法包括手性的、非碳水化合物糖环前体(4S)-5-(保护的氧基)-戊_4-交酯(其可以由L-谷氨酸制备)与氟的亲电子来源包括但不限于N-氟-(双)苯磺酰亚胺反应，得到关鍵中间体氟代内酯6。将此氟代内酯还原为内半缩醛并乙酰基化得到端基异构的乙酸醋，然后用于合成一些新的P-L-ot-2'-氟代核苷。也可用D"谷氨酸作为起始物合成相应的D-对映异构体。在另一个可替换的实施方案中，制备脱氢的氟化的烯糖，然后转变为2'，3，-二脱氧-2，，3'-二脱氢-2，-氟代核苷或P-L或P-D"阿糖基-2'-氟代核苷，如下文所述.还给出了制备2'，3，-二脱氧-2'，3'-二脱氢-2，-氟代核苷的简单方法，该方法包括将硅烷基化的6-氯代嘌呤与关键中间体直接缩合，该关鍵中间体由L-2，3-0-亚异丙基甘油醛(glyceraldenhyde)。发明详述此处公开的本发明涉及一种治疗人或其它动物宿主的HIV、肝炎(乙型或丙型)或异常细胞增殖的化合物、方法及组合物，其中包括使用选择性存在于药用载体中的有效量的2，-氟-核苷，一种药用衍生物(包括在5'-位或在嘌呤或嘧啶上已进行了烷基化或酰基化的化合物)，或其药用盐。本发明的化合物具有抗病毒(即抗HIV-1、抗HIV-2或抗肝炎(乙型或丙型))活性，或抗增殖活性，或代谢为具有这些活性的化合物，概括地说，本发明包括下列特征(a)p-L和p-D-2'-氟代核苷，如本文所述，及其药用衍生物和药用盐，(b)p-L和p-D-2'-氟代核苷，如本文所述，及其药用衍生物和药用盐，它们用于药物治疗，例如，治疗或预防HIV或肝炎(乙型或丙型)感染或治疗异常细胞增殖；(c)2，,3，-二脱氧-2，,3，-二脱氢-2，-氟-L-甘油基-戊-2-烯基-呋喃糖基核苷，及其药用衍生物和药用盐，它们用于药物治疗，例如，治疗或预防HIV或肝炎(乙型或丙型)感染或治疗异常细胞增殖；(d)这些2，-氟代核苷及其药用衍生物和其盐在制备治疗HIV或肝炎感染或治疗异常细胞增殖的药物中的用途；(e)含2'-氟代核苷或其药用衍生物或其盐和药用栽体或稀释剂的药物制剂；(f)制备P-L和P-D-2，-ot-氟代核苷的方法，详见下文，及(g)制备2'，3，-二脱氧-2'，3，-二脱氢-2，-氟-L-甘油基-戊-2-烯基-呋喃糖基核苷的方法。I.活性化合物，及其生理可接受的衍生物和盐提供结构如下的2'-a-氟-核苷其中W是0H、H、0R3、N3、CN、卤素(包括F)、或CF3，低级烷基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、或烷氧基，而碱基指嘌呤或嘧啶碱基；W是H，磷酸根包括单裤酸根、二磷酸根、三磷酸根，或稳定的磷酸盐前药；酰基，或其它药用离去基团，当体内使用时该基团能提供R2是H或磷酸根的化合物；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺酰基(包括甲基磺酰基)、千基(其中苯基选择性被一个或多个上述芳基定义中所述的取代基取代)、脂类(包括磷脂)、氨基酸、肽或胆固醇；而Rs是酰基、烷基、磷酸根或其它药用离去基团，即当体内使用时能裂解为母体化合物的基团。在第二个实施方案中，提供了下式的2'-氟代核苷械基Y=0,S,CH2,CHF在第三个实施方案中，提供了下式的2'-氟代核苷:_碱基X豕S,CHj在第四个实施方案中，提供了结构如下的2'-氟代核苷:在本文中，除非特别说明，术语烷基指饱和的直链、支链或环状伯、仲或叔Ci至q。烃，并特别包括甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，环戌基，异戊基，新戊基，己基，异己基，环己基，环己基甲基，3-甲基戊基-2，2-二甲基丁基，及2,3"二甲基丁基。此烷基可以被一个或多个选自如下的部分选择性取代羟基，氨基，烷基氨基，芳基氨基，烷氧基，芳氧基，硝基，氰基，磺酸，疏酸根，膦酸，磷酸根或膦酸根，它们可以是未保护的或按照需要保护，如本领域技术人员已知的，例如Greene等，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley和Sons,第二版，1991所教导的，在此引入作为参考。在本文中术语低级烷基，除非特别说明，指q至"的饱和直链、支链或环(如果适当，例如环丙基)烷基。术语烷基氨基或芳基氨基指分别带有一个或两个烷基或芳基取代基的氨基。术语"保护"在本文中除非另行限定，指加在氧原子、氮原子或磷原子上以防止进一步反应或为了其它目的而加的基团。氧原子或氮原子的多种保护基是有机合成领域技术人员已知的。本文中，术语芳基除非特别说明，指笨基、联笨基或萘基，并优选笨基。芳基可以被选自如下的一种或多种部分选择性取代羟基，氨基，烷基氨基，芳基氨基，烷氧基，芳氧基，硝基，氰基，磺酸，硫酸根，膦酸，磷酸根或膦酸根，它们可以是未保护的或按照需要保护，如本领域技术人员已知的，例如Greene等,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley和Sons，第二版，1991所教导的。术语烷芳基或烷基芳基指带有芳基取代基的烷基。术语芳烷基或芳基烷基指带有烷基取代基的芳基.术语卤素，在本文中，包括氯、溴、碘和氟。术语噤呤或嘧啶碱基包括但不限于腺嘌呤，Ne-烷基嘌呤，N6-t4噤呤(其中酰基是C(0)(烷基，芳基，烷基芳基，或芳基烷基)，N6-苄基嘌呤，If-卤代嘌呤，N6-乙烯基嘌呤，N6-乙基噤呤，N6-it4噤呤，NS-鞋基烷基嘌呤，N6-硫代烷基嘌呤，W-烷基嘌呤，W-烷基-6-疏代嘌呤，胸腺嘧啶，胞嘧啶，5-氟胞嘧啶，5-甲基胞嘧啶，6-氮杂嘧啶(包括6-氮杂胞嘧啶)，2-和/或4-巯基嘧啶，尿嘧啶，5-卣代尿嘧啶(包括5-氟尿嘧啶)，(p)-烷基嘧啶，Cs-苄基嘧啶，C5-卣代嘧啶，5-乙烯基嘧啶，C5-乙炔基嘧啶，C5-酰基嘧啶，C5-羟基烷基嘌呤，C5-^基嘧啶，C「氰基嘧啶，Q-硝基嘧啶，Cs-氨基嘧啶，N2-烷基噪呤，N2-烷基-6-硫代嘌呤，5-氮杂胞嘧啶基，5-氮杂尿嘧啶基，三氮杂环戊并吡啶基，咪唑并吡啶基，吡咯并嘧啶基和吡唑并嘧啶基.噤呤碱基包括但不限于鸟嘌呤，腺嘌呤，次黄嘌呤，2，6-二氨基噤呤和6-氯嘌呤。碱基上的官能氧或氮原子基团可以按照需要或要求保护，适宜的保护基是本领域技术人员熟知的，并包括三甲基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基联笨基甲鞋烷基、三笨甲基、烷基、酰基如乙酰基和丙酰基、甲磺酰基和对甲笨磺酰基.对患者进行给药时，可以以能直接或间接提供母体化合物或其本身具有活性的任何衍生物的形式使用活性化合物。非限制性实例为药用盐(或者称为"生理可接受的盐")，或在5'-位或嘌呤或嘧咬碱基上已进行了烷基化或酰基化的化合物(或者称为"药用衍生物").此外，修饰可以影响此化合物的生物活性，在某些情况下增加母体化合物的活性.通法检测其抗病毒活性可以容易地评价该化合物。术语酰基指羧酸酯，其中酯基的非羰基部分选自直链、支链或环烷基或低级烷基，烷氧基烷基包括甲氧基甲基，芳烷基包括苄基，芳氧基烷基如笨氧基甲基，芳基包括选择性地被卣素，(^至C4^或q至C4烷氧基取代的苯基，磺酸酯如烷基或芳烷基磺酰基包括甲磺酰基，单、二或三磷酸酯，三笨甲基或单甲氧基三笨甲基，取代的苄基，三烷基甲硅烷基(例如二甲基叔丁基甲硅烷基)或二苯基甲基甲硅烷基.在酯中芳基最好包括笨基。在本文中，术语"基本上没有"或"基本上缺乏"指核苷组合物含有至少95%至98%,或更优选99%至100%的此核苷的指定的对映异构体。核苷前药制剂本文中描述的任何核苷可以以核苷前药的形式给药以增加该核苷的活性、生物利用度、稳定性或改变其性质.一些核苷酸前药配体是已知的。总的来说，对核苷的单、二或三磷酸盐进行烷基化、酰基化或其它亲酯性修饰会增加此核苷酸的稳定性。可替换磷酸根上的一个或多个氢原子的取代基的实例为烷基、芳基、甾类、碳水化合物，包括糖、1，2-二耽基甘油和醇。很多描述于R.Jones和N.Bischofberger,AntiviralResearch,27(1995)1-17.其中任何化合物可以与本文中公开的核苷联合使用以达到所需的效果。此活性核苷还可以以5，-磷醚脂或5，-醚脂的形式提供，如下列文献中所公开的，将它们引入本文作为参考Kucera，L.S.，N.lyer，E.Leake，A.Raben，ModestE.K.，D丄W.，及C.Piantadosi，1990，"抑制传染性HIV-1产生和诱发缺陷病毒形成的新的膜相互作用醚脂类"，AIDSRes.Hum.Retroviruses.6:491-501;Piantadosi,C.，J.MarascoC.J.，S丄Morris-Natschke,K.L.Meyer,F.Gumus,J,R.Suries，K.S.Ishaq,L.S.Kucera,N.Iyer,C.A.Wallen,S.Piantadosi,及E.J.Modest.1991，"新的醚脂核苷共轭物的合成并评价其抗HIV活性"，J.MedChem.34:1408,1414;Hosteller,K.Y.，D.D.Richman,D.A.Carson,L.M.Stuhmiller，G.M.T.vanWijk，及RvandenBosch.1992，"用3'-脱氧胸腺嘧啶二磷酸盐二肉豆蔻酰基甘油，一种3'-脱氧胸腺嘧啶的脂类前药，极大地提高了对CEM和HT4-6C细胞中1型人类免疫缺陷病毒复制的抑制"，Antimicrob.AgentsChemother.36:2025.2029;Hosetler,K.Y.，L.M.Stuhmiller，H.B.Lenting,H.vandenBosch，及D.D.Richman,1990，"叠氮基胸苷和其它抗病毒核苷的磷脂类似物的合成和抗逆转录病毒活性"，J.BioLChem.加5:61127.公开了可以共价键接在核苷上，优选在核苷的5'-0H位的适宜的亲脂取代基或亲脂制剂的美国专利的非限制性实例，包括美国专利Nos.5，149,794(1992年9月22日，Yatvin等);5,194，654(1993年3月16日，Hostetler等)，5，223，263(1993年6月29曰，Hostetler等);5，256，641(1993年10月26曰，Yatvin等);5，411，947(1995年5月2曰，Hostetler等);5,463，092(1995年10月31曰，Hostetler等);5,543，389(1996年8月6日，Yatvin等);5,543，390(1996年8月6曰，Yatvin等);5，543，391(1996年8月6日，Yatvin等)；及5，554，728(1996年9月10日；Basava等)，将所有内容引入本文作为参考。公开了可以连接本发明的核苷的亲脂取代基或亲脂制剂的外国专利，包括W089/02733，W090/00555，W091/16920，W091/18914，W093/00910,W094/26273,W096/15132，EP0350287，EP93917054.4,及W091/19721,核苷酸前药的非限制性实例描述于下列文献Ho,D.H.W.(1973)"ip-D-呋喃阿糖基胞嘧啶的激酶和脱氨基酶在人和小鼠组织中的分布"，CancerRes.33,2816—2820;Holy,A.(1993)等极磷修饰的核苷酸类似物"，见DeClercq(编辑),AdvancesinAntiviralDrugDesignVol.1，JAIPress,pp.179—231;Hong,C.I.，Nechaev，A.,和West,C.R.(1979a)"氢化可的松和可的t^的l-p-D"呋喃阿糖基胞嘧啶辄合物的合成和抗胂瘤活性"，Bicohem.Biophys.Rs.Co咖un.88,1223-1229;Hong,C.L,Nechaev,A.，Kirisits,A.J\Buchheit，DJ.和West，C.R.(1980)"作为潜在的抗胂瘤剂的核苷轭合物，3.皮质类固醇和所选择的亲脂醇的1-(p-D"呋喃阿糖基)胞嘧啶轭合物的合成及抗肿瘤活性"，J.Med.Chem.28,171—177;Hosteller,K.Y.，Stuhmiller,L.M.，Lenting，H.B.M.vandenBosch,H,和Rich迈anJ,Biol.Chem.265，6112-6117;Hosteller,K.Y.,Carson,D.A.和Richman，D.D.(腿);"磷脂酰基叠氮基胸苷在CEM细胞中抗病毒的机理"，J.Biol.Chem.266,11714-11717;Hosteller,K.Y.，Korba，B.Sridhar，C.,Gardener,M.(1994a)"磷脂酰基-二脱氧胞苷在乙型肝炎感染的细胞中的抗病毒活性和在小鼠中提高的肝摄入"，AntiviralRes.24,59-67;Hosteller,K.Y.，Richman，D.D.，Sridhar.C.N.Feigner,P.L，Feigner,J.，Ricci,J.，Gardener,M.F.Selleseth，D.W.和Ellis，M,N.(1994b)"磷脂跣基叠氮基胸苷和磷脂醜基-ddC:在小鼠淋巴组织的吸收和在人免疫缺陷病毒感染的细胞中及在rauscher白血病感染小鼠中抗病毒活性的评价"，AntimicrobialAgentsChemother.38,2792-2797;Hunston，R.N.，Jones,A.A.McGuigan,,Walker,R.T.，Balzarini,J.,和DeClercq,E.(1984)"得自2'-脱氧-5-氟尿苷的一些环磷酸三酯的合成和生物性质"，J.MedChe迈.27,440-444;Ji,Y.H.，Moog，C.，Schmitt,G.，Bischoff,P.和Luu，B.(1990);"作为潜在的抗肿瘤剂的7-p-羟基胆固醇和嘧啶核苷的单磷酸醋合成及抗肿瘤活性的初步评价"，J.MedChem.332264-2270;Jones,A.S.，McGuigan,C.,Walker,R.T.,Balzarini,J.和DeClercq,E.(1984)"—些核苷环磷酰胺的合成、性质及生物活性"，J.Chem.Soc.PerkinTrans,1,1471-1474;Juodka，B.A.和Smrt,J.(1974)"二核糖核苷磷(P->N)U酸衍生物的合成"，Coll.Czech.Chem.Comm.39,363-968;Kataoka，S.，Imai,J,，Yamaji，N.,Kato,M.，Saito，M.,Kawada,T.和Imai,S.(1989)"烷基化的cAMP衍生物；选择性合成和生物活性"，NucleicAcidsRes,Sym.Ser.21,l-2;Kataoka，S,，Uchida,"(cAMP)节基和甲基三酯"，Heterocycles32，1351-1356;Kinchington,D.，Harvey,J.J.，0'Comor，T.J.,Jones,B.C.N-M.,Devine,K.G.,Taylor-RobinsonD.，Jeffiies,D.J.和McGuigan，C.(1992)"齐多夫定的氨基磷酸酯和二氨基磷酸酯衍生物体外抗HIV和ULV的抗病毒作用的比较"，AntiviralChem.Chemother.3，107-112;Kodmna,K.,Morozumi，M.，Saithoh，K.I.,Kuninaka，H.，Yosino，H.和Saneyoshi，M.(1989)"l-p-D-呋喃阿糖基胞嘧啶-5'-硬脂基裤酸酯的抗肺瘤活性和药物学；一种l-p-D-呋喃阿糖基胞嘧啶的口服活性衍生物"，Jpn.J.CancerRes.80,679-685;Korty，M.和Engels，J.(1979)"腺苷-和鸟普3，，5，磷酸和千基酯对豚鼠心室心肌的作用"，Naunyn-Schmiedeberg'sArch.Pharmacol.310,103—111;Kumar,A,,Goe，P.L.,Jones,A.S.Walker,R.T.Balzarini，J.和DeClereq,E.(1990)"一些环氨基磷酸酯核普衍生物的合成及生物评价"，J.Med.Chem，33,2368-2375;LeBec，C.和Huynh-Dinh，T.(1991)"5-氟尿苷的磷酸三酯衍生物，一种阿糖基作为抗癌前药的阿糖胞苷的合成"，TetrahedronLett.32,6553-6556;Lichtenstein，J.，Barrier.H.D.和Cohen,S.S.(1960)"得自Escherichiacoli.的外源性核苷酸的代谢"，J.Biol.Chem.235,457-465;Lucthy，J.,VonDaeniken，A.,Friederich，J.Manthey，B.，Zweifel，J.，Schlafter,C.和Bem，M.H.(1981)"天然氰基表硫代烷烃的合成和毒性"，Mitt.Geg.Lebe謹ittelunters.Hyg.72，131-133(Chem.Abstr.95,127093);McGigan，C.Tollerfield,S.M.和Riley,P.a.(1989)"抗病毒药物Ara的一些磷酸三酯的合成和生物评价"，NucleicAcidsRes.17,6065-6075;McGuigan,C-，Devine,ICG.，O'Connor,T.J.,Galpin,S.A.,Jeffries,D.J.和Kinchington,D.(1990a)"抗HIV化合物3'-叠氮基-3'-脱氧胸苷(AZT)的一些新的氨基磚酸酯衍生物的合成和评价"，AntiviralChem.Chemother.I107-113;McGuigan,C.，O'Connor,T.J.,Nicholls，S.R.Nickson，C.和Kinchington,D.(1990b)"AZT和ddCyd的一些新的取代的二烷基磷酸酯衍生物的合成和抗HIV活性"，AntiviralChe迈.Chemother.1,355-360;McGuigan,C.，Nicholls,S.R.，O'Connor,T.J.，和Kinchington,D.(1990c)"作为潜在的抗AIDS药物的3'-修饰的核苷的一些新的二烷基磷酸酯衍生物的合成"，AntiviralChem.Chemother.1,25—33;McGuigan,C.,Devin,LG.,0'Cor勤r,T.J.,和Kinchington,D.(1991)"3，-叠氮基-3，-脱氧胸苷(AZT)的一些卣代烷基氨基磷酸醋衍生物的合成和抗HIV活性；三氯乙基甲氧基丙氨酰基化合物的强活性"，AntiviralRes.15,255-263;McGuigan，C.,Pathir肌a，R.N.，B，J,和DeCiercq,E,(1993b)"通过AZT的芳基磷酸酯衍生物进行的生物活性AZT核苷酸的细胞内转运"，J.MedChem.36,1048-1052'抗HIV试剂AZT的烷基氢磷酸酯衍生物可能较母体核苷类毒性低.AntiviralChem.Chemother.5，271-277;Meyer,R.B.，Jr.，Shuman，D.A.和Robins,R.K.(1973)"噤呤核苷3'，5'-if^裤酸酯的合成"，TetrahedronLett,269-272;Nagyvary,J.Gohil，R.N.,Kirchner,C.R.和Stevens,J.D.(1973)"对环AMP中性酯的研究"，Biochem.Biophys.Res.Co咖un.55，1072-1077;N咖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漆峻并-异二氪丐l咮酮衍生物；BMS1朋，318:氨基二醇衍生物HIV-1蛋白酶抑制剂(Bristol-Myers-Squibb);d4API:9-[2,5-二氢-5-(裤酰基甲氧基)-2-呋喃基]腺嘌呤(Gilead);d4C:2，，3，-二脱氬-2'，3，-二脱氧胞苷；d4T:2，，3，-二脱氲-3，-脱氧胸苷(Bristol-Myers-Squibb);ddC;2，，3，-二脱氧胞苷(Roche);ddl:2，，3，-二脱氧肌香(Bristol-Myers-Squibb);DMP-266:1，4-二氢-2H-3,l-笨并哺秦-2-酮；DMP-450:{[4R-(4-a，5-a,6-b,7-b)]-六氬_5,6"双(羟基)-1，3-双(3-氨基)苯基]甲基)-4，7-双(笨基甲基)-2H-1,3-二氮杂环庚三烯-2-嗣}-双甲磺酸醋(Avid);DXG:(-)-p-D"二氧杂环戊烷鸟苷(Triangle);EBU-dM:5-乙基-1-乙氧基甲基-6-(3，5-二甲基节基)尿嘧啶；E-EBU:5-乙基-1-乙氧基甲基-6-节基尿嘧咬；DS:硫酸葡聚糖；E-EPSeU:1-(乙氧基甲基)-(6-苯基氢硒基)-5-乙基尿嘧啶；E-EPU:1-(乙氧基甲基)-(6-苯硫基)-5-乙基尿嘧啶；FTC:J3-2，，3，-二脱氧-5-氟-3，-硫杂胞苷(Triangle);冊Y097:S-4-异丙氧基羰基-6-甲氧基-3-(甲硫基-甲基)-3，4-二氢喹喔啉-2(1H)-硫酮；HEPT:1-[(2-羟基乙氧基)甲基]-6-(苯硫基)胸腺嘧咬；HIV-1:人类免疫缺陷病毒l型；JM2763:1,1,-(1，3-亚丙基)-双-l，4，8,ll-四氮杂环十四烷(JohnsonMatthey);JM3100:1,1，-[1,4-亚笨基双-(亚甲基)]双-1，4，8，11-四氮杂环十四烷(JohnsonMatthey);KNI-272:含(2S,3S)-3-氨基-2-羟基-4-笨基丁酸的三肽；L-697，593;5-乙基-6-甲基-3-(2-笨二酰亚氨基-乙基)吡啶-2(1H)-酮；L-735，524:羟基-氨基戊烷甲酰胺HIV-l蛋白酶抑制剂(Merck);L-697,661:3-{[(-4，7-二氯-l，3-笨并喝唑-2-基)甲基]氨基}-5-乙基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；L-FDDC:(-)-p-L-5-氟-2，，3，-二脱氧胞苷；L-FDOC:(-)-P-L-5-氟-二氧杂环戊烷胞嘧啶；NMC442:6-,基-l-乙氧基甲基-5-异丙基尿嘧咬(I-EBU;Triangle/Mitsubishi);奈韦拉平11-环丙基-5，ll-二氢-4-甲基-6H-二吡啶并1[3，2-b:2，，3，-e]二氮杂环庚三烯-6-嗣(Boehringer-Ingelheim);NSC648400:l-苄氧基甲基-5-乙基-6-(a-吡啶硫基)尿嘧啶(E-BPTU);P9941:[2-吡啶基乙酰基-IlePheAla-y(CHOH)]2(DupontMerck);PFA:磷酰基甲酸酯(膦甲酸钠；Astra);PMEA:9-(2-磷酰基甲氧基乙基)腺嘌呤(Gilead);PMPA:(R)-9~(2-磷酰基甲氧基丙基)腺嘌一Gilead);Ro31-8959:羟基乙胺衍生物HIV-1蛋白酶抑制剂(Roche);RPI-312:肽基蛋白酶抑制剂，1-[(Ssi^-fi-a-千氧羰基)-l-天冬酰胺Sfc基)-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰基]-正-叔丁基-1-脯氨酸酰胺；2720:6-氯-3,3-二甲基4-(异丙烯氧羰基)-3，4-二氢-喹喔啉-2(1H)硫酮；SC-52151:羟基乙基-脲电子等排物蛋白酶抑制剂(Searle);SC-55389A:羟基乙基-脲电子等排物蛋白酶抑制剂(Searle);TIB0R82150:(+)-(5S)—4,5,6,7"四氢-5-甲基-6-(3-甲基-2-丁烯基)咪唑并[4，5，1-jk][l，4]-笨并二氮杂环庚三烯-2(1H)—硫嗣(Janssen);TIBO82913:(+)-(5S)-4,5，6，7-四氢-9-氯-5-甲基-6-(3-甲基-2-丁烯基)咪唑并[4,5，ljk]-[l，4]笨并-二氮杂环庚三烯-2(1H)-疏酮(Janssen);TSA0-m3T:[2'，5，-双-0-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3，-螺-5，-(4，-氨基-1，，2'-氧杂疏羟基(thiole)-2',2，-二氧化物)]-b-D-呋喃戊糖基-N3-甲基胸腺嘧啶；U90152:1-[3-[(l-甲基乙基)-氨基]-2-吡啶基]-4-[[5-[(甲基磺酰基)-氨基]-1H-吲哚-2-基]羰基]派溱；UC:疏代酰基笨胺衍生物(Uniroyal);UC-781=N-[4-氯-3—(3-甲基-2-丁烯氧基)笨基]-2-甲基-3-呋喃硫代甲酰胺；UC-82=N-[4-氯-3-(3-甲基-2-丁烯氧基)笨基]-2-甲基-3-蓉酚硫代甲酰胺；VB11，328:羟基乙基-磺酰胺蛋白酶抑制剂(Vertex);VX-478:羟基乙基磺酰胺蛋白酶抑制剂(Vertex);XM323:环脲蛋白酶抑制剂(DupontMerck).联合治疗增殖性病症在另一个实施方案中，当用作抗增殖药时，这些化合物可以与增加该治疗效果的另一种化合物联合使用，所谓的另一种化合物包括但不限于抗叶酸药，5-氟嘧啶(包括5-氟尿嘧啶)，胞苷类似物如P-L-1，3-二氧杂环戊烷基胞苷或P-L-1，3-二氧杂环戊烷基5-氟胞苷，抗代谢药(包括嘌呤抗代谢药，阿糖孢苷，fudarabine，氟尿苷，6-巯基嘌呤，甲氨蝶呤和6-硫代鸟嘌呤)，羟基脲，有丝分裂抑制剂(包括CPT-ll，泊苷(VP-21),紫杉醇和长春花属生物碱如长春新碱和长春花碱，烷化剂(包括但不限于白消安，笨丁酸氮芥，环磷酰胺，异环磷酰胺，氮芥,美法仑和噻替派)，非经典的烷化剂，含铂的化合物，博莱霉素，抗肿瘤抗生素，蒽环类抗生素如阿霉素和dannomycin,蒽二酮类，拓朴异构酶II抑制剂，激素制剂(包括但不限于皮质类固醇(地塞米松，泼尼松和甲基泼尼松)，雄激素如氟甲睾酮和甲基睾酮，雌激素如己烯雌酚，抗雌激素如他莫昔芬，LHRH类似物如利普胺，抗雄激素如氟他胺，氨鲁米特，醋酸甲地孕酮和甲羟孕嗣)，天冬酰胺酶，卡莫司汀，罗氮芥，六甲基-三聚氰胺，达卡巴嚷，米托坦，链佐星，顺铀，卡铀，左旋咪唑和亚叶酸。本发明的化合物还可与酶治疗剂及免疫系统调节剂如干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子、巨噬细胞集落刺激因子和集落刺激因子联合使用.III.制备活性化合物的方法在本发明的一个实施方案中，提供了将氟引入新核苷类似物的糖部分上的非对映异构选择反应.此合成可以用来制备嘌呤和嘧啶衍生物，合成路线中的关键步骤是手性的、非碳水化合物糖环前体(4S)-5-(被保护的-氧基)-戊-4-交酯，例如，(4S)-5"(叔丁基二笨基甲硅氧烷基)戊-4-甲酯4使用亲电性的氟来源，包括但不限于，N-氟-(双)笨磺跣亚胺5。此类相对较新的N-氟磺酰亚胺试剂由Barnette在1984年首先开放，从此几经精制并作为便利和高反应性的亲电性氟(Barnette,W.E.J.Am.Chem.Soc.1984,106,452.;Davis,F.A.;Han;W.,Murphy,C.K.J.Org.Chem.1995,60,4730;Snieckus，V.;Beaulieu,F,;Mohri,K.;Han,W.，Murphy，C.K.，Davis,RA.TetrahedronLett.1994,35(21)，3465).这些试剂最常用来将氟转运给亲核试剂如烯醇和金属化的芳香族化合物(Davis,F.A.;Han;W.,Murphy,C.K.J.Org.Chem.1995，60,4730)。具体地讲，N-氟-(双)笨唤酰亚胺(NFSI)是在空气中稳定的、易于处理的固体，对将甲硅烷基保护的内酯4的烯醇的立体选择性氟化有足够的立体位阻，作为此方法的非限制性实例，氟化内酯6的合成及其作为合成一些新的ct-2'-氟代核苷中的普通中间体详述如下。根据本说明书，本领域普通技术人员可以按照需要常规修改此方法以完成要求的目的并制备需要的化合物.可以用任何来源的亲电性氟将前体(4S)-5"(被保护的-氧基)-戊-4-交酯，例如(4S)-5-(叔丁基二笨基甲硅烷氧基)-戊-4-交酯氟化。亲电性氟的其它来源包括N-氟代氨基磺酸类(Differding等，Tet.Lett.Vol.29,No.47pp.6087-6090(1988);ChemicalReviews,1992，Vol92，No.4(517))，N-氟-0"笨二磺酰亚胺(Tet.Lett.Vol.35,3456—3468页(1994)，TetLett.Vol35.No.20，3263-3266页(1994));J.Org.Chem.1995，60,4730—4737)，l一氟乙烯及合成的同等物(Matthews,Tet.Lett.Vol.35，No.7,1027—1030页(1994);AlliedSignal,Inc.，BuffaloResearchLaboratory,Buffalo,NewYork销售的Accufluor氟化试剂(NFTh(1-氟-4-羟基-1，4-二偶氮基-双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐))，NFPy(N-氟吡啶條吡咬七氟二邻酸盐)和NFSi(N-氟笨磺酰亚胺)；AldrichChemicalCompany,Inc.销售的亲电性氟化试剂，包括N-氟吡啶镥盐((1-氟-2，4,6-三甲基吡啶徵三氟甲磺酸盐，3，5-二氯-l-氟吡啶输三氟甲磺酸盐，1-氟吡啶镥三氟甲磺酸盐，1-氟吡啶條四氟硼酸盐和1-氟吡啶餘七氟二硼酸盐)，还可参见J.Am.Chem.Soc.,Vol112，No,231990);N-氟磺酰亚胺和酰胺类(N-氟-N-甲基-对-甲笨磺酰胺，N-氟-N-丙基-对-甲笨磺酰胺和N-氟苯磺酰亚胺)；N-氟-喹宁丁氟化物(J.Chem.Soc.PerkinTransI1988，2805-2811);全氟-2，3，4,5-四氢-比啶和全氟-(l-甲基吡咯烷),Banks,Cheng和Haszeldine，杂环的多氟代-化合物部分II(1964);1-氟-2-吡啶嗣，J.Org.Chem.，198348,761-762;带有氟原子的四元实体中心(J.Chem.Soc.Perkin.Trans.221—227页(1992));N-氟-2,4，6-吡啶像三氟甲磺酸盐，Shimizu,TetrahedronVol50(2),487-495页(1994);N-氟吡啶镥吡啶七氟二硼酸盐，J.Org.Che迈.1991,56,5962-5964,Umemoto等，Bull.Chem.Soc.Jpn.,641081-1092(1991);N-氟代全氟烷基磺跣亚胺类，J.Am.Chem.Soc.，1987，109，7194-7196;Purrington等，Lewis酸介导的芳香族底物的氟化，J.Org.Chem.1991，56,142-145。此方法的显著优点是能通过分別适当选择L-或D"谷氨酸起始物分别使用核苷的"天然"(la)D或"非天然"(lb)L对映体'=H,CH3,FR2=OH,NH2,NHAc通过方案1所示的路线由L-谷氨酸合成内酯4，如Ravid等所述(Tetrahedron1978,34,1449)和Taniguchi等所述(Tetrahedron1974，30，3547)。方案1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>已知内酯4的烯醇，在-78"C用LiHMDS在THF中制备，是稳定的.用此烯醇已进行了若干合成，包括以高收率加入亲电子试剂如二苯基二竭化物，二笨基二硫化物和烷基卣4匕物(Liotta，D.C.;Wilson,L.J.TetrahedronLett.1990，31(13)，1815;Chu，C.K.;Babu，J.R.;Beach,.W.;Ahn.S.K.;Huang,H.;Jeong,L.S.;Lee，.S..J.Org.Chera.，1990，55，1418;Kawakami,H.;Ebata，T.;Koseki，K.;Matsushita,H.;Naoi,Y.;ltoh,K.Chem.Lett.1990，1459).但是，向4的烯醇中加入5的THF溶液得到的所需单氟代产物6的收率极差。形成了一些副产物包括所推测的二氟代内酯，其与其它杂质是不可分离的。为此，改变试剂的加入顺序，将内酯4和NFSi5—起溶解于THF中并冷却至-78X:。緩慢加入LiHMDS，得到除了小量的未反应起始物(反应式1)以外的唯一产物。反应式1经硅胶柱色谙纯化和结晶后可以获得收率50-70%的氟内酯6.此反应得到6的单一非对映异构体，推测是由于立体位阻TBDPS基团和体积较大的氟化试剂5的相互作用。通过比较以前公开的、其对映异构体20的NMR数据和X射线晶体结构检测，确定氟代内酴6为a或"向下"的氟异构体。如方案2所示将内酯6转变为端基异构体乙酸酯8应注意邻位祭基内醚7只以P端基异构体的形式存在，而乙酸醋8没有表现出NMR可检测的a端基异构体，如Niihata等报告(Bull.Che迈.Soc.Jpn.1995，68,1509)。方案2通过标准Vorbruggen方法偶联8与甲硅烷基化的嘧啶碱基(TetrahedronLett.1978，15,1339)，用TMS三氟甲磺酸盐作为Lewis酸。或者，可以使用任何其它已知可以用来缩合碱基和碳水化合物以形成核苷的Lewis酸，包括氯化锡、氯化钛和其它锡或钛化合物.一些碱基以柱色谱纯化后72-100%的高收率成功地偶联(反应式2,表1).反应式2N、人TBDPSO，oOACN0TMSTBDPS'TMS三氟甲磺酸盐72■100%(2)S,10,",12,13D旧ALHTBDPS0~\npHTBDPSO,即ao,dmaP<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>a或P游离核苷的分类基于端基异构质子的化学位移(表3)和如通表l.用8将取代的嘧啶类糖基化<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>质子NMR表明在所有情况下p和a核苷端基异构体的比率约为2:1甲硅烷基保护的核苷不能通过柱色谱拆分为分离的端基异构体.但是，用NH/在甲醇中将5'-氧原子脱保护后(反应式3)，可以容易地将a和P端基异构体分离，并总结于表2.反应式3过薄层色谱观察到的核苷的极性.观察所有的游离核苷的a/p对的趋势,其中极性较小的化合物的端基质子的化学位移显然较极性较大的化合物在较高磁场。表3.端基异构质子化学位移(ppm)<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>通过t匕较18a(Niihata,S.;Ebata,T.;Kawakami,H.;Matsushida，H.Bull.Chem.Soc.Jpn.1995,68,1509)和18b(Aerschot，A.V.;Herdewijn,P.;Balzarini,J.;Pauwels，R,;DeClercq，E，J.MedChem.1989,32，1743)，用以前公开的波谱数据并通过14b和15b的X射线结晶结构测定，来证明端基异构质子化学位移与绝对结构的关系.此发现与核苷的通常趋势相反，其中在此二者中a端基异构体一般极性较小。大概在"向下"2'-氟化核苷中，C-F键的强偶极对抗P异构体中的C-N端基异构键偶极并降低整个分子的偶极性。相反，a端基异构体的几何构型使分子偶极通过加入C-F和C-N键偶极而加强.因此，对于a-2'-氟代核苷的情况，a端基异构体比P端基异构体更具极性.a和P端基异构体17a和17b不能通过柱色谱分离，因为游离的氨基使核苷在硅胶上走的太快。因此，需要用N4乙酰基胞嘧啶来制备11并再拆分16a和16b。用氨的饱和甲醇溶液定量除去N4-乙酰基以便得到分离的17a和17b。当用5-氟胞嘧啶作为碱(化合物10)时，端基异构体15a和15b容易分离，且没有观察到在硅胶上形成斑点，在表2列出的十种核苷中，似乎只有17b(Martin,J.A.;Bushnell，D.I.;Duncan,I.B.;Dunsdon,S.J.;Hall,M.J.;Machin,P.J.;Merrett,J.H.;Parkes，K.E.B.;Roberts,N.A.;Thomas,G,J.;Galpin，S.A.;Kinchington,D.J.Med.Chem.1990,33(8)，2137;Zenchoff，G.B.;Sun,R;Okabe，M.J.Org.Chem.1991，56，4392),18a(Niihata.S.;Ebata，T.;Kawakami，H.;Matsushida,H.Bull.Chem.Soc.Jpn.1995，68,1509)和18b(Aerschot，A.V.;Herdewijn,P.;Balzarini,J.;Pa訓ls,R.;DeClercq,E.J.MedChem.1989，32,1743)以前已合成。它们如同一些已知的2'-p或"向上，，氟代核普类似物"一样已由天然前体(即它们是p-D构型)合成.在本发明前的文献中似乎没有确定过P-L-2'-氟代呋喃核糖基核苷，一般这些分子通过亲核攻击脱水核苷引入氟(Mengel，R.;Guschlbauer,W.Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.1978，17,525)或通过将用三氟化二乙基氨基硫(DAST)立体化学固定的羟基置换或转化来引入氟(Herdewijn，P.;Aerschot,A.V.;Kerremans,NucleosidesNucleotides,1989，8(1),65)。本发明方法的优点之一是对于引入氟来说不需要羟基。因此，该方法不仅仅限于天然核苷或糖作为起始物，并使2'-氟代核苷的非天然对映异构体的使用变得简单易行。因此，用此合成路线用D-谷氨酸19作为起始物(方案3)合成了若干非天然核苷。糖环前体20以上述方法氟化并与不同的甲硅烷基化的碱基偶联(表4)。方案3D-谷氨酸-^、C，0TBDPSO、Ac20^~1AC甲硅烷基化的献T5DPSO、ODMAP0"^TMS三氟甲磺酸盐^V""j^22、0-23,24，25歸Q、'人H。、0一Fs^:WR，F2Sa，27a.2Ba2助，27b,2Bb表4.非天然核香类似物的收率<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>方案4^r^n门n1.甲磺酰氯TBDPSO如方案4所示29的成功合成，利用了两类核苷。第一类是称为2',3'-二脱氧-2，，3'-二脱氲-2-2，-氟-核苷，30，而第二类是核苷的"向上"-氟代或阿糖基类似物，31，如下列方案5所述.方案5由普通的中间体32可以合成化合物30和31，其可以通过氟代烯糖29的硒化得到。-H,CH3.F,Cl,等.-OH,NH2方案6通过用阮内镍还原可以将硒化的化合物32转变为"向上，，氟代类似物31。或者，用NaI04或过氧化氢将砀化物32氧化，随后通过此砀化物中间体的热消除反应得到30.对未氟化系统的这些转化已有详细报道(Wurster,J.A.;Ph.D.Thesis,EmoryUniversity,1995;Wilson,L.J.Ph.D.Thesis,EmoryUniversity,1992)'此外，核苷30和31的对映异构体的合成也是可能的，这是因为它们得自29的对映异构体。制备30表示的化合物2，，3，-二脱氧-2，，3，-二脱氬-2，-氟-核苷的另一种路线见方案7.此路线提供了用大范围的甲硅烷基化的碱基来简单地、直接获得此类化合物的方法并已成功地完成。方案7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>由6形成甲硅烷基化的烯酮縮醛可立体选择性地加入苯基溴化硒以产生单个异构体化合物36。此化合物的还原和酰化反应进行得順利且两步收率高，得到37。笨基氢硒基的a取向使随后的糖基化步骤中是立体选择性的，并以良好的收率完成了核苷38的P异构体的合成.化合物幼可以用过氧化氢在二氯甲烷中氧化得到消除反应的产物39，但是以我们的经验，只需要将38吸附到硅胶上并让其停留若干小时，此后可以从活塞柱中以近乎定量的收率洗脱.如前所述除去39的保护基得到终产物30并得到收率良好(81%)的核苷产物。方案8用于合成30和31的一系列化学转变同样可用于会成34和犯.实验部分一般方法N-氟-(双)笨磺跣亚胺5得自AlliedSignal,并不经纯化直接使用。所有的其它试剂得自AldrichChemicalCompany并不经纯化直接使用。用ThomasHoover毛细管熔点仪检测熔点并且没有校准，用NicoletImpact400FT-IR光谱仪获得IR谱.^NMR和^NMR谱在NT-360或Varian400MHz色谱仪上记录。TLC板为硅胶60F254(0.25咖厚)，购自EMScience.闪式色谱在购自EMScience的硅胶60(230-400目，ASTM)上进行。所有的反应在火焰千燥的玻璃反应器中在干燥的氣气氛下进行。通过旋转蒸发除去溶剂。由AtlanticMicrolab，Inc，Atlanta,GA.进行元素分析。(2S，4R)-5-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧)-2-氟代戊-4-交酯(20)向反应瓶中加入存在于250mL无水THF中的(4R)-5-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-戊-4-交酯(20.0g，0.0564mol,1.0eq.)和N-氟-(双)苯磺酰亚胺(NFSi)5(17.80g,0.0564mol,1.0eq.).将此溶液冷却至-78"C,并在1小时内滴加68.0mL(0.0680mol，1.2eq.)LiHMDS的1.0MTHF溶液.再将其在-78tl下搅拌2小时，然后升温至室温并再搅拌1小时。完成反应后，用10mL饱和氯化铵溶液停止该反应。用3个体积的乙醚稀释此混合物并倒入等体积的饱和碳酸氢钠中.用饱和碳酸氢钠再次洗涤有机层并用饱和氯化钠洗涤一次.用硫酸镁干燥此有机层，过滤并浓缩得到黄色油状物.将此油状物通过硅胶柱色谙用30%乙醚/70%己烷溶剂系统纯化。再将所得白色固体用热己烷结晶，得到13.04g(收率62")6)的透明结晶固体Rf(30%乙醚/70%己烷)=0.26;mp115-116X:。1HNMR(360MHz,CDC13)d7.63-7.60(m,朋)，7.45-7.35(m,6H),5.49(dt,J=52.9和7.9Hz，IH)，4.69(d，J=9.36Hz，1H),3.91(d，J=11.5Hz,IH)，3.60(d，J=11.5Hz,1H),2.72-2.40(m,2H),1.05(s，9H);13C腿(100MHz，CDC13)d172.1(d，J=20.5Hz)，135.5，135.4，132.3，131.7,130.1,128.0，127.9,85.6(d,J=186.6Hz),77.3(d，J=5.3Hz),65.0，31.8(d，J=20.5Hz)，26.7，19.1;IR(薄膜)2958，1796，1252，1192，1111,1016cm—1;服MS[M+Li]C21H2503FSiLi理论值379.1717.实测值379:1713.CHAFFS元素分析理论值C，67.71;H,6.76。实测值C,67.72;H，6.78。5-0-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-2,3-二脱氧-2-氟-(L)-赤糖(erythron)-咬喻糖(21).向反应瓶中加入内酯20(12.12g，O.0325mol，1.0eq.)和240mL无水THF,将此溶液冷却至-78t:并在30分钟内滴加65mL(0.065mol,2.0eq.)1.0MDIBALH的己烷溶'液，并在-78"C下搅拌3小时，此后緩慢加入2.93mL(0.163mol,5.0eq.)水停止反应.将此反应升温至室温并搅拌1小时，之后在整个烧瓶中形成凝胶状透明固体.将此反应混和物用两个体积的乙醚稀释并倒入到Erlenmeyer烧瓶中等体积的饱和酒石酸钠钾水溶液中。搅拌20分钟直到此乳液被破坏。分离有机层并用250mL乙酸将水层萃取3次。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩得到淡黄色油状物.将此产物通过硅胶柱色谱纯化，用6::1己烷/乙酸乙酯溶剂系统洗脱。将所得清澈油状物用沸己烷结晶得到11.98g(收率98W)的白色结晶固体Rf(30%乙醚/70%己烷)=0.33;mp66-67C力NMR(360MHz,CDC13)d7.68-7.66(m,4H)，7.55-7.38(m,6H),5.39(t，J=7.6Hz,1H),4.99(dd，J=52.2和4.3Hz,1H),4.52(m,1H),3.88(dd,J=10.8和2.5Hz,1H)，3.65(d,J=7.9Hz，1H),3.49(dd,J=7.9和1.8Hz,IM，2.44-2.07(m,2H)，1.07(s,9H);13CNMR(100MHz,CDC13)d135.7,135.5,132.2,132.1,130.2，130.0，129.8，127.9，127.7，99.8(d，J=31.1Hz),96.6(d，J=178.3Hz),79.4，64.8，29.9(d，J=21.2Hz),26.8，19.2;IR(薄膜)3423,2932，1474，1362，1113cm—1;HRMS理论值[M+Li]C21H2703FSiLi:381.1874.实测值381.1877.元素分析理论值.C21H2703FSi:C，67,35;H,7.27，实测值C,67.42;H,7.31.l-O"乙铣基-5-0-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-2,3-二脱氧-2-氟-(L)-赤糖-呋喃糖(22)向反应瓶中加入乳醇21(8.50g，0.0227mol,1.0eq.)和170mL无水二氯甲烷，然后加入DMAP(0.277g,0.00277mol，O.leq.)和醋酸酐(13.5mL,0.143mol，6.3eq.)并在室温下搅拌过夜'反应完毕'后，将此反应倒入饱和碳酸氢钠溶液中。分离有机层，并用氯仿将水层萃取3次。将合并的有机层用硫酸镆干燥，过滤，并除去溶剂得到淡黄色油状物。将此油状物通过硅胶柱色谙纯化，用8:1己烷/乙酸乙醋溶剂系统洗脱得到9.85g(99%收率)清澉无色油状物Rf(30%乙醚/70%己烷)=0.44;力NMR(360MHz,CDC13)d7.69—7.67(m，:4H),7'43-7.38(m，6H)，6.30(d，J=10.4Hz，1H)，5.06(d，J=54.9Hz,1H)，4.53(m，IH)，3.81(dd，J=10.8和4.3Hz,IH)，3.72(dd,J二10.8和4.3Hz，1H),2.38-2.12(m，2H)，1.89(s,甜)，1.07(s，9H);13CNMR(100MHz，CDC13)d169.4,135.6,135.5，133.2,133.1,129.8,129.7，127,8，127.7,99.3(d，J=34.1Hz)，95.5(d,J=178.2Hz)，81.4，65.3,31.6(d,J=20.5Hz)，26.8，21.1，19.3;IR(薄膜)3074，2860,1750,1589,1229,1113cm1;HRMS理论值[M-0C0CH3]C21H2602FSi:357.1686.实测值357.1695.元素分析理论值.C23H2904FSi:C,66.32;H,7.02.实测值:C，66.30;H，7.04.甲硅烷基化碱基与22偶联的代表性方法(L)-5'-0"(叔丁基二笨基甲硅烷基)-2，，3-二脱氧-2，-氟-5-氟胞苷(25)向装备有短颈蒸馏头的烧瓶中，加入5-氟胞嘧啶(2.01g，15.6咖ol,5.0eq),35mL1,1,1，3,3，3-六甲基乙珪氮烷和催化量的(约lmg)(NH4)2S04.将此白色混悬液加热至沸腾，保持1小时直到该碱被甲硅烷基化而反应溶液变清澈。蒸馏掉过量的HMDS,将油状残余物抽真空1小时以除去最后痕迹量的HMDS将所得白色固体在氩气氛下溶解于5mL无水l，2-二氯乙烷。向此清澈的溶液中加入乙酸酯22(1.犯g，3.12咖ol，1.0eq.)在5mL无水1,2-二氯乙烷中的溶液.室温下向其中加入三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(3.32mL,l7.2咖ol，5.5eq.)。通过TLC(10%甲醇/90%二氯甲烷)监控此反应，并且反应4小时时观察到反应彻底。将此反应混和物倒入饱和碳酸氢钠中。然后，分离有机层，并用氯仿将水层萃取3次。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并除去溶剂得到白色泡沫。将此化合物通过硅胶柱色谱纯化，用100%二氯甲烷至存在于二氯甲烷中的10%甲醇作为梯度溶剂系统.分离出1.51g该化合物(99%收率)，为白色泡沫端基异构体的混合物Rf(100%EtOAc)=0.36;mp74-80X:。^薩(400MHz,CDC13)d8.84(bs,1H)，8.04(d，J=6.4Hz，0.67H),7.67-7.63(m,4H),7.51-7.39(m，6.33H),6.ll(d,J=20Hz，0.33H)，5.98(d,J=16.4Hz，0.67H),5.88(bs,1H),5.41(d，J=52.4Hz，0.33H)，5.23(dd，J=50.4和4Hz，0.67H)，4.56(m，0.33H),4.45(m,0.67H)，4.23(dd，J=12.0和1.6Hz.0.67H)，3.89(dd，J=11.2和3.2Hz，0.33H),3.74-3.66(m，1H),2.45-1.96(m，2H)，1.09(s，朋)，1.06(s，3H);13CNMR(100MHz,CDC13)d158.6(d，J=14.4Hz),158.4(d，J=14.4Hz)153.9，153.8，136.6(d，J=240.5Hz)，136.3(d，J=239,7Hz):135.6，135.56，135.5，135.4，133.1,132.9,132.5,132.4,130.1:130.0，129.9,127.9,127.8，125.8(d，J=33.4Hz),124.6(d,J:32,6Hz),96.5(d,J=182.0Hz),91.7(d，J=185.1),90.7(d,J=35.6Hz),87.7(d，J=15.2Hz)，81.5，79.5，64.9,63.0，33.5(d，J=20.5Hz),30.6(d，J=20.4Hz),26.9，26.8，19.22，19.18;IR(薄膜)3300，2960，1682,1608，1513,1109cm—1;HRMS理论值[M+Li]C25H29N303SiF2Li:492.2106.实测值492.2085.元素分析理论值.C25H29N303SiF2■1/2H20:C,60.71;H，6.11;N，8.50.实测值C,60，67;H，6.03;N，8，44,甲硅烷基-保护的核苷脱保护的典型方法a-和p-(L)-2，，3，-二脱氧-2，-氟-5-氟胞苷(28a和28b)将核苷25(1.098g，2.26咖ol，1.0eq.)溶解于15mL甲醇中，向其中加入氟化铵(0.838g，22.6咖ol,10.0eq.)。将其剧烈搅拌24小时，之后的TLC(15W乙醇/85%乙酸乙酯)表明该反应完成.将此反应混和物用3体积的乙酸乙酯稀释并通过小(1cm)硅胶塞过滤.将此塞用200mL的15%乙醇/85%乙酸乙酯溶液清洗，并除去溶剂得到白色泡沫。将此混合物通过硅胶柱色谱纯化，用15%乙醇/85%乙酸乙酯溶剂系统洗脱，其也能将a和P端基异构体分离.得到白色泡沫0.190g(0.768mmol,34%收率)，而得到白色泡沫形式的P0.290g(1.17咖ol,52%收率)(28a)Rf(15%EtOH，85%EtOAc)=0.22;即199-203€(分解)，力NMR(400MHz,CD3OD)d7.78(d，J=6,8Hz，1H)，6.07(d，J=19.2Hz，1H)，5.37(d，J=54.0Hz，1H)，4.60(m,1H),3.80(dd,J=12.0和3.2Hz,1H)，3.56(dd,J=12.4和4.4Hz，1H),2.40-2.00(m,21i);13CNMR(100MHZ,DMSO_d6)d157.7(d,J=13.6Hz)，153.2，135.9(d,J=239.0Hz)，126.2(d,J二3LlHz)，92.4(d，J=183.6Hz),86.7(d，J=15.2Hz)，79.6,62.7,33.3(d,J=20.5Hz);IR(KBr)3343,3100,1683，1517，1104cm1;HRMS理论值[M+Li]C9HuN303F2Li:254.0929.实测值254.0919.元素分析理论值，C9HuN303F2-1/2H20:C，42.19;H，472;N,16.40.实测值C,42.44;H，4.56;N,16.56.(28b)Rf(15%EtOH,85%EtOAc)=0.37;mp182-186X:(分解).力NMR(400朋z，DMSO~d6)d8.32(d,J=7.6Hz，1H)，7,79(bs,1H)，7.53(bs,1H)，5.81(d,J=16.8Hz,1H)，5.37(t,J=4.8Hz),5.18(dd,J=51.6和3.2Hz,1H)，4.32(m，1H)，3.88(dd,J:12.0和2.8Hz,1H),3.59(dd，J=12.4和2.4Hz，1H)，2.20-l，99(m,2H);13CNMR(100朋z,DMSO-d6)d157.7(d，J=13.7Hz),153.2，136.l(d，J=237.4Hz)，125.3(d，J=33.4Hz),97.3(d,J=176.8Hz)，89.9(d，J=35.7Hz),81.6，60.2，30.3(d，J=19.7Hz);IR(KBr)3487，2948，1678,1509,1122cm—1,HRMS理论值[M+Li]C9HuN303F2Li:254.0929.实测值254.0935.元素分析理论值.CgHnN;AF2:C，43.73;H，4.49;N,17.00.实测值C，43.69;H，4.53;N，16.92。(D)-5'-0-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-2，，3，-二脱氧-2'-氟-5"氟尿苷(9)端基异构体的混合物Rf(1:1己烷/EtOAc)=0.48;mp65-70t:.^N服(400MHz，CDC13)dlO.O(bm,1H)，7.99(d，J=5.6Hz,0.63H)，7.65(m,4H),7.42(m，6.37H),6.12(dd，J=18.0和1.6Hz，0.37H)，6.00(d，J=16Hz，0.63H)，5.37(dd，J=54.6和2.4Hz，0.37H)，5.22(dd,J=50.4和4Hz，0.63H),4.57(m，0.37H),4.44(m，0.63H)，4.22(dd，J=12.2和2.0Hz，0.63H),3.92(dd,J=11.2和3.2Hz,0.37H),3.70(m,IH)，2.22(m,2H),1.09(s,5.67H),1.074(s,3.33H);13CNMR(100MHz,CDC13)d157.2(d,J=31.7Hz)，157.1(d，J=25.8Hz)，149.1，148.8,140.4(d，J=236.6Hz),140.1(d，J=235.2Hz)，135.6，135.5,135.4，132.9，132.7，132.4,132.3，130.1，130.0，129,9,127.9，127.8，125.1(d，J=34.9Hz)，123.6(d,J=34.1Hz),96.4(d，J=182.0Hz)，92.0(d，J=185.9Hz)，90.2(d,J二37.2Hz)，87.0(d，J=15.2Hz)，81.7，79.8，64.8,63.0,33.3(d,J=21.2Hz)，31.0(d,J=21.2Hz)，26.9，26.8，19.2;IR(薄膜)3185,1722，1117cnf1;HRMS理论值[M+l]C25H29N204SiF2:487.1866.实测值487.1853.元素分析理论值C25H29N204SiF2:C，61.71;H,5.80;N，5.76.实测值C，61.72;H,5.86;N,5.72。(D)-5'-0-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-2，，3'-二脱氧-2，-氟-5-氟胞苷(10)端基异构体的混合物Rf(100%EtOAc)=0.36;mp75-81C力NMR(400MHz,CDC13)d8.50(bm，1H),8.05(d，J=6.0Hz，0.67H)，7.67—7.63(m,4H)，7.51-7.39(m，6.33H),6.10(d，J=20Hz,0.33H)，5.98(d,J=16.4Hz，0.67H),5.62(bm,1H)，5.41(d，J=52.4Hz,0.33H),5.23(dd，J二51.6和4Hz，0.67H)，4.57(m，0.33H)，4.48(m，0.67H)，4.24(dd，J=12.4和2.OHz，0.67H),3.89(dd,J=11，2和3.2Hz，0.33H)，3.74—3.66(m,1H),2.39-1.95(m，2H),1.09(s,朋)，1.06(s，3H);13CNMR(100腿z，CDC13)d158.4(d,J=14.4Hz),158.3(d,J=15.2Hz),153.8，153.7，136.5(d，J=240.5Hz)，136.2(d,J=241.8Hz),135.59,135.56,135.4，133.0,132.9，132.5，132.4，130.1,130.0，129.9,127.9,127.8，124.8(d,J=31.9Hz)，96.5(d，J=181.3Hz),91.8(d,J=175.2Hz)，90.7(d，J=24.9Hz),87.8(d，J二21.2Hz),81.6,79.6,64.9,63.0，33.5(d,J=19.7Hz),30.6(d，J=21.3Hz)，26.9，26.8，19.2，14.2;IR(薄膜)3304，2959，1680，1621,1508，1105cm—1;HRMS理论值[M+Li]C25H29N303SiF2Li:492.2106.实测值492.2110.元素分析理论值.C25H29N303SiF2:C，61.84;H,6.02;N,8.65.实测值C，61.86;H，6.09;N，8.55。(D)-N4-乙酰基-5，-0"(叔丁基二笨基甲硅烷基)-2'，3'-4氧-2，-氟-胞苷(11)端基异构体的混合物Rf(15%EtOH,85%EtOAc)=0.75;mp81-86"C。力NMR(400MHz,CDC13)d10.58(bs,1H),8.40(d，J=7.2Hz，O.61H)，7.86(d，J7.6Hz，0.38H),7.67-7.65(m，4H)，7.51-7.41(m，6H)，7.27(d，J=8.4Hz,1H)，6.12"，J15.8Hz,1H)，5.51(d,J=52.6Hz，0.38H),5.21(dd，J=50.8和2.9Hz,0.61H)，4.62(m，O.38H),4.54(m，0.61H)，4.28(d,J=11.5Hz，0.61H),3.95(dd，J=11.9和3.2Hz，0.38H),3.79—3.70(m，1H)，2.46—2.04(m，5H)，1.12(s,5.49H),1.07(s，3.42H);13CNMR(100MHz,CDC13)d171.5，171.3，163.4，154.9,144.9，144.1，135.5，135.4，133.0,132.8,132.5,132.2，130.2，130.1，129,9，128.0，127.8,96.8(d，J=91.1Hz)，96.2(d,J=147.9Hz)，92.3，91.2(d，J35.7Hz),90.5,88.5(d，J=15.9Hz)，81.9，80.1,64.7，62.9，33.5(d,J=20.5Hz),30.5(d，J20.5I4z),26.9,26.8，24.9,24.8,19.3，19.2;IR(薄膜)3237，2932，1722，1671，1559，1493，1107cm—1;HRMS理论值[M+Li]C27H32N304FSiLi:516.2306.实测值516.2310.元素分析理论值.C27H32N304FSi:C,63.63;H,6.33;N，8.24,实测值C，63.45;H，6.42;N,8.09。(D)-5'-0-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-2',3'-二脱氧-2'-氟-胞苷(12)端基异构体的混合物Rf(15%EtOH,85%EtOAc)=0.50;mp98-104C.HNMR(360船z，CDC13)d7.97(d,J=7.2Hz，0.64H,H-6)，7.65(m,4H),7.47—7.38(m,6.36H)，6.15(d，J=20.5Hz,0.36H)，6.05(d,J=16.6Hz，0.64H)，5.83(d，J=7.9Hz，0.36H)，5.46(d，J=7.2Hz，0.64H)，5.30—5.10(m,IH)，4.55(m，0.36H)，4.44(m，0.64H),4.22(d，J=9.7Hz,0.64H)，3.88—3.63(m,1.36H)，2.38—1.95(m,2H),1.09(s，5.76H),1.06(s,3.24H);13CNMR(100MHz,CDC13)d166.1，155.8,141.5,140.5，135.6，135.4，133.1，132.9,132.8,132.4，130.1,跳0,129.8,128.0，127.9,127.8，96.7(d,J=181.3Hz)，93.4(d，J=140.3Hz),94.5，90.8(d,J=35.6Hz),90.8，87.8(d，J=15.9Hz)，81.2,79.4，65.0,63.2,33.7(d,J=21.2Hz)，30.8(d，J二20.4Hz),26.9，26.8，19.3，19.2:IR(薄膜)3470,3339，1644，1487，1113cnf1;HRMS理论值[M+Li]C25H3。N303FSiLi:474.2201.实测值474.2198.元素分析理论值.C25H3。N303FSi:C，64.21;H，6.47;N,8.99.实测值C,64.04;H,6.58;N,8.76。a-(D)-2，，3，-二脱氧-2，-氟-5-氟尿苷(14a)Rf(100%EtOAc)=0.38;mp153-155X:.力NMR(360MHz，CD3OD)d7.80(d,J=6.8Hz,1H),6.11(d,J=18.7Hz，1H),5.35(d，J=52.9，IH)，4.59(m，IH)，3.81(d，J=11.9Hz,1H),3.57(dd，J=12.6和3.6Hz，1H)，2.36-2.15(m,2H);13CNMR(100MHz，CD3OD)d159.6(d，J=25.8Hz),150.7,HI.5(d,J=230.6Hz),127.0(d，J=34.9Hz),93.9(d,J=185.1Hz),88.5(d，J=15.1Hz)，81.8，64，3，34.3(d，J=20.5Hz);IR(KBr)3421,3081,1685,1478，1111cm1;HRMS理论值[M+Li]C9H10N204F2U:255，0769,实测值255.0778.元素分析理论值C9H10N204F2:C,43.56;H，406;N，11.29.实测值C，43.59;H,4.11;N，11.17。P-(D)-2，,3'-二脱氧-2'-氟一5-氟尿苷(14b)Rf(100%EtOAc)0.54;mp152-154X:,力NMR(360MHz,CD30D)d8.41(d,J=7.2Hz，1H),5.89(d,J16.6Hz,1H)，5.21(dd,J=51.5和3.6Hz，1H),4.41(m，1H)，4.00(d，J=12.6Hz,1H)，3.67(d，J二12.2Hz，1H),2.25—2.09(m,2H);13CNMR(100MHz，CD3OD)d159.7(d,J二25.8Hz),150.7，141.8(d，J=229.8Hz),126.3(d,J=36.4Hz)，98.3(d,J=179Hz)，91.9(d，J=37.1Hz)，83.6，61.9,3L9(d,J=20.5Hz);IR(KBr)3417,3056，1684，1474,1105cm—1;HRMS理论值[M+Li]CyyV^Fzli:255.0769.实测值255.0764.元素分析理论值C9H1QN204F2:C，43.56;H，4.06;N,11.29.实测值C，43.37;H,3.98;N，11.22。a-(D)-2'，3'-二脱氧-2，-氟-5-氟胞苷(15a)Rf(15%EtOH,85%EtOAc)=O.22;mp198-202X:(分解).力隨(400MHz,CD30D)d7.78(d,J=6.8Hz,1H),6.07(d，J=18.8Hz,1H),5.37(d,J=54.0Hz，1H),4.59(m,IH)，3.80(dd,J=12.0和3.2Hz，1H)，3.57(dd,J=12.4和4.4Hz，1H)，2.38-2.14(m，2H);13CNMR(100MHz,CD30D)d159.9(d,J=13.6Hz),156.5，138.3(d，J=240.4Hz),127.5(d,J=33.4Hz)，93.6(d，J=184.3Hz),89.5(d，J=15.9Hz)，81.8,64.4，34.5(d,J二20.5Hz);IR(Y.Br)3486，3098,1681,1519,llOScnf1;HRMS理论值[M+Li]CgHnNjAF^i:254.0929.实测值254.0929.元素分析理论值CgHuIW^1/2H20:C，42.19;H,4.72;N,16.40.实测值C，41.86;H，4.75;N，16.36。P-(D)-2'，3'-二脱氧-2，-氟-5-氟胞苷(15b)Rf(15%EtOH,85%EtOAc)二0.37;mp181-183C(分解).4NMR(400MHz,CD30D)d8.45(d,J=7.2Hz,IH)，5.92(dd，J=16.2和1.2Hz，1H)，5.18(dd,J=50.9和4.0Hz，114),4.46(m，1H)，4.05(dd,J二12.4和2.4Hz，1H),3.72(dd.J=12.8和2.4Hz,1H)，2.27-2.05(m，2H);13CNMR(100MHz,CD30D)d159.9(d,J=13.6Hz)，156.5,138.5(d，J=240.5Hz)，126.9(d，J=33.4Hz)，98.4(d,J=179.0Hz)，92.5(d，J=36.4Hz)，83.6，61.9，31.6(d,J=20.5Hz);IR(KBR)3494，2944,1689，1522，1106cm—1;HRMS理论值[M+Li]C9HuN303F2Li:254.0929.实测值254,0936.元素分析理论值.C9HuN303F2:C,43.73;H，4.49;N，17.00.实测值C,43.84;H，4.47;N，17.05。a-(D)-N4-乙酰基-2'，3，-二脱氧-2，-氟-胞苷(16a)Rf(15%EtOH,85%EtOAc)=0.40;mp208-212C.NMR(360MHz,DMS0—d6)d(10.91,bs，IH)，8.05(d,J=7.2Hz,1H),7.25(d,J=7.2Hz,IH)，6.08(dd，J=19.1和2.9Hz，1H),5.42(d,J=52.2Hz,1H),4.97(bs，IH)，4.54(m,1H),3.63(d,J=13,0Hz,IH)，3.47(d,J=13.3Hz,IH)，2.35—2.15(m，2H)，2.11(s,3M;13CNMR(100MHz,DMSO—d6)d171.0,162.6，154.3，145.7，94.9，92.0(d,J=183.6Hz)，87.5(d，J=15.9Hz),80.2，62.6，33.3(d,J=19.7Hz)，24.4;IR(KBr)3436,3227，1702，1661,1442，1102cm—1;HRMS理论值[M+Li]CnHwN;AFLi:278.1128.实测值278.1136.元素分析理论值CuH14N304F:C，48.71;H，5.20;N,15.49.实测值C，48.73;H，5.23;N,15.52。P-(D)-N4-乙酰基-2，，3，-二脱氧-2，-氟-胞苷(16b)Rf(15%Et0H，85%EtOAc)=0.50;mpl74-178X:iHNMR(360MHz,DMSO—d6)d(10.90，bs，IH)，8.46(d，J=7.2Hz,IH)，7.18(d，J=7.2Hz,1H),5.90(d,J=16.9Hz,1H),5.27(d，J=52.9Hz，1H),5.27(bs，1H),4.39(m，IH)，3.88(d，J=13.0Hz,1H)，3.61(d，J二13.0Hz,1H),2.09(s，3H),2.20-1.85(m,2H);13CNMR(100MHz，DMS0-d6)d171.0,162.6，154.4，144.7，97.0(d，J=177.5Hz),95.0,90.7(d,J=36.6Hz),82.2，60.3,30.3(d，J=19.7Hz),24.3;IR(KBr)3447，3245，1703，1656,1497，1122cnf1;HRMS理论值[M+Li]CuH14N304FLi:278.1128.实测值278.1133.元素分析理论值CuH14N304F:C，48.71;H，5.20;N，15.49.实测值C，48.65;H，5.22;N，15,46。a-(D)-2'，3，-二脱氧-2'-氟-胞苷(17a)Rf(15%Et0H，85%EtOAc)二0.08;mp234-237L(分解)，^NMR(400MHz,DMSO—d6)d7.52(d,J=7.6Hz,IH)，7.21(bm,2H),6.05(dd，J=20.4和3.2Hz，1H)，5.73(d,J=7.2Hz，1H),5.28(d，J=52.4Hz,1H)，4.93(t,J=5.6Hz,1H),4.45(m,1H)，3.58(m,1H)，3.43(m，1H)，2.26-2.13(m,2H);13CNMR(100朋z,DMS0-d6)d165.8,155.0，141.6，93.3,92.2(d,J=182.8Hz),86.6(d,J=15.1Hz),79.4，62,8，33.3(d,J=19.7Hz);IR(KBr)3366，3199,1659，1399,1122cm—1;HRMS理论值[M+Li]C9H12N303FLi:236.1023.实测值236.1014.元素分析理论值C9H12N303F:C,47.16;H,5.28;N，18.33.实测值C,47.40;H，5.34;N，18.51。P-(D)-2',3，-二脱氧-2'-氟-胞苷(17b)将核苷25(0.160g,0.59mmol)溶解于lOmL饱和氨的甲醇溶液中，搅拌5分钟后，反应完毕。除去甲醇的氨溶液并将所得白色固体置于真空下，在60C水浴中温和加热2小时以通过升华除去乙酰胺副产物，将此白色固体从5%甲醇/95%二氯甲烷中结晶，得到定量收率的白色结晶固体。Rf(15%EtOH，85%EtOAc)=0.18;mp191-195X:(分解)。力醒(360MHz,CD30D)d8.10(d,J=7.2Hz，1H),5.92(d,J=17.3Hz，IH)，5.82(d,J=7.6Hz,IH)，5.13(d,J=50.0Hz,IH)，4，39(m，1H),3.97(d，J=12.2Hz，1H),3.68(dd，J=13.O和2.5Hz,1H),2.21-2.00(m，2H);13CNMR(100MHz，CD3OD)d165.9，155.0,140.8，97.3(d,J=176.8Hz)，93.6，90.3(d,J=35.6Hz),81.3,60.7,31.0(d，J=20.5Hz);IR(KBr)3397，3112,1680，1400,1178,1070cm-1;HRMS理论值[M+Li]C9H12N303FLi:236.1024.实测值236.1028.元素分析理论值.C9H12N303F:C,47.16;H,5.28;N,18.33.实测值C,47.01;H,5.21;N，18.29.(L)-5'-0-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-2'，3'-二脱氧-2'-氟-胸苷(23)端基异构体的混合物Rf(10%MeOH/9(^二氯甲烷)=0.56;mp61-65匸.WNMR(360,MHz,CDC13)d9.48(bs，1H),7.67(m,4H),7.45—7.37(m，7H)，6.15(dd,J=20.2和3.2Hz，0.36H)，5.99(d,J=18.4Hz，0.64H),5.34(d，J=51.8Hz，0.36H),5.24(dd，J二52.2和4.3Hz,0.64H),4.59(m，0.36H),4.45(m，0.64H)，4.17(dd，J=12.2和2.5Hz，0.64H),3.91(dd，J=11.9和2.9Hz，0.36H),3,81(dd,J=11.5和2.9Hz,0.64H)，3.68(dd，J=10.8和3.6Hz，O.36H)，2.40—2.12(m，2H),L94(s,1.08H),1.61(s，1.92H),l.lO(s,5.76H),1.07(s，3.24H);13CNMR(100MHz,CDC13)d164.1,164.0，150.4，150.2，136.4，135.6，135.5，135.4,135.3，135.2,133.0，132.8，132.6，130.1，130.0，129.9，127.94,127.90，127.8,110.8,109.8，96.4(d，J=181.3Hz)，92.1(d，J=185.8Hz),90.7(d，J=36.4Hz)，86.6(d，J=15.2Hz)，80.9，79.4，64.9,63.6，33.4(d,J=20.5Hz),32.0(d，J二21.2Hz),27.0，26.8,19.4，19.2，12.6,12.2;IR(薄膜)3183,3050,1696，1506,1188cm1;服MS理论值[M+Li]C26H31N203SiF:489.2197.实测值489.2175.元素分析理论值C26H31N203SiF:C,64.71;H，6.47;N，5.80.实测值C，64.88;H,6.56;N,5.76,(L)-5'-0-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-2',3'-二脱氧-2，-氟-5-氟尿苷(24)端基异构体的混合物Rf(1:1己烷/EtOAc)=0.48;mp65-71工HNMR(400MHz,CDC13)d9.08(bs，0.4H),9.00(bs，0.6H)8.01(d，J=5.4Hz，O.6H),7.65(m，4H),7.42(m,6.4H),6.10(dd，J=20.2和1.4Hz，0.4H),6.00(d，J=16.0Hz,0.6H),5.35(dd，J=52.4和1.6Hz,0.4H),(5.22,dd，J=51.2和4Hz，0.6H),4.57(m，0.4H)，4.44(m，0.6H),4.22(dd,J=12.4和2.0Hz，0.6H)，3,91(dd，J二11.2和2.9Hz，0.4H)，3.70(m，1H)，2,45—2.00(m,2H),1.09(s，5.4H),1.07(s，3.6H);13CNMR(100MHz,CDCl3)dl56.9(d,J=26.5Hz)，148.8,148.6，140.3(d，J=236.7Hz),140.1(d,J=235.lHz)，135.6，135.5，135.4，132.9,132.7，132.4,132.3，130.2，130.1,129.9，127.9，127.8,125.1(d，J=34.9Hz),123.6(d，J二34.2Hz)，96.4(d,J=182.9Hz)，92.0(d，J=186.6Hz)，90.2(d，J=36.0Hz),86.9(d，J=15.1Hz),81.7，79.8,64.8，63.0，33.2(d,J=20.5Hz),30,9(d,J=20.4Hz)，26.9，26.8，19.2;IR(薄膜)3191,1719,1113cm—1;HRMS理论值[M+Li]C26H31N203SiFLi:493.1946.实测值493.1952.元素分析理论值C26H31N203SiF:C，61.71;H,5.80;N,5.76.实测值C，61.73;H，5.83;N，5.77.a-(L)-2'，3，-二脱氧-2，-氟—胸苷(26a)Rf(100%EtOAc)=0.25;迈p147-149"C,力NMR(360MHz,CD30D)d7.45(s,IH)，6.ll(dd，J=19.4和2.9Hz,IH)，5，30(d,J=53.6Hz，1H),4.58(m，IH)，3.79(dd,J-12.2和2.2Hz，1H),3.55(dd，J:2.2和3.6Hz，1H),2.40—2.15(m，2H)，1.87(s,3H);13CNMR(lOOMHz，CD3OD)dl66.6，152.3,138.6,110.5,93,9(d，J=185.1Hz),88.3(d，J=15.1Hz),81.7,64.4，34.5(d，J=20.5Hz),12.6;IR(KBr)3436,3166，1727，1667,1362,1186c—1;HRMS理论值[M+Li]C1()H13N204FLi:251.1019.实测值251.1014,元素分析理论值C1QH13N204F:C，49.18;H,5.37;N，11.47.实测值.C，49.32;H，5.40;N,11.29。P-(L)-2',3'-二脱氧-2，-氟-胸香(26b)Rf(100%EtOAc)=0.38;mp186-188X3.力NMR(360MHz,CD30D)d7.94(s，IH)，5.93(d,J=17.6Hz,IH)，5.20(d，J=51.8Hz,1H),4.40(m，1H),3.98(d,'J1.9Hz，《fl),3.68(d，J=13.0Hz,1H),2.37—2,10(m，2H)，l'83(s，3H);13CNMR(100MHz,CD30D)d166.7,152.3，138.2,111.0,98.4(d,J=178.3Hz)，92.1(d，J=36.4Hz)，83.1，62.4,32.5(d,J=20.5Hz)，12.6;IR(KBr)3478，3052,1684,1363,1192,1005cm—1;元素分析理论值C1DH13N204F:C，49.18;H,5.37;N，11.47.实测值C，49.29;H,5.44;N，11.36,a-(L)-2'，3，-二脱氧-2，-氟-5-氟尿苷(27a)Rf(100%EtOAc)=0.38;mp155-157"C.^NMR(400MHz,CD30D)d7.80(d，J=6.8Hz，IH)，6.13(d，J=20.0Hz，IH)，5.35(d,J=54.4Hz,1H),4.63(m.IH)，3.81(dd，J二11.9和3.2Hz,IH)，3.58(dd，J=12.4和2.0Hz,IH)，2.41-2.15(迈，2H);13CNMR(100MHz,CD30D)d159.6(d,J=25.8Hz)，150.7，141.5(d,J=230.6Hz),127.0(d,J二34.9Hz)，93.9(d,J=184.3Hz),88.5(d,J二15.lHz)，81.9,64.3,34.3(d,J=20.5Hz);IR(KBr)3肌3098，1661，1458，1018cnf1;HRMS理论值[M+Li]09111(^207211:255,0769.实测值255.0771.元素分析理论值C9H10N204F2:C,必56;H,4.06，N，11.29.实测值C,43.70;H，4.17;N，11.15。P-(L)-2，，3，-二脱氧-2，-氟-5-氟尿苷(27b)Rf(100%EtOAc)=0.54;mp153-156C^NMR(400MHz,CD30D)d8.46(d,J=6.8Hz，1H),5.94(d,J=16.4Hz,1H),5.25(dd，J=51.6和4.0Hz,1H),4.41(m，1H),4.05(dd,J二12.8和2.4Hz,1H),3.72(dd,=12.4和2.4Hz，1H),2.34-2.09(m，2H);13CNMR(100MHz,CD30D)d159.7(d，J=25.8Hz),150.7，141.8(d，J=230.6Hz)，126.3(d，J=35.7Hz)，98.3(d,J=184.6Hz),91.9(d,J二36.4Hz),83.6,61.9,31.9(d，J=20.5Hz);IR(KBr)3482,3037，1702，1654,1402,1103cm—1;服MS理论值[M+Li]C9H10N204F2Ii:255.0769.实测值255.0764.元素分析理论值C9H1QN204F2:C,43.56;H，4.06;N，11.29.实测值C,43.59;H,4.06;N，11.17。制备L-2'-氟-2'，3'-不饱和核芬不饱和2，-氟代核苷的第二种容易的合成方法现已完成并描述如下此合成包括将被保护的嘧啶或嘌呤碱与关键中间体309在Lewis酸的存在下反应，总的如下列方案9所述。按照此合成方法合成的典型化合物见表5-6。方案9「OH卜CHL-谷氨酰基-Y-内癍<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>方案9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>方案933，X-NHt."F3W;X-HHfcY"试剂(1)甲硅汰基化6"CI.嗜呤，TMSOT，,DCE叫甲歧坑基化W3-2"F-*呤，TMSOTI，DCE则TBW,CH，CN(lv)NhVOME(v)NHj/M,W,90*C(vi)MSCHjCHpH,N,OMl,MtOH'回流.表2<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>表3<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>表4<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>表S<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>-20.47(c0.36,CHClj)+157.68(c.0.3，CHC1))-13.412(c0.20,MeOH)+〗38.55(cO..",MeOH)-30.44(c0.20,MeOH)+132.42(c025,MeOH)-54.89(cOJ9,CHClj)+136>3"c0.45,CHCW-21.31(c025，MeOH)+159.15(c021,MeOH)C'HFN,0,SiCaH,'FN'O,SiC,eHMFN,O,(UH,OC^H,oFNA4H,0CH,FNA+9.M)(c0-20,CHCl,)+139.67(cO,",CHClj)*沫胁182(A)129-130(A)184.186(A)128-130(A)(C)169-171(C)128.130(E)〉200分解(C)185-188分解(B)l抑分解(B)155-156分解(B)1SH52(B)》00分解(^)+13.33(c054,CHCl,)(cO,23,CHCl，)+116.53<c0.3'CHClj)+89.S7(c0.15，CHCl，)-54.91(c0.17,MeOH)+160.62(c0.19,MeOH)-50_21(c0.20，MeOH)+169.60(c0.20,MeOH)-56.15(c0.16，MeOH)+178"<c0.10,MeOH)+10,64(c0.17，MeOH)+142.49(cO.n,MeOH)+2"2(cO.lO，DMF)+58.68(c(UO'DMF)CwHmFjN,OjS'i02丙明C,(HaFjN,OjS10"3丙胡C,oHhFN,O，0JM(!OHC'jHjFHO，0叫OC,(HfFNAOJH，O3fH,H-H,H，H,H,H,H.H,H,H,H，H.H,H,HHHHHHHHHH5"H,H，H,H>H,H，H、ltc,c,c-c,c,c,c,c,c,c,c,c，c,c，c,c-c-c,c，c>c-c,c-c,c.ccccccccc2zs"nss:;sp5sssssss5加！；5ss;sspi诉幼幼5955o"Sngnlj:;lll-3TetrahedronLett.1996，37，6133-6136),与2,3-不饱和糖部分相反，2-氟-2，3-不饱和糖在与杂环缩合时糖基键的稳定性提高，预计对直接偶联反应会变得更稳定.因此，选择(R)-2-氟代丁烯羟酸内醋506，作为关键中间体508的前体，其可以由L-甘油醛丙鲷化合物(glyceraldehydeacetonide)501制备.由L-甘油醛丙嗣化合物开始，通过Horner-Enunons反应在a-氟代磷酰基乙酸三乙基酯和双(三甲基甲硅烷基)氨化钠的存在下在THF中获得(E)-502/(Z)-2的混合物(^NMR检测9:1)(Thenappan，A.等，J.Org.Chem.，1990,55，4639—4642;Morikawa，T.等，Chem.Pharm.Bull.1992，40,3189-3193;Patrick,T.B.等，J.Org.Chem.1994,59,1210-1212)。由于在分离(E)-502/(Z)-502异构体中的困难，将此混合物用于以下的环合反应中，在酸性条件下得到所需的内酯503和未环合的二醇504.将所得混合物转变为甲硅烷基化的内酯506,将其用DIBAL-H在二氯甲烷中在-78X:下还原得到乳醇507。将此乳醇507用醋酸酐处理得到关键中间体508,将其与甲硅烷基化的6-氯代嘌呤在Vorburggen条件下缩合得到端基异构体混合物509.用TBAF在THF中处理509得到游离的核苷510和511，用硅胶色谱容易地将其分离。通过用巯基乙醇和NaOMe在不锈钢瓶中在卵t:下处理化合物510和511分别得到腺嘌呤类似物512和513。用巯基乙醇和NaOMe处理化合物510和511分别得到肌苷类似物514和515。这些化合物的立体化学由N0ESP波谱确定(B异构体512中在H-l'和H-4'之间存在交叉峰)。方案10.通过直接缩合合成L-2，-氟-d4腺噤呤和次黄噪呤<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>试剂(i)(EtO》P(C0CHK;Oj汰l(CH，)iSihNI^raF,-7g'Crti)HCVBOH(恥TBDMSa,咪唑，CHjQ:!(iv)lM。BAUl于CHjaj,CH;jCl》-7，"CWAcjO,J7T.,CKja^M)甲硅汰基化6"a"嗜呤，TMSOTf,DCE(vii):iBAF,CHjCN(vii!)NHj/MtOH,90*CHS(CH^OILNtQMt/KM)Ii回沈表7.在PBM中L-2'-氟-d4腺嘌呤和次黄噤呤抗HIV-1的半数有效值(EC5D)和半数抑制值(IC5Q)<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>实验部分用Mel-tempII实验装置检测熔点并未校准.用四甲基甲硅烷作为内标物用Bruker250和AMX400400MHz色谱仪记录核磁共振光谱；化学位移(S)用百万分之一报告(卯m),而信号描迷为s(单峰)，d(双重峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，brs(宽单峰)，dd(双重双峰)及m(多重峰)。UV光谱得自beckmanDU6S0光谱仪。旋光性在JascoDIP-370数码旋光计上测定。质谱在MicromassInc.Autospec高分辨双聚焦扇形片(EBE)MS光谱仪上检测，红外光谱记录于Nicolet510FT-IR光谱仪。由AtlanticMcrolab，Inc.,Norcross，GA进行元素分析，所有反应用薄层色谱Analtech,200血m硅胶GF板监控.在使用前用Ca2H蒸馏获得干燥的1,2-二氯乙烷、二氯甲烷和乙腈.用钠和二苯酮蒸馏，当溶液变紫时获得干燥的THF。L-(S)-甘油醛丙鲷化合物(302)将L-古洛糖酸，-内酯(175g，0.98mol)的DMF(1L)溶液冷却至0C并在搅拌下分批加入对甲苯磺酸(1.lg,5.65咖ol).向所得溶液中，通过滴液漏斗在OX:下滴加2-甲氧基丙烯(87.7g，0.92mol)。将此反应混和物升温至室温并再搅拌24小时.反应完毕后，加入碳酸钠(124g)并将所得悬浮液剧烈搅拌3小时.然后，用玻璃过滤器过滤并将此滤液真空蒸发得到黄色残余物，加入甲苯(170mL),发生结晶.抽滤固体，用己烷/乙醇(9:1;1L)洗涤，并干燥得到淡黄色固体301(99.lg，65%)。向搅拌的、5，6-0-亚异丙基-L-古洛糖酸-1，4-内酯(70.0g，0.32mol)在水(270mL)中的悬浮液中，在OX:下在30分钟内分批加入偏高碘酸钠(123g,0.58mol),维持pH5.5(通过加入2N氢氧化钠调节)。将此悬浮液室温下搅拌2小时，然后用氯化钠饱和并过滤.将此滤液的pH调节至6.5-7.0，并用二氯甲烷(5次，200mL)和乙酸乙醋(5次，300mL)萃取。用无水硫酸镁将合并的有机层干燥，过滤并减压浓缩(〈20)然后将所得残余物蒸馏得到302(23.2g,69%)，为无色油状物。b.p.49-51*C/16Torr。[a]D25-66.4(c6.3,笨)。(E)/(Z)-乙基-3-[(R)-2，2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]-2-氟丙烯酸酷(E-303和Z-303)将2-氟磷跣基乙酸三乙酯(39.2g，l62咖ol)的THF(70mL)溶液冷却至-78"C，并滴加双(三甲基甲硅烷基)氨化钠(1.0MTHF溶液，162mL，162mmol)。将此混合物在-78"C保持30分钟，然后加入303(19.14g,147咖ol)的THF(70mL)溶液.-78匸下搅拌1小时后，用氯化铵水溶液处理此反应混和物并用乙醚萃取.用饱和氯化钠洗涤醚相，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将此残余物在硅胶上进行色谙得到E-303和Z-303(9:/l根据^NMR),为淡黄色油状物(34.6g,97.9%),^NMR(CDC13)81.34，1.36(2t，J=8Hz，—CH2CH3),1.40，1.45(2s，—CH3),3.69(m,Ha—5),4.28(m,Hb—5，-CH2CH3),5.02(m,ft~4)，5.40(m,H-4)，6.02(dd,J=8，20Hz，H-3),6.18(dd，J=8，32Hz,H-3X(R)-(十)-4-[(叔丁基二曱基甲硅烷氧基)甲基]-2-氟-2-丁烯-4-交酯(307)将E-303和Z-303(19.62g，89.89mmol)的llOmL无水乙醇溶液用30mL浓盐酸处理并在室温下搅拌2小时。真空除去溶剂并将此残余物与甲笨(3x300mL)共蒸发得到内酯304和未环合的酯305。将所得淡黄色浆不经纯化直接用于下步反应.向304、305和咪唑(12.3g,180mmol)在二氯甲烷(250mL)中的混合物中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(27.lg，180mmol),并将此反应混和物室温下搅拌4小时。将所得混合物用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶柱色谱用4%EtOAc-己烷作为洗脱剂分离此残余物，得到307(28.0g，70.2%,由化合物302)，为白色结晶固体。mp48-50"C;[a]D+105.3(c1.60，CHC13);力NMR(CDC13)S0.07，0.08(2s,2xCH3)，0.88(s，叔丁基)，3.88(m,2H,H-5),5.01(m,1H，H4)，6.73(pst，1H，J=4Hz);元素分析理论值C1QH19F03Si:C,53.63;H,7.77.实测值C,53.70;H，7.75。l-乙酰基-4-[(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基]-2-氟-2-丁烯-4-交酯(309)在氮气氛下，将内酯307(20.59g，83.54咖ol)溶解于200迈L的二氯甲烷中，然后冷却至-78C,并加入1.0MDIBAL-H的二氯甲烷(125mL)溶液。将所得化合物在-78r下搅拌2小时。用稀硝酸处理此冷的混合物，并干燥(硫酸钠).将溶剂蒸发得到端基异构体308,为淡黄色油状物(16.6g,粗收率80%),将其不经纯化直接用于下步反应。在0X:将Ac20(25mL，0.27mol)加入到308和吡啶(22mL，0.27mol)的二氯甲烷(200mL)溶液中，并将所得混合物搅拌l6小时.用稀盐酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤此反应混和物.将合并的有机层干燥，过滤并浓缩至干。将此残余物进行柱色谱纯化(6.5%乙酸乙酯/己烷)，得到309(12.6g，65%)，为无色油状物。乙酸酯309和嘧咬碱缩合的一般方法76在氮气氛下，将尿嘧啶(420rag，3.75mmo1)，六甲基乙珪氮烷(15mL)和疏酸铵(20mg)的混合物回流3小时。将所得清澈溶液真空浓缩至干。向糖309(728mg,2.50咖ol)和甲珪烷基化碱在干燥的DCE(20迈1)的溶液中在0X:下加入TMSOTf(0.7mL，3.14咖o1),将此反应混和物在氮气氛下搅拌2小时，倒入冷的饱和碳酸氲钠溶液(30mL)中并搅拌15分钟。将所得混合物洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩。将此粗品通过柱色谱(3%甲醇/氯仿)纯化得到310(0.960g，2.73咖ol，73%),为不可分的端基异构体，将其不经分离直接用于下步反应。1-[5-0-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2，3-二脱氧-2-氟-L-甘油基-戊-2-烯呋喃糖基]尿嘧啶(310)UV(CHC13)X隨257.5nm.;元素分析(C^iy^C^Si)C，H，M1-[5-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2，3-二脱氧-2-氟-L-甘油基-戊-2-烯呋喃糖基]胸腺嘧啶(311)甲硅烷基化的胸腺嘧啶(242mg，1.92mmol)，307(500mg,1，72mmol)和TMS0Tf(0.5mL，2.25咖ol)反应2小时得到311的混合物，将其通过硅胶柱色谱(3%曱醇/氯仿)纯化为不可分的端基异构体混合物(0.392g，1.lO咖ol,64%).UV(CHC13)入max262.0nm。元素分析(C16H25FN204Si)C，H，N。NL笨甲酰基-1-[5-0-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2,3-二脱氧-2-氟-(a,b)-L-甘油基-戊-2-烯呋喃糖基]胞嘧啶(312和313)甲硅烷基化的NL笨甲酰基胞嘧啶(790mg，3.67mmol),307(470mg,1.62mmol)和TMS0Tf(0.5mL,2.25,ol)反应2小时得到312和313的混合物，将其通过硅胶柱(30%乙酸乙醋/己烷)纯化得到p端基异构体312(0.34g，0.76咖o1，47.1%),为白色固体，以及a端基异构体313(0.23g，0.52咖o1，31.8%),为白色固体。312:UV(CHC13)入max260.5nm;元素分析(C22H28FN304Si)C,H，N;513:UV(CHC13)入隨260.5nm.;元素分析(C22H28FN304Si)C，H，N.5-氟-1-[5-0-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2,3"二脱氧-2-氟-(a,b-L-甘油基-戊-2-烯呋喃糖基]胞嘧啶(314和315)甲珪烷基化的5-氟-胞嘧咬(300mg，2.32,ol),309(360mg,1.24鹏ol)和TMSOTf(0.4mL,1.86咖ol)反应2小时得到314和315的混合物，将其通过硅胶柱色谱(3%MeOH/二氯甲烷)纯化得到p端基异构体314白色固体(168mg，37.8%)和a端基异构体315(121mg，27.1%)白色固体，314:UV(MeOH)、M281.5nm;315:UV(MeOH))、x281.5inn.1-(2，3-二脱氧-2-氟-(a，P)-L-甘油基-戊-2-烯呋喃糖基)尿嘧啶(316和317)将氟化四正丁基铵(0.6mL，0.6咖ol)加入到310(177mg，0.52咖ol)在THF(15mL)中的混合物中并将此反应混和物室温下搅拌15分钟。除去溶剂并将此残余物通过硅胶柱色谱(2%MeOH/CHCl3)纯化得到P端基异构体316(52.8mg，0.23,ol，44.5%)和a端基异构体317(35.1mg，0.15咖ol,29.6%)316:UV(H20)X隨261.0咖(pH7);元素分析(C9H9FN204'0.3H20)C，H,N。317:UV(H20)、261.0nm(pH7);元素分析(C9H9FN204.0.2H20)C，H,N。1-(2，3-二脱氧-2-氟-(a，p)-L-甘油基-戊-2-烯呋喃基)胸腺嘧咬(318和319)在OX:,将氟化四正丁基铵(O.8mL，0.8咖o1)加入到311(240mg，0.67咖ol)在THF(IOmL)中的混合物中，并将此反应混和物室温下搅拌15分钟。除去溶剂并将此残余物通过硅胶柱色谱(40%THF/环己烷)纯化得到P端基异构体318(66.5mg，0.28咖o1，41%)和a端基异构体319(52.8mg，0.23nunol,26%)。318:UV(H20)X陋265.5nm(pH7);元素分析(C9H9FN2040.3H20)C,H，N。319:UV(H20)X隨266.0nm(pH7);元素分析(C9H9FN204'O.3H20)C，H，N。Ne-笨甲酰基-1-(2，3-二脱氧-2-氟-P-L-甘油基-戊-2-烯呋喃糖基)胞嘧咬(320)将氟化四正丁基铵(1M在THF中)(1mL，1,ol)加入到p端基异构体312(280mg，0.63咖ol)的THF(lOmL)溶液中并将此反应在室温下搅拌1小时。将此反应混和物减压浓缩并将此残余物通过闪式硅胶柱用2.5%MeOH/CHCl3洗脱纯化得到320(218mg,0.66,1，75%)，为白色固体。UV(MeOH)人，260.5咖。元素分析(C16H14FN304)C，H，N。N6-苯甲酰基-l-(2,3-二脱氧-2-氟-a-L-甘油基-戊-2-烯呋喃糖基)胞嘧啶(321)将氟化四正丁基铵(1M在THF中)(1mL，1咖ol)加入到a端基异构体313(280迈g，0.63mmol)的THF(lOmL)溶液中并将此反应在室温下搅拌1小时。将此反应混和物减压浓缩并将此残余物通过闪式硅胶柱用2.5%MeOH/CHCl3洗脱纯化得到321(145.8mg,0,44咖ol，69%)，为白色固体。UV(MeOH)X隨260.5nm。元素分析(C16H14FN3040.3H20)C，H，N'l-(2,3-二脱氧-2-氟-p-L-甘油基-戊-2-烯呋喃糖基)胞嘧啶(322)将P端基异构体(67.60mg，0.204mmol)的甲醇(5mL)溶液用NH3/MeOH(10mL饱和溶液)处理并将此反应混和物室温下搅拌直到观察到起始物消失(10小时)。将此反应混和物減压浓缩并将此残余物通过制备TLC纯化，用12%MeOH/二氯甲烷作洗脱剂，由此板获得的物质322(43mg，93,1%),为固体，将其用己烷和乙醚研磨.UV(H20)X隨266.5nm(pH7);元素分析(C9H10FN303.0.4H20)C,H，N。l-(2，3-二脱氧-2-氟-a-L-甘油基-戊-2-烯呋喃糖基)胞嘧啶(323)将a端基异构体(65.90mg，0.199mmol)的甲醇(5mL)溶液用NH3/MeOH(10mL饱和溶液)处理并将此反应混和物室温下搅拌直到观察到起始物消失(16小时)。将此反应混和物减压浓缩并将此残余物通过制备TLC纯化，用12%MeOH/二氯甲烷作洗脱剂，由此板获得的物质323(42.5mg，94.5%)，为固体，将其用己烷和乙醚研磨。UV(H20)人隨276.0n迈(pH7);元素分析(CgHwF^Os)C,H，N.5-氟-1-(2,3-二脱氧-2-氟-p-L-甘油基-戊-2-烯呋喃糖基)胞嘧咬(324)将氟化四正丁基铵(1M在THF中)加入到P端基异构体314的乙腈溶液中并将此反应室温下搅拌1小时。将此反应混和物减压浓缩并将此残余物通过闪式珪胶柱用12%MeOH/CHCls洗脱纯化得到324.5-氟-1-(2,3-二脱氧-2-氟-a-L-甘油基-戊-2-烯呋喃糖基)胞嘧啶(325)将氟化四正丁基铵(1M在THF中)加入到a端基异构体315的乙腈溶液中并将此反应室温下搅拌1小时。将此反应混和物減压浓缩并将此残余物通过闪式硅胶柱用12%MeOH/CHCl3洗脱纯化得到325,乙酸酯309与嘌呤碱缩合的一般方法在氮气氛下，将6-氯嘌呤(1.20g，7.75mmo1)，六甲基乙硅氮烷(25mL)和硫酸铵(催化量)的混合物回流4小时。将所得清澈溶液真空浓缩至干并将此残余物溶解于无水DCE(10mL)中并在室温下与307(1.50g，5.17咖o1)的DCE(40mL)溶液和三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基醋(1.5mL,7.75mmol)反应。在氮气氛下室温搅拌1小时后，将此反应溶液倒入到冰冷的饱和碳酸氲钠溶液(20mL)中并搅拌15分钟。用水和盐水洗涤此有机层，并用疏酸確美千燥。减压除去溶剂并通过硅胶柱色谱用12.5%乙酸乙酯/己烷将此残余物分离，得到端基异构体混合物326(1.25g,62,9%),为浆状物，6-氯-9-[5-0-(叔丁基二甲基曱硅烷基)-2,3"二脱氧-2-氟-L-甘油基-戊-2-烯呋喃糖基]嘌呤(326)326:UV(MeOH)入顧265.0nm;元素分析(C16H22ClFN402Si)C，H，N。6-氯-2-氟-9-[5~0-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2,3-二脱氧-2-氟-(a，P)-L-甘油基-戊-2-烯呋喃糖基]嘌呤(327和328)将甲硅烷基化的2-氟-6-氯嘌呤[由1.170g(6.78,ol)的2-氟-6-氯嘌呤制备]和无水DCE(40mL)的混合物室温下搅拌16小时。类似于326经处理后，通过硅胶柱色谱(12%乙酸乙酯/己烷)纯化得到P端基异构体327(685迈g,1.70rnrno1,30.0%)白色泡沫和a端基异构体328(502mg,1.25nuno1,22.1%)淡黄色浆状物.327:UV(Me0H)人鹏268.5nm。元素分析(C16H21F2ClN402Si)C，H，N.,328:UV(MeOH)入腿269.0mn,元素分析(C16H21F2ClN402Si)C，H，N。6-氯-9-(2，3-二脱氧-2-氟-(a,P)-L-甘油基-戊-2-烯呋喃糖基)噤呤(329和330)将326(1.2g,3.12,ol)的无水CH3CN(20mL)溶液用TBAF(1M的THF溶液)(3.2mL,3.2mmo1)处理并搅拌1小时.蒸发溶剂后，将残余物通过柱色谱(3%甲醇/氯仿)纯化得到P端基异构体329(296mg，35%)白色固体和a端基异构体330(380mg，45%)泡沫。329:UV(MeOH)X隨265.0nm.;330:UV(MeOH)入咖265.0nm.6-氨基-2-氟-9-[5-0-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2，3-二脱氧-2-氟-p-L-甘油基-戊-2-烯呋喃糖基]嘌呤(331)和6-氯-2-氨基-9-[5-0-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2，3-二脱氧-2-氟-P-L-甘油基-戊-2-烯呋喃糖基]嘌呤(332)室温下将干燥的氨气通入搅拌的、327(420mg,1.04咖ol)的无水DME(35mL)溶液中，过夜通入。过滤除去盐并将此滤液减压蒸发，将此残余物通过硅胶柱色谱(25%EtOAc/己烷)纯化得到两种化合物，331(114mg,0.30咖o1)白色固体和332(164mg,0.41咖ol)白色固体。331:UV(MeOH)、ax268,5nm.元素分析(C16H23F2N502Si■0.2丙酮)C，H，N;332:UV(MeOH)入，307.5mn,元素分析(C16H23FN502ClSi)C,H，N,CI'6-氨基-2-氟-9-[5-0-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2，3-二脱氧-2-氟-a-L-甘油基-戊-2-烯呋喃糖基]嘌呤(333)和6-氯-2-氨基-9-[5-0-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2，3-二脱氧-2-氟-a-L-甘油基-戊-2-烯呋喃糖基]嘌呤(334)室温下将干燥的氨气通入搅拌的、333(420mg，1.04咖ol)的午錄DME(35mL)溶液中，过夜通入。过滤除去盐并将此滤液减压蒸发:将此残余物通过硅胶柱色谱(25%Et0Ac/己烷)纯化得到两种化合物，332(150mg,0.30咖o1)白色固体和333(150mg，0.38咖ol)白色固体.333:UV(MeOH)人隨269.0n迈。元素分析((^H^NASi.0.3丙酮)C,H,N;332:UV(MeOH)人，309.5nm,元素分析(C^aFClN^Si)C,H，N。9-(2，3-二脱氧-2-氟-p-甘油基-戊_2-烯呋喃糖基)腺嘌呤(335)将329(100mg,0.369咖ol)和饱和NH3/MeOH(50mL)在不锈钢瓶中在90X:加热24小时。冷却至室温后，减压除去溶剂并将残余浆状物通过柱色谱用6WMeOH/CHCl3作为洗脱剂纯化得到335(70mg,75%)白色固体.335:UV(H20)5Lraax258nm(e18，800)(pH2)，258.5mn(s18,800)(pH7),258.5nm(s19，100)(pH11),元素分析(C10H10FN502.0.2H20)C，H,N。9-(2,3-二脱氧-2-氟-a-L-甘油基-戊-2-烯呋喃糖基)腺嘌呤(336)将330(100mg，0.369mmol)和饱和NH3/MeOH(50mL)在不锈钢瓶中在9010加热24小时。冷却至室温后，减压除去溶剂并将残佘浆状物通过柱色谱用6先MeOH/CHCl3作为洗脱剂纯化得到335(72mg，78%)白色固体.336:UV(H20)U8咖(e21，U)0)(pH2)，259nm(s21,500)(pH7)，29咖(e22，600)(pHU)。元素分析(CioHi。FN502.0.3MeOH)C，H,N,9-(2，3-二脱氧-2-氟-p-L-甘油基-戊-2-烯呋喃糖基)次黄噪呤(337)将329(100mg,0.369咖o1),Na0Me(0.5M甲醇溶液)(2.94mL，1.46咖ol)和HSCH2CH20H(0.1姐L,1.46,ol)在甲醇(20mL)中的混合物在氮气氛下回流4小时。将此反应混和物冷却，用冰醋酸中和并真空蒸发至干。将此残余物通过硅胶柱色谱(10%甲醇/氯仿)纯化得到337(74mg，80%)白色固体，337:UV(H20)X咖247nm(s12，400)(pH2)，247.5腿(e13,000)(pH7)，253rnn(s13，100)(pH11)。元素分析(C10H9FN403.0.2H20)C,H，N.9-(2，3-二脱氧-2-氟-a-L-甘油基-戊-2-烯呋喃糖基)次黄嘌呤(338)将330(100mg，0.369鹏o1),NaOMe(0.5M甲醇溶液)(2.94mL，1.46咖ol)和HSCH2CH20H(0.lmL,1.46mmol)在甲醇(20mL)中的混合物在氮气氛下回流4小时。将此反应混和物冷却，用冰醋酸中和并真空蒸发至干.将此残余物通过硅胶柱色谱(10%甲醇/氯仿)纯化得到338(70mg，80%)白色固体，338:UV(H20)X咖247.5nm(s12,700)(pH2),247.5mn(s13，700)(pH7),252.5nm(s13,lOO)(pHll).元素分析(C1QH9FN403.0.3H20)C,H，N,2-氟-6-氨基-9-(2,3-二脱氧-2-氟-P-L-甘油基-戊-2-烯呋喃糖基)噪呤(339)将31(101mg，0.26鹏ol)的无水乙腈(15mL)溶液用TBAF(1MTHF溶液)(0.35mL，0.35咖ol)处理并搅拌30分钟.溶剂蒸发后，将残余物通过柱色谱(9%二氯甲烷/甲醇)纯化得到339(64.7mg，0.24,ol，92.3%)白色结晶固体。UV(H20)人鹏269.0nm(pH7)'2-氟-6-氨基-9-(2，3-二脱氧-2-氟-a-L-甘油基-戊-t烯呋喃糖基)噤呤(340)将333(73.4mg，0.19咖ol)的无水乙腈(10mL)溶液用TBAF(1MTHF溶液)(0.25mL，0.25mmol)处理并搅拌30分钟。溶剂蒸发后，将残余物通过柱色谱(9%二氯甲烷/甲醇)纯化得到340(46.2mg,0.17mmo1,90.3%)白色结晶固体，UV(H20)3l咖269.0nm(pH7).2-氨基-6-氯-9-(2，3-二脱氧-2-氟-P-L-甘油基-戊-2-烯呋喃糖基)噤呤(341)将332(143.5nig，0.40mmol)的无水乙腈(15mL)溶液用TBAF(1MTHF溶液)(0.60mL，0.60mmol)处理并搅拌30分钟溶剂蒸发后，将残余物通过柱色谱(5%二氯甲烷/甲醇)纯化得到341(109mg，0.382咖o1,90.3%)白色结晶固体.UV(H20)人旭308.5nm(pH7)。2-氨基-6-氯-9-(2,3-二脱氧-2-氟-a-L-甘油基-戊-2-烯呋喃糖基)噪呤(342)将334(145mg，0.36mmol)的无水乙腈(10mL)溶液用TBAF(1MTHF溶液)(0.50mL，0.50,ol)处理并搅拌30分钟.溶剂蒸发后，将残余物通过柱色谱(9%二氯甲烷/甲醇)纯化得到342(99.9mg，0.35咖ol，96.4%)白色结晶固体。UV(H20)人咖309.0nm(pH7).9-(2，3-二脱氧-2-氟-p-L-甘油基-戊-2-烯呋喃糖基)鸟嘌呤(343)将341(63.6mg，0.223咖ol)，2-巯基乙醇(0.06mL,0.89咖ol)和1NNaOMe(0.89mL，0.89咖ol)在甲醇(10mL)中在氮气氛下回流5小时。将此混合物冷却，用水醋酸中和并减压浓缩至干。将此残余物通过柱色谱(12%二氯甲烷/甲醇)纯化得到343(30.1mg，0.113咖o1，50.7%)白色固体。UV(H20)Xmax253.5nm(pH7)。9-(2,3-二脱氧-2-氟-a-L-甘油基-戊-2-烯呋喃糖基)鸟嘌呤(344)将342(59.3mg,0.208咖ol)，2-巯基乙醇(0.07mL，1.04咖ol)和INNaOMe(1.04mL，1.04mmol)在甲醇(10迈L)中在氮气氛下回流5小时。将此混合物冷却，用水醋酸中和并减压浓缩至干。将此残余物通过柱色谱(12.5%二氯甲烷/甲醇)纯化得到344(28.0mg，0.105咖o1,50.5%)白色固体。UV(H20)X咖253.0nm(pH7),合成顺-(±)-碳环d4胞嘧啶核苷及其5'-三磷酸盐参照方案11，由二烯丙基丙二酸二乙酯(701)开始，以78%的收率合成4-乙氧羰基-l，6-庚二烯(702)(W.A.Nugent,J.Am.Chem.Soc.,1995,117，8992-8998)。以71%的收率由化合物702合成化合物703(L.E.Martinez,J，Org.Chem.，1996,61,7963-7966)而以43%的收率由化合物704合成化合物705(D.M.Hodgson,J.Chem.Soc.PerkinTrans.1,1994，3373-3378)。关键中间体顺-(±)-3~乙酰氧基-5-(乙酕氧基甲基)环戊烯(708)或者可以从环戊二烯和甲醛在乙酸中用Prins反应合成(E.A，Saville-Stones，J.Chem.Soc.PerkinTrans.1，1991,2603-2604),尽管其有收率低及不可分离的问题；或者可以由双环内醋合成，其经多步骤通过4步反应合成(F.Burlina，Bioorg.Med.Chem.Lett.,1997，7,247-250)。虽然需要合成手性的双环内酯，后种方法得到手性708[(-)-对映异构体].由5-氟胞嘧啶和乙酸对硝基笨基酯合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>5)2-氯411-1，3,2-苯并二氣杂-phosphorin-4-酮/二口恶坑/DMF/Py!l)焦碎酸712XF713X-H实验部分总论除非另外说明所有的试剂都直接使用。无水试剂购自AldrichChemicalCo.用电热数码熔点仪测定熔点(M.p.)且不经校准.4和13CNMR光谱用VarianUnityPlus400光语仪在室温下检测并以内标物四甲基硅烷低磁场的ppm报告。4-乙氧羰基-l，6-庚二烯(702)将二烯丙基丙二酸二乙酯(701;50g,208咖o1)，氰化钠(20.7g，422mmol)和DMSO(166mL)的混合物在160匸加热6小时。冷却至室温后，将此混合物加入到400mL水中并用己烷(4xlOOmL)萃取产物，将溶剂减压蒸发后，将此残余物蒸馏(42-43X:/1Torr)得到27.34g(78%)的702，为无色液体。^N服(400MHz，CDC13)65.80-5.70(m，2H，2CH=CH2)，5.10_5.02(m，4H，2CH=CH2),4.14(q，2H，J-7.2Hz,OCH2)，2.54-2.48(m，1H，CH)，2.41-2.34,2.29-2.23(2m，4H,2CH2),1.25(t,J=7.2Hz，3H，CH3)。(±)_3-环戊烯甲酸乙酯(703)向火焰干燥的500mL烧瓶中加入2，6-二溴盼(1.20g，4.76咖ol)，氯氧化钨(0.813g，2.38mmol)和无水甲笨(25mL)。在氮气氛下将所得悬浮液加热回流1小时，然后真空蒸发溶剂.将固体残余物用刮刀打碎并真空干燥30分钟。向此残余物中加入甲笨(160mL),EtJPb(1.54g，4.76mL)和702(22g，131.0咖o1)。在氮气氛下，将此混合物在90C下加热1.5小时，冷却至室温后，将此混合物通过硅藻土过滤，并用叔丁基曱酸清洗硅藻土。将合并的滤液用1%氢氧化钠溶液、水和盐水洗涤，并减压蒸发浓缩。将此残余物蒸馏(37-38XV1Torr)得到13.06g(71%)的703，为无色液体。^NMR(400MHz,CDC13)55.67(s，2H，CH二CH)，4.14(q,2H，J二7,2Hz，0CH2)，3.11(五个小峰，J=7.6Hz,1H，CH)，2.65(d，J=7.6Hz，4H,2CH2)，1.27(t,J=7.2Hz，3H,CH3)。(士)-l一(羟甲基)-3-环戊烯(704)向703(7g，50mmol)在无水THF(150mL)的冷(-78t:)溶液中，加入LiAlH4(1MTHF溶液，25mL，25mmol),并将此反应溶液在-78X:下在氩气氛下搅拌4小时.然后让此反应溶液升温至ot:，并依次加入2.5mL水、2.5mL15%氢氧化钠和7.5mL水。升温至室温后，通过硅藻土滤出沉淀并用热乙酸乙酯清洗此硅藻土。将合并的滤液用0.1N氢氧化钠和盐水洗涤，千燥(硫酸镁)，过滤，浓缩并真空干燥得到4.294g(84%)的704，为淡黄色液体。力NMR(400MHz，CDC13)55.68(s，2H，2CH=CH),3.57(d,J=6.0Hz，2H,CH20H),2.54—2.48(m，3H,CH+CH2)，2.15-2.10(m，2H,CH2)。顺-(+)-4-(羟甲基)-1，2-环氧环戊烷(705)向704(930mg，9.1咖ol)和氧钒基乙酖基丙嗣(10mg)的无水二氯甲烷(20mL)溶液中，滴加叔丁基甲酸[3M二氯甲烷溶液，由叔丁基甲酸(70%(重量)在水中，41mL,0.3mol)和二氯甲烷(59mL)通过干燥(2xMgS0j并在4埃分子筛上保存制备，lOmL，约30咖o1],室温下搅拌24小时后，加入亚疏酸钠水溶液(15%溶液，60mL),并将此混合物室温下搅拌6小时.分离有机层，用饱和碳酸氬钠和盐水洗涤，并浓缩.将此残余物通过闪式色谱在硅胶上用己烷/乙酸乙酯(2:1)洗脱纯化得到460mg(4396)的705,为无色液体.^NMR(400MHz,CDC13)83.54(s,2H,(CH)20)，3.49(t，J=4.0Hz，2H,CH2OH)，2.95(bs,1H,OH),2.44-2.40(m，1H，CH),2.05—2.02(m，4H,2CH2)。13CNMR(100朋z，CDC13)S66.9(d，(CH)20)，59.2(t,CH20H),36.5(d，CH)，31.4(t,2CH2)'顺-(±)-3-乙酰氧基-5-(乙酰氧基甲基)环戊烯(708)向二笨基联硒化物(2.70g,8.65咖ol)的无水乙醇(100mL)溶液中分批加入硼氢化钠.搅拌此溶液至黄色变为无色，然后加入705(L70g,14.4咖o1)的无水THF(lOmL)溶液，将此反应溶液在氮气氛下加热回流l小时，然后真空蒸发溶剂。向此残余物中加入乙酸乙醋(80mL)和水(30mL)。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(疏酸镁)，过滤，浓缩并真空干燥。将所得(±)-l-羟基-4-(羟甲基)-2-(笨基竭基)-环戊烷(706;淡黄色油状物)不经纯化直接用于下步反应。向粗品706中加入无水二氯甲烷(60mL)、三乙胺(30mL,216咖o1)和DMAP(50mg).将所得溶液冷却至OX:，并滴加醋酸酐(14.7g,144mmol)在氩气氛下室温搅拌过夜后，蒸发溶剂，得到(±)-1-乙酰氧基-4-(乙酰氧基甲基)-2-(笨基硒基)-环戊烷(707;淡黄色油状物)。向含3滴吡啶的707的冷(0")二氯甲烷(50mL)溶液中，在5分钟内加入30%过氧化氬溶液(20ml)。在0X:搅拌30分钟后，再在室温下搅拌30分钟，加入二氯甲烷(50mL)稀释此反应混和物。分离有机相，用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(疏酸镁)，过滤并真空蒸发浓缩.将此残余物通过闪式色谱在硅胶上用存在于己烷中的0-10%乙酸乙酯洗脱纯化得到2.254g(79%，3步总收率)的708，为淡棕色液体，NMR(400MHz，CDC13)S6.01-6.00，5.92—5.90(2m,2H,CH=CH)，5.66—5.64(m,1H，H-3)，4.04(d，J=6.8Hz,2H，CH20)，2.98—2.92(m，1H，H—5)，2.53—2.46(m,1H，H—4a),2.08,2.04(2s'6H,2CH3),1.60—1.54(m，2H，H-4b)。13CNMR(100MHz,CDC13)S171.1，170.9(2s,2C=0)，137.0,131.4(2d，CH二CH)，79.2(d，C一3)，67.4(t，CHgO)，43.7(d,C—5),33.4(t,C-4)，21.3,20.9(2q，2CH3).顺-(±)-碳环-5，-0-乙跣基-2，，3'-二脱氢-2，，3，-二脱氧-5-氟胞香(709)将5-氟胞嘧咬(258mg，2咖ol)和NaH(58mg,2.4,ol)在无水DMSO(15mL)中的悬浮液在预热的油浴中在70X:加热30分钟.然后，将所得溶液冷却至室温，并分别加入Pd(PPh3)4(73mg，0.063咖ol)和708(298mg，1.5咖ol)的无水THF(2mL)溶液，将此反应混和物在氩气氛下在70x:搅拌3天。真空蒸发除去溶剂后，将此残余物用二氯甲烷(50mL)处理通过硅藻土滤出沉淀并用二氯甲烷清洗此硅藻土。将合并的滤液浓缩，并将此残余物通过闪式色谱在硅胶上用存在于二氯甲烷中的0-5%甲醇洗脱纯化得到40mg(10%)的709，为淡棕色固体。用甲醇/二氯甲烷/己烷重结晶得到纯的产物，为白色粉末，M.p.182—184"C。^NMR(400MHz,CDC13)57.43(d,J=6.0Hz，1H,H—6),6.18—6.16(m，1H，H—3，)，5.83—5.81(m，1H，H—2，)，5.73—5.71(m，1H,H—1，)，4.23—4.21，4.08-4.04(2m，2H，CH20),3.14-3.12(m,1H，H-4，)，2.92-2.84(m,1H，H—6，a),2.08(s，3H，CH3)，1.41-1.35(m,1H,H—6，b).顺-(土)-碳环-N4,5，-0-二乙酰基-2',3'-二脱氢-2'，3，-二脱氧-5-氟胞苷(710)以类似于709的方法，由708(560mg，2.828,ol)和N4-乙酰基-5-氟胞嘧啶(726mg,4.24咖o1)制备标题化合物710:560mg(64%,棕色油状物)，将此粗品不经纯化直接用于下步反应.顺_(±)-碳环-N4,5，-0-二乙酰基-2',3'-二脱氢-2'，3，-二脱氧胞苷(711)以类似于709的方法，由708(272mg,1.37咖ol)和N4-乙醋胞嘧啶(316mg，2.06咖o1)制备标题化合物711:108mg(27%)的白色粉末。M.p.169.5-171.5C。力匿(400MHz,CDC13)58.80(bs，1H，NH),7.72(d,J=6.8Hz,1H,H—6)，7.39(d，J=6.8Hz,1H，H-5)，6.19—6.17(m,1H.H—3，)，5.86—5,81(m，1H，H—2，)，5.77—5.75(m，1H，H-l，)，4.17—4.13,4.07—4.02(2m，2H，CH20),3.18—3,10(m,1H，H-4，),2.96-2.88(m，1H.H-6，a),2.27，2.06(2s，6H，2CH3)，L43-1.37(m，1H，H-6，b)。13CNMR(100MHz,CDC13)S170.8(s，2C=0),162.0(s,C-4)，155.6(s，C一2)，145.3(d,C-6),139.2(d，C-3，)，130.O(d，C-2，)，96.8(d，C-5)，66.3(t，C-5，)，62.8(d,C-l，)，44.2(d,C-4'),34.7(t，C-6，)，25.0，20.9(2q，2CH3).顺-(士)-碳环-2，，3，-二脱氬-2，，3，-二脱氧-5-氟胞普(712)向装有709(33mg,0.12咖ol)的烧瓶中加入NaOMe(0.5M的甲醇溶液，0.5mL)。将此反应溶液室温搅拌1小时，并真空蒸发溶剂.将此残余物通过闪式色谱在硅胶上用存在于二氯甲烷中的5-10%甲醇洗脱纯化得到17mg(61%)的712,为淡棕色固体.用甲醇/二氯甲烷/己烷重结晶得到纯产物，为白色粉末。M.p.205.5-206.OX:.^NMR(400朋z,DMS0—d6)S7.66(d,J=6.0Hz，1H,H—6),7.60,7.40(2bs，2H，NH2)，6.06—6.05(m,1H,H—3，)，5.68-5.65(m，1H，H-2，)，5.53—5.50(m,1H,H—1，)，4.77—4.75(m,1H，H4，)，3.50—3.48,3.41—3.37(2m,2H，H—5，)，2.79—2.77(m，1H，H—6，a)，1.34—1.27(m，m,H-6，b).13CNMR(100MHz,DMS0_d6)S157.0(d，Jc—P=11.9Hz,C—4)，154.0(3,C-2),139.2(d，C-3，)，135.8(d，Jc—F=241.3Hz，C-5)，130.2(d,C-2，)，126.8(d,Jc—F=11.8Hz，C-6)，63.5(t，C-51),61.3(d,C-l，)，47.2(d，C-4),33.3(t,C-6，).MS(FAB)m/e226(MH+),元素分析(C1(3H12FN302)理论值C53.33，H5.37,N18.66;实测值C53.10,H5.40,N18.44。类似于上述方法，由710(750mg,2.42mmol)还制备了化合物712:320mg(59%,白色粉末).顺-(土)-碳环-2，，3，-二脱氢-2，，3，-二脱氧胞苷(713)以类似于制备712的方法，由化合物711(75mg，0257mmol)制备标题化合物713:48mg(90%,白色固体)，Ep.200-201^。WNMR(400MHz，DMS0—d6)S7.40(d，J=7.2Hz，1H，H_6)，7，03,6.95(2bs，2H，NH2),6.07-6.05(m，1H，H—3，)，5.67(d，J=7.2Hz，1H,H5)，5.65—5.64(m，1H，H-2，)，5.55—5.52(m,1H，H—1,)，4.71—4.68(m,1H,H4')，3.43-3.36(m，2H,H-5，)，2.78-2.76(m,1H,H-6，a),1.24—1.18(m，1H，H—6，b).13CNMR(100MHz，DMS0—d6)5165.5(s，C-4),155.8(s，C-2)，142.2(d，C-6),138.6(d,C-3，)，130.5(d,C-2，)，93.7(d,C5)，63.9(t，C-5，)，60.8(d，C-1，)，47.3(d，C-4，)，34.0(t,C-6，)。MS(FAB)m/e208(MH+)。元素分析(C10H13N302)理论值D57.96，H6.32，N20,28;实测值C57.35，H6.27，N20.02.冊MS(FAB)理论值(C10H14N302):208.1086;实测值208.1088。顺-(±)-碳环-2，，3，-二脱氬-2，，3，-二脱氧-5-氟胞苷5，-三磷酸，三乙基氢铵盐(714)向712(10mg)的无水DMF(0.3mL)和吡啶(0.lml)溶液中加入2-氯-4H-1，3，2-苯并二氧杂phosphorin-4-酮的1M无水1,4-二"恶烷(0.05mL)溶液。将此反应室温下搅拌15分钟.然后，依次加入焦磷酸-Bu3N的1M无水DMF(0.12mL)溶液和Bu3N(0.05mL).室温下再搅拌15分钟后，向上述溶液中滴加I"H20/吡啶/THF的溶液直到碘的颜色不褪(约0.5mL)，然后将此混合物真空蒸发浓缩。将此残余物溶解于水(2mL)中，用二氯甲烷(3xlmL)洗涤，过滤，并通过FPLC纯化(柱HiLoad26/10QS印haroseFastFlo*;緩冲液A:0.01MEt3NHC03;緩冲液B:0.7MEt3NHC03;流速10mL/分钟；梯度将B从开始时的0%至4分钟时的10%,在64分钟时增加到100%).收集并将适当的馏份冻千得到714，为无色浆状物。HPLC[柱100x4.6咖RaininHydr叩oreSAX离子交换；緩冲液A:10mMNHW2P04在10%甲醇/1120(PH5.5)中；缓冲液B:125mM顺411204在10%MeOH/H20(pH5.5)中；$纽1.0mL/min;梯度将B从开始时0%增加至25分钟时的100%]，滞留时间11.9分钟。MS(FAB)m/e464([M-H]+)。顺-(士)-碳环-2'，3'-二脱氲-2'，3，-二脱氧胞苷5，-磷酸盐(715)以类似于制备714的方法，由713制备标题化合物715。HPLC(条件同上)滞留时间12.l分钟'MS(FAB)m/e446([M-H]+)'(±)-羧基-D4FC-三磷酸盐对HIV-1逆转录酶的抑制作用用r(I)n.(dC)12_18均聚物模板引物(Pharmacia,Piscataway，NJ)和HIV-1杂二聚物p66/51逆转录酶(RT,BiotechnologyGeneral,Rehoval,Israel)。标准反应混合物(100pi)含100mMTris-HCl(pH8.0)，50mMKCl，2mMMgCl2,0.05单位/mlr(I)n'(套)12—18,5mMDTT，100pg/ml牛血清白蛋白和luM3H-dCTP(2Ci/咖o1)。将3TCTP(0.001-50^iM)作为阳性对照.将化合物在37X:下在反应混和物中与1单位HIV-1RT孵育一'、时。加入等体积的冷10%TCA/0.0讽焦磷酸钠停止该反应并在4X:下孵育30分钟。用Packard手动收获仪(Meriden.CT)将沉淀的核酸收集在玻璃纤维过滤紙上.用Packard9600DirectBeta计数器测定放射标记吸收的每分钟计数(cpm),IV.抗HIV活性在一个实施方案中，所公开的化合物或其药用衍生物或盐或含这些化合物的药剂用于预防和治疗HIV感染及其相关疾病，如AIDS相关综合征(ARC)、持续性泛化淋巴节病(PGL)、AIDS相关神经疾病、抗HIV抗体阳性和HIV阳性的病症、卡波济氏肉瘤、血小板减少性紫癜和机会性感染，此外，这些化合物或制剂可以预防性使用以防止或延迟抗HIV抗体或HIV抗原阳性或已接触了HIV的个体的临床疾病的恶化。核脊抑制HIV的能力可以通过多种实验技术检测.以下详述的技术之一是检测对被HIV-1(抹LAV)感染的、用植物凝集素(PHA)刺激的人外周血单核(PBM)细胞中病毒复制的抑制。通过检测病毒编码的逆转录酶来测定所产生病毒的量。所产生的酶的量与所产生病毒的量成比例。抗病毒和细胞毒检测如前所述在人外周血单核(PBM)细胞中测定这些化合物的抗HIV-1活性(Schinazi，R.F.;McMillan,A.;Cannon,D.;Mathis,R.;Lloyd,R.M.Jr.;Peek,A.;Soni迈adossi，J.一P.;St.Clair，M.;Wilson,J.;Furman,P.A.;Painter,G.5Choi，W.-B.;Liotta,D.Antimicrob.AgentsChemother.1992,36，2423;Schinazi,R.F.;So鹏adossi,J.-P.;Saalmann，V.;Cannon,D.;Xie,M.-Y.;Hart,G.;Smith,G.;Hahn，E-Antimicrob.AgentsChemother.1990,34,1061)'在灭菌的DMS0中制备这些化合物的贮存液(20-40mM)，然后在完全介质中稀释为所需的浓度。在水中制备3，-叠氮基-3'-脱氧胸苷(AZT)贮存液。用原形HIV-1^以0.01的多重性感染细胞。将由细胞上清液获得的病毒在感染后第6天通过逆转录酶实验用聚(rA)n■寡(dT)12—18作为模板引物定量测定。在稀溶液(<0.1%)中DMSO的存在对病毒的产量应没有影响。可以在人PBM、CEM和Vero细胞中评价这些化合物的毒性.用Chou和Talalay描述的半数有效方法(Adv.EnzymeRegul.1984，22，27)由浓度-效果曲线获得抗病毒EC5。和细胞毒性ICs。。将得自乙型肝炎和HIV-1血清阴性的健康供者的、已存活三天的植物凝集素刺激的PBM细胞(106细胞/ml)用HIV-1(抹1AV)以浓度约百倍于50%组织培养感染剂量(TICD50)每毫升感染，并在不同浓度的抗病毒化合物存在或不存在下培养。感染约1小时后，将含被测化合物(浓度是在介质中最终浓度的2倍)或不含化合物的介质加入到烧瓶(5ml;最终体积10ml),用AZT作为阳性对照.让细胞接触病毒(约105dpm/ml，通过逆转录酶实验检测)并再置于二氧化碳孵育箱中。HIV-1(抹LAV)得自CenterforDiseaseControl,Atlanta,Georgia.用于培养PBM细胞、收获病毒并测定逆转录酶活性的的方法描述于McDougal等(J.I咖un.Meth.76,171-183,1985)和Spira等(J.Clin.Moth.25,97-99，1987)，不同的是二性霉素B不包括在介质中(见Schinazi等，Antimicrob.AgentsChemother,32,1784-1787(1988);Id.,34:1061-1067(1990))。在第6天，将细胞和上清液转移至15ml试管并在约900g离心10分钟。移出5ml上清液并通过在40000rpm离心(Beckman70，1Ti离心机)30分钟将病毒浓缩，处理溶解的病毒沉淀物以检测逆转录酶的浓度。结果以dpm/ml的抽样上清液表示。由上清液(lml)获得的较小量的病毒还可以通过在溶解前离心浓缩并检测逆转录酶的浓度。半数有效(ECs。)浓度通过半数有效方法(Antimicrob.AgentsChemother,30，491-498(1986)检测。简言之，如从检测逆转录酶中测定的，将病毒的抑制百分率对化合物的微摩尔浓度作图。EQ。是病毒生长抑制5096时化合物的浓度.在与上述抗病毒实验类似的条件，在药物存在或不存在下，可以培养促细胞分裂剂刺激的未感染人PBM细胞(3.8x105细胞/ml).6天后用血细胞计数器并用台盼蓝排除法计算细胞，如Schinazi等，AntimicrobialAgentsandChemotherapy,22(3)，499(1982)所述，ICs。是正常细胞生长被抑制50%时化合物的浓度。表7提供了所逸化合物的抗HIV活性数据。用此实验，测定了(±)-碳环-D4FC-TP(2，，3，-不饱和-5-氟胞苷的EC50为0.40pM，而(±)-碳环-D4C-TP(2',3，-不饱和胞苷)的EC犯为0.38pM.V.抗乙型肝炎活性按照以下详述的方法可以评价活性化合物抑制2.2.15细胞培养物(用肝炎病毒颗粒转化的H印G2细胞)中抑制肝炎病毒生长的能力。在此培养系统中检测抗病毒作用以及分析冊VDNA的概述和详述已公开(Korba和Milman，1991,AntiviralRes,15:217),抗病毒评价实验最好对细胞独立的两个阶段进行.在实验板中的所有孔以相同密度在相同的时间接种。由于细胞内和细胞外HBVDNA的遗传变异，只有抑制大于未处理细胞中HBVDNA形式的平均水平的3.5倍(对于HBV病毒颗粒DNA)或3.0倍(对于HBVDNA复制中间体)时，才认为具有统计学显著性(P<0.05)。用在每个细胞DNA制剂中整合HBVDNA的浓度(在这些实验中以每个细胞计其是个常数)计算细胞内朋VDNA形式的浓度，以保证在分离的样本之间细胞DNA的等量。在未处理细胞中细胞外HBV病毒颗粒DNA的典型值为50至150pg/ml培养基(平均约76pg/ml).在未处理细胞中细胞内HBVDNA复制中间体为50至100pg/pg细胞DNA(平均约74pg/Vg细胞DNA).总之，将细胞内HBV病毒颗粒DNA浓度的抑制而言，由于用抗病毒化合物治疗，因而对细胞内HBVDNA浓度的抑制不显著，且发生得很慢(Korba和Milman，1991，AntiviralRes.,15:217).这些实验中可以进行杂交分析的方式产生等同于约l.Opg的细胞内HBVDNA至2-3染色体拷贝每个细胞和1，Opg/ml的细胞内HBVDNA至3x105病毒颗粒/1111。进行毒性分析以评价任何观察到的抗病毒作用是否由于对细胞活力的总作用。本文中所用方法是检测中性红染料(标准的并广泛用于在多种病毒宿主系统包括HSV和HIV中检测细胞活力物质)的摄入。毒性分析在96孔平底培养板中进行。用于毒性分析的细胞用与如下所述抗病毒评价相同的方案培养并用试验化合物处理.每个化合物检测4个浓度，每个浓度在三份培养物(孔A、B和C)中进行.用对中性红染料的吸收测定毒性水平。将内在的染料在510nm(Asin)的吸收值用来定量分析。该数值以9个独立培养物中平均A^值占保持在与被测化合物相同的96孔板上的未处理细胞的百分率表示.VI.抗丙型肝炎活性通过抑制HCV聚合酶，通过抑制复制循环中需要的其它酶或通过其它已知方法可以显示出化合物具有抗丙型肝炎活性.已公开了多种测定这些活性的方法.WO97/12033，申请于1996年9月27曰，由BnoryUniversity申请，listingC.Hagedom和A.Reinoldus是发明人，要求U.S.S.N.60/004，383(1995年9月申请)的优先权，描述了可以用于评价本发明化合物活性的HCV聚合酶检测。此申请和发明单独属于TrianglePharmaceuticals,Inc.,Durham,NorthCarolinau另一种HCV聚合酶检测法已由Bartholomeusz等报告，"用克隆HCV非结构蛋白进行的丙肝病毒(HCV)RNA聚合酶检测，，；AntiviralTherapy1996:1(Supp4)18-24。VI.治疗异常细胞增殖在可选择的实施方案中，这些化合物用来治疗异常细胞增殖。通过常规筛选实验(如由NationalCancerInstitute资助进行的)，或用任何其它已知筛选方法(例如WO96/07413所迷的)可以评价此化合物的活性.按照以下CEM细胞或其它肿瘤细胞系检测法中的方法，可以容易地评价化合物的抗癌活性的程度。CEM细胞为人淋巴瘤细胞(一种T-成淋巴细胞系，可得自ATCC，Rockville,MD).化合物对CEM细胞的毒性为认识该化合物对肿瘤的活性提供了有用的信息.该毒性以IC5。(nM)检测IQ。是指抑制培养基中50%肿瘤细胞生长的被测化合物浓度。IC5。越低，作为抗肺瘤剂该化合物就越具活性。总之，2'-氟代核苷表现出了抗胂瘤活性并可以用于治疗细胞的异常增殖，如果其浓度小于50jiM时在CEM或其它生命力顽强的肿瘤细胞系中表现毒性，该浓度更优选小于10pM，首选小于lpM，药物溶液，包括作为阳性对照的放线菌胡，以2倍于最终浓度，分三份置于50nl生长培养基中，并让其在37^下在5%二氧化碳孵育箱中平衡。在50^1生长培养基中加入对数期细胞至最终浓度2.5xl03(CEM和SK-MEL-28),5x103(MMAN,MDA-MB—435s,SKMES-l,DU-145,LNCap)，1x104(PC-3，MCF-7)细胞/孔并在37C下在5%二氧化碳气氛下孵育3(DU-145，PC-3，MMAN)，4(MCF-7，SK-MEL-28,CEM),或5(SK-MES-1，MDA-MB-435s，LNCap)天。对照孔包括单独的介质(空白)和不含药物的细胞加介质.生长期后，将15^1的CellTiter96试剂盒检测染料溶液(Promega，Madison,WI)加入到每个孔中并将此板在37X:下在5%二氧化碳孵育箱中籽育，将PromegaCellTiter96试剂盒检测停止溶液加入到每个孔中并在此孵育箱中孵育4-8小时，用BiotekBiokinetics板读数仪(Biotek,Winooski,VT)在570nm读取吸收值，用只有介质的孔作空白对照。与未处理对照比较计算生长的平均抑制百分率。通过Chou和Talalay的方法计算IC5。、IC9。、斜率和r值，ChouT-C，TalalayP.定量分析量效关系多种药物或酶抑制剂的协同作用。AdvEnzymeRegul1984，22:27-55,可以使用此活性化合物特别治疗异常细胞增殖，并特别是细胞过度增殖。异常细胞增殖的实例包括但不限于良性瘤，其包括但不限于乳头状瘤，腺瘤，firoma,软骨瘤，骨瘤，脂肪瘤，血管瘤，淋巴管瘤，平滑肌瘤，横紋肌瘤，脑脊膜瘤，神经瘤，神经节瘤，痣，嗜铬细胞瘤，神经鞘瘤，纤维腺瘤，畸胎瘤，嚢状痣，肉芽瘤(granuosatheca),布伦纳氏瘤，男性细胞瘤，门细胞瘤，性索间质，间质细胞瘤和thyoma以及在血管组织斑发展过程中的平滑肌细胞的增殖；恶性肿瘤(癌症)，包括但不限于癌，包括肾细胞癌，前列腺癌，膀胱癌和腺癌，纤维肉瘤，软骨肉瘤，骨肉瘤，脂肉瘤，血管肉瘤，淋巴管肉瘤，平滑肌肉瘤，横紋肌肉瘤，髓细胞白血病，红白血病，多发性骨髓瘤，神经胶质瘤，脑膜瘤，thyoma,叶状嚢性肉瘤，肾胚细胞瘤，畸胎瘤绒毛膜癌，皮肤上的T细胞淋巴瘤(CTCL)，原发于皮肤的皮肤肺瘤(例如，基底细胞瘤，鳞状细胞瘤，黑素瘤和博温氏病)，乳腺癌和其它侵润皮肤的肿瘤，卡波济氏瘤及粘膜组织恶化前的和恶性疾病，包括口腔、膀胱和直肠疾病；肿瘤发生前的损伤，真菌霉菌病，牛皮癣，皮肤肌炎，类风湿病关节炎，病毒(例如，疣，单纯疱疹和尖锐湿疣)，触染性软疣，女性生殖道恶化前的和恶性疾病(子宫颈，阴道和外阴).这些化合物还可以用于引流。在此实施方案中，活性化合物或其药用盐以治疗有效量给药，以降低把细胞的过度增殖。可以将此活性化合物修饰成包括靶向部分，其将此化合物浓集在活性位点。耙向部分可以包括结合靶细胞表面蛋白质的抗体或抗体片断，包括但不限于表皮生长因子受体(EGFR),受体的c-Esb-2系列受体和血管内皮生长因子(VEGF)。VII.药物组合物通过给患者使用存在于药用载体或稀释剂中的有效量的活性化合物或其药用衍生物或其盐，可以治疗患有本文中描述的患任何疾病的病人。这些活性物质可以以液体或固体形式通过任何适当的途径给药，例如，口服、非肠道、静脉内、真皮内，皮下或局部给药。对于所有上述病症，此化合物优选的剂量为约1至50mg/kg、优选1至20mg/kg体重每天，更概括地说是0.1至约100mg每千克体重/天.药用衍生物的有效量可以根据所要使用的母体核苷的重量来计算。如果此衍生物本身具有活性，有效量可以如上所述用衍生物的重量估算，或通过本领域技术人员已知的其它途径评估.此化合物以任何适宜的剂型单元方便地给药，包括但不限于每单元剂型含7至3000mg,优选70至1400mg活性组份的。口服剂量为50-lOOOmg一般是便利的.理想中活性组份的使用应达到约0.2至70pM,优选约1.0至10jiM的活性化合物的峰值血浆浓度。例如，可以通过静脉注射活性化合物的0.1至5%溶液(选择性地存在于生理盐水中)或通过活性化合物的快速浓注达到此目的.在药物组合物中活性化合物的浓度依赖于药物的吸收、灭活和排泄速度以及其它本领域技术人员已知的因素。注意此剂量值还会随要减轻的病症的严重性变化.还应理解对于任何特定的对象，应按照此个体的需要和使用或建议使用此组合物的人的职业判断，来在一定时间内对特定的给药方案进行调整，而本文中给出的浓度范围只是举例而非旨在限制要求保护的组合物的范围或实施.该活性组份可以一次使用，或可以分为一些较小的剂量以可变的时间间隔给药.此活性化合物的优选给药方式是口服。口服组合物一般含有惰性稀释剂或可食用的载体.它们可以包封在明胶胶嚢或压制为片剂.为了口服治疗给药目的，此活性化合物可以与赋形剂掺混并以片剂、锭剂或胶嚢的形式使用。药用粘合剂和/或辅料也可作为此组合物的一部分.片剂、丸剂、胶嚢、锭剂等可以含有任何下列组份或性质类似的化合物粘合剂如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖，崩解剂如藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂如硬脂酸镁或Sterotes;助流剂如胶态二氧化硅；甜味剂如蔗糖或糖精；或矫味剂如薄荷脑、水杨酸甲酯或桔味香料。当此单元剂型是胶囊时，除上迷物质外，其可以含有液体载体如脂肪油。此外，单元剂型中可以含有多种其它物质，其修饰此单元剂型的物理形式，例如，糖、紫胶或其它肠溶试剂。此化合物可以作为酏剂、混悬剂、糖浆、糯米纸囊剂、口胶等的一种成分给药。除活性化合物外糖浆可以含有蔗糖作为甜味剂和某些防腐剂、染料和着色剂及矫味剂.此化合物或其药用衍生物或盐还可以与不损害所需作用的其它活性物质混和，或与增补所需作用的物质混和，例如抗生素、抗真菌、抗炎药或其它抗病毒药，包括其它核香化合物.用于非肠道、真皮内、皮下或局部给药的溶液剂或混悬剂可以含有下列组份灭菌稀释剂如注射用水、盐水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂如千醇或对羟基笨甲酸甲酯；抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸氬钠；螯合剂如乙二胺四乙酸；緩冲剂如乙酸盐、枸橼酸盐或磷酸盐以及渗透压调节剂如氯化钠或右旋糖.非肠道制剂可以包封在安瓿、一次性注射器或玻璃或塑料制的多剂量小瓶中。如果静脉内给药，优选栽体是生理盐水或磷酸盐緩冲盐水(PBS).在优选的实施方案中，活性化合物与保护此化合物以防止其在体内的快速消除的栽体配制，如控释制剂，包括埋植剂和微嚢给药系统。可以使用生物可降解的、生物相容的聚合物，例如，亚乙基乙烯基乙酸酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸.制备这些制剂的方法对本领域技术人员来说是显而易见的.这些物质也可从AlzaCorporation购买。脂质体混悬剂(包括用抗病毒抗原的单克隆抗体靶向感染细胞的脂质体)也是优选的药用载体。它们可以按照本领域技术人员已知的方法制备，例如，美国专利No.4，522，811(将其整体引入作为参考)所述.例如，通过将适宜的脂(一种或多种)(如硬脂酰基磷酰基乙醇胺、硬脂酰基磷酰基胆碱、花生酰基磷脂酰基胆碱和胆固醇)溶解于无机溶剂，然后将此溶剂蒸发，在该容器的表面上留下干燥脂的薄膜，可以制备脂质体制剂'将活性化合物或其单磷酸盐、二磷酸盐和/或三磷酸盐衍生物的水溶液引入该容器中。然后，用手旋转此容器以让脂类物质从容器壁释出并分散脂类附聚物，于是形成脂质体混悬液.参照优选的实施方案已对本发明本发明进行了描述。基于本发明的上述描述，本发明的变化和修饰形式对本领域技术人员来说是显而易见的.权利要求1.下式的2′-α-氟-核苷或其药用盐其中碱基是嘌呤或嘧啶碱基；R1是OH，H，OR3，N3，CN，卤素包括F，或CF3，低级烷基，氨基，低级烷基氨基，二低级烷基氨基，或烷氧基；R2是H，磷酸根，包括单磷酸根，二磷酸根，三磷酸根，或稳定的磷酸盐前药；酰基，或其它药用离去基团，当体内使用时该基团能提供R2是H或磷酸根的化合物；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺酰基、包括甲基磺酰基，苄基，其中苯基选择性被一个或多个上述芳基定义中所述的取代基取代，脂类，氨基酸，肽或胆固醇；而R3是酰基、烷基、磷酸根或其它药用离去基团，即当体内使用时能裂解为母体化合物的基团。2.权利要求1的化合物或其药用盐，其中碱基是嘌呤碱基，R2是H、单磷酸根、二磷酸根、三磷酸根或酰基。3.权利要求2的化合物或其药用盐，其中嘌呤碱基选自鸟嘌呤、腺噤呤、次黄噤呤、2，6-二氨基嘌呤和6-氯嘌呤。4.权利要求1的化合物或其药用盐，其中碱基是嘧啶碱基，R2是H、单磚酸根、二磷酸根、三磷酸根或酰基。5.权利要求5的化合物或其药用盐，其中碱基选自胸腺嘧啶、胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、尿嘧啶和5-氟尿嘧啶。6.药物组合物，其中含有与药用载体结合的、治疗有效量的下式化合物或其药用盐碱基是嘌呤或嘧咬碱基；W是0H，H，OR3,N3，CN，卣素包括F，或CF3，低级烷基，氨基，低级烷基氨基，二低级烷基氨基，或烷氧基；W是H，磷酸根，包括单磷酸根，二磷酸根，三磷酸根，或稳定的磷酸盐前药；酰基，或其它药用离去基团，当体内使用时该基团能提供W是H或磷酸根的化合物；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺酰基、包括曱基磺酰基，节基，其中苯基选择性被一个或多个上述芳基定义中所述的取代基取代，脂类，氨基酸，肽或胆固醇；而W是酰基、烷基、磷酸根或其它药用离去基团，即当体内使用时能裂解为母体化合物的基团。7.权利要求6组合物，其中碱基是选自鸟嘌呤、腺嘌呤、次黄噤呤、2，6-二氨基噤呤和6-氯噤呤的嘌呤碱基或其药用盐。8.权利要求6的组合物，其中碱基是选自胸腺嘧啶、胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、尿嘧啶和5-氟尿嘧啶的嘧啶碱基或其药用盐。9.2'-氟代核苷或其药用盐在制备治疗人的乙型肝炎感染的药物中的用途，其中2'-氟代核苷具有下式絲RJ0'其中碱基是嘌呤或嘧啶碱基；R!是0H，H,0R3，N3，CN，卣素包括F，或CF3，低级烷基，氨基，低级烷基氨基，二低级烷基氨基，或烷氧基；W是H，磷酸根，包括单磷酸根，二磷酸根，三磷酸根，或稳定的磷酸盐前药；酰基，或其它药用离去基团，当体内使用时该基团能提供W是H或磷酸根的化合物；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺酰基、包括曱基磺酰基，节基，其中苯基选择性被一个或多个上述芳基定义中所述的取代基取代，脂类，氨基酸，肽或胆固醇；而W是酰基、烷基、磷酸根或其它药用离去基团，即当体内使用时能裂解为母体化合物的基团，其中化合物或其药用盐选择性地与药用载体混和。10.2'-氟代核苷或其药用盐在制备治疗人的丙型肝炎感染的药物中的用途，其中2'-氟代核苷具有下式其中碱基是嘌呤或嘧啶碱基；W是0H,H，0R3，N3，CN，卣素包括F，或CF3，低级烷基，氨基，低级烷基氨基，二低级烷基氨基，或烷氧基；W是H，磷酸根，包括单磷酸才艮，二磷酸根，三磷酸根，或稳定的磷酸盐前药；酰基，或其它药用离去基团，当体内使用时该基团能提供W是H或磷酸根的化合物；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺酰基、包括曱基磺酰基，卡基，其中苯基选择性被一个或多个上述芳基定义中所述的取代基取代，脂类，氨基酸，肽或胆固醇；而W是酰基、烷基、砩酸根或其它药用离去基团，即当体内使用时能裂解为母体化合物的基团，其中化合物或其药用盐选择性地与药用载体混和。11.2'-氟代核苷或其药用盐在制备抑制人HIV复制的药物中的用途，其中2'-氟代核苷具有下式其中碱基是嘌呤或嘧啶碱基；Ri是0H，H，OR3,N3，CN，卣素包括F，或CF3，低级烷基，氨基，低级烷基氨基，二低级烷基氨基，或烷氧基；W是H，礴酸根，包括单礴酸根，二磷酸根，三磷酸根，或稳定的磷酸盐前药；酰基，或其它药用离去基团，当体内使用时该基团能提供W是H或磷酸根的化合物；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺酰基、包括甲基磺酰基，节基，其中苯基选择性被一个或多个上述芳基定义中所述的取代基取代，脂类，氨基酸，肽或胆固醇；而Rs是酰基、烷基、磷酸根或其它药用离去基团，即当体内使用时能裂解为母体化合物的基团，其中化合物或其药用盐选择性地与药用载体混和。12.2'-氟代核苷或其药用盐在制备治疗人的异常细胞增殖的药物中的用途，其中2'-氟代核苷具有下式其中碱基是嘌呤或嘧啶碱基；R是0H，H，OR3,N3，CN，卣素包括F，或CF3，低级烷基，氨基，低级烷基氨基，二低级烷基氨基，或烷氧基；W是H，磷酸根，包括单磷酸根，二磷酸根，三磷酸根，或稳定的磷酸盐前药；酰基，或其它药用离去基团，当体内使用时该基团能提供W是H或磷酸根的化合物；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺酰基、包括曱基磺酰基，节基，其中苯基选择性被一个或多个上述芳基定义中所述的取代基取代，脂类，氨基酸，肽或胆固醇；而W是酰基、烷基、磷酸根或其它药用离去基团，即当体内使用时能裂解为母体化合物的基团，其中化合物或其药用盐选择性地与药用载体混和。13.下式的2'-氟代核苷或其药用盐其中碱基是嘌呤或嘧啶碱基；R)是0H，H，0R3，N3，CN，卣素包括F，或CF3，低级烷基，氨基，低级烷基氨基，二低级烷基氨基，或烷氧基；W是H，磷酸根，包括单磷酸根，二磷酸根，三磷酸根，或稳定的磷酸盐前药；酰基，或其它药用离去基团，当体内使用时该基团能提供f是H或磷酸根的化合物；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺酰基、包括曱基磺酰基，节基，其中苯基选棒性被一个或多个上述芳基定义中所述的取代基取代，脂类，氨基酸，肽或胆固醇；而W是酰基、烷基、磷酸根或其它药用离去基团，即当体内使用时能裂解为母体化合物的基团。14.权利要求13的化合物或其药用盐，其中碱基是嘌呤碱基，R2是H、单磷酸根、二磷酸根、三磷酸根或酰基。15.权利要求13的化合物或其药用盐，其中嘌呤碱基选自鸟嘌呤、腺噤呤、次黄噤呤、2，6-二氨基嘌呤和6-氯噪呤。16.权利要求13的化合物或其药用盐，其中碱基是嘧啶碱基，R2是H、单磷酸根、二磷酸根、三磷酸根或酰基。17.权利要求16的化合物，其中碱基选自胸腺嘧啶、胞嘧啶、5-曱基胞嘧啶、尿嘧啶和5-氟尿嘧咬。18.药物组合物，其中含有与药用载体混和的、治疗有效量的下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>式2'-氟-核苷或其药用盐:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中碱基是嘌呤或嘧啶碱基；R是0H，H，OR3,N3，CN，卣素包括F，或CF3，低级烷基，氨基，低级烷基氨基，二低级烷基氨基，或烷氧基；W是H，磷酸根，包括单磷酸根，二磷酸根，三磷酸根，或稳定的磷酸盐前药；酰基，或其它药用离去基团，当体内使用时该基团能提供R"是H或砩酸根的化合物；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺酰基、包括甲基磺酰基，节基，其中苯基选择性被一个或多个上述芳基定义中所述的取代基取代，脂类，氨基酸，肽或胆固醇；而W是酰基、烷基、磷酸根或其它药用离去基团，即当体内使用时能裂解为母体化合物的基团。19.权利要求18组合物，其中碱基是选自鸟嘌呤、腺嘌呤、次黄噤呤、2，6-二氨基噤呤和6-氯噤呤的噪呤碱基或其药用盐。20.权利要求18的组合物，其中碱基是选自胸腺嘧啶、胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、尿嘧啶和5-氟尿嘧啶的嘧啶碱基或其药用盐。21.2'-氟代核苷或其药用盐在制备治疗人的乙型肝炎感染的药物中的用途，其中2'-氟代核苷具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中碱基是嘌呤或嘧啶碱基；Ri是0H，H，OR3,N3，CN，卣素包括F，或CF3，低级烷基，氨基，低级烷基氨基，二低级烷基氨基，或烷氧基；W是H，磷酸根，包括单磷酸才艮，二磷酸根，三磷酸根，或稳定的磷酸盐前药；酰基，或其它药用离去基团，当体内使用时该基团能提供R"是H或磷酸根的化合物；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺酰基、包括甲基磺酰基，卡基，其中苯基选择性被一个或多个上述芳基定义中所述的取代基取代，脂类，氨基酸，肽或胆固醇；而Rs是酰基、烷基、磷酸根或其它药用离去基团，即当体内使用时能裂解为母体化合物的基团，其中化合物或其药用盐选择性地与药用载体混和。22.2'-氟代核苷或其药用盐在制备治疗人的丙型肝炎感染的药物中的用途，其中2'-氟代核苷具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中碱基是嘌呤或嘧啶碱基；Ri是0H，H，0R3，N3，CN，卣素包括F，或CF3，低级烷基，氨基，低级烷基氨基，二低级烷基氨基，或烷氧基；W是H，磷酸根，包括单磷酸根，二磷酸根，三磷酸根，或稳定的磷酸盐前药；酰基，或其它药用离去基团，当体内使用时该基团能提供R"是H或磷酸根的化合物；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺酰基、包括甲基磺酰基，千基，其中苯基选择性被一个或多个上述芳基定义中所述的取代基取代，脂类，氨基酸，肽或胆固醇；而W是酰基、烷基、磷酸根或其它药用离去基团，即当体内使用时能裂解为母体化合物的基团，其中化合物或其药用盐选择性地与药用载体混和。23.2'-氟代核苷或其药用盐在制备抑制人HIV复制的药物中的用途，其中2'-氟代核苷具有下式Y-O,S，CHj,CHF其中碱基是嘌呤或嘧啶碱基；R!是0H，H，0R3，N3,CN,由素包括F，或CF3，低级烷基，氨基，低级烷基氨基，二低级烷基氨基，或烷氧基；W是H，磷酸根，包括单磷酸根，二磷酸根，三礴酸根，或稳定的磷酸盐前药；酰基，或其它药用离去基团，当体内使用时该基团能提供W是H或磷酸根的化合物；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺酰基、包括甲基磺酰基，节基，其中苯基选择性被一个或多个上述芳基定义中所述的取代基取代，脂类，氨基酸，肽或胆固醇；而W是酰基、烷基、磷酸根或其它药用离去基团，即当体内使用时能裂解为母体化合物的基团，其中化合物或其药用盐选择性地与药用载体混和。24.2'-氟代核苷或其药用盐在制备治疗人的异常细胞增殖的药物中的用途，其中2'-氟代核苷具有下式碱基是嘌呤或嘧咬碱基；R是0H，H，OR3,N3，CN，由素包括F，或CF3，低级烷基，氨基，低级烷基氨基，二低级烷基氨基，或烷氧基；W是H，磷酸根，包括单磷酸根，二磷酸根，三磷酸根，或稳定的磷酸盐前药；酰基，或其它药用离去基团，当体内使用时该基团能提供W是H或磷酸根的化合物；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺酰基、包括曱基磺酰基，节基，其中苯基选择性被一个或多个上述芳基定义中所述的取代基取代，脂类，氨基酸，肽或胆固醇；而W是酰基、烷基、磷酸根或其它药用离去基团，即当体内使用时能裂解为母体化合物的基团，其中化合物或其药用盐选择性地与药用载体混和。25.下式的2'-氟代核苷或其药用盐錄XS,CHj其中碱基是嘌呤或嘧啶碱基；r是0H，H，0R3，N3，CN，卣素包括F,或CF3，低级烷基，氨基，低级烷基氨基，二低级烷基氨基，或烷氧基；RZ是H，磷酸根，包括单磷酸根，二磷酸根，三磷酸根，或稳定的磷酸盐前药；酰基，或其它药用离去基团，当体内使用时该基团能提供W是H或磷酸根的化合物；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺酰基、包括甲基磺酰基，爷基，其中苯基选择性被一个或多个上述芳基定义中所述的取代基取代，脂类，氨基酸，肽或胆固醇；而f是酰基、烷基、磷酸根或其它药用离去基团，即当体内使用时能裂解为母体化合物的基团。26.权利要求24的化合物或其药用盐，其中碱基是嘌呤碱基，R2是H、单磷酸根、二磷酸根、三磷酸根或酰基。27.权利要求26的化合物或其药用盐，其中嘌呤碱基选自鸟嘌呤、腺嘌呤、次黄嘌呤、2，6-二氨基嘌呤和6-氯嘌呤。28.权利要求24的化合物或其药用盐，其中碱基是嘧啶碱基，R2是H、单磷酸根、二磷酸根、三磷酸根或酰基。29.权利要求28的化合物，其中碱基选自胸腺嘧啶、胞嘧啶、5-曱基胞嘧啶、尿嘧啶和5-氟尿嘧啶。30.药物组合物，其中含有与药用载体混和的、治疗有效量的下式2'-氟-核苷或其药用盐其中碱基是嘌呤或嘧啶碱基；f是0H，H，0R3，N3，CN，卣素包括F，或CF3,低级烷基，氨基，低级烷基氨基，二低级烷基氨基，或烷氧基；W是H,磷酸根，包括单磷酸根，二磷酸根，三磷酸根，或稳定的磷酸盐前药；酰基，或其它药用离去基团，当体内使用时该基团能提供W是H或磷酸根的化合物；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺酰基、包括曱基磺酰基，千基，其中苯基选择性被一个或多个上述芳基定义中所述的取代基取代，脂类，氨基酸，肽或胆固醇；而W是酰基、烷基、磷酸根或其它药用离去基团，即当体内使用时能裂解为母体化合物的基团。31.权利要求30组合物，其中碱基是选自鸟嘌呤、腺嘌呤、次黄嘌呤、2，6-二氨基嘌呤和6-氯噤呤的噤呤碱基或其药用盐。32.权利要求30的组合物，其中碱基是选自胸腺嘧啶、胞嘧咬、5-曱基胞嘧啶、尿嘧啶和5-氟尿嘧啶的嘧啶碱基或其药用盐。33.2'-氟代核苷或其药用盐在制备治疗乙型肝炎感染的药物中的用途，其中2'-氟代核苷具有下式其中碱基是嘌呤或嘧咬碱基；W是OH，H,OR3,N3，CN，囟素包括F，或CF3，低级烷基，氨基，低级烷基氨基，二低级烷基氨基，或烷氧基；W是H，磷酸根，包括单磷酸才艮，二磷酸根，三磷酸根，或稳定的磷酸盐前药；酰基，或其它药用离去基团，当体内使用时该基团能提供W是H或磷酸根的化合物；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺酰基、包括甲基磺酰基，卡基，其中苯基选择性被一个或多个上述芳基定义中所述的取代基取代，脂类，氨基酸，肽或胆固醇；而f是酰基、烷基、裤酸根或其它药用离去基团，即当体内使用时能裂解为母体化合物的基团，其中化合物或其药用盐选择性地与药用载体混和。34.2'-氟代核苷或其药用盐在制备治疗丙型肝炎感染的药物中的用途，其中2'-氟代核苷具有下式其中碱基是嘌呤或嘧啶碱基；W是0H，H，OR3，N3，CN，卣素包括F，或CF3，低级烷基，氨基，低级烷基氨基，二低级烷基氨基，或烷氧基；W是H，磷酸根，包括单磷酸4艮，二磷酸根，三磷酸根，或稳定的磷酸盐前药；酰基，或其它药用离去基团，当体内使用时该基团能提供W是H或磷酸根的化合物；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺酰基、包括甲基磺酰基，节基，其中苯基选择性被一个或多个上述芳基定义中所述的取代基取代，脂类，氨基酸，肽或胆固醇；而W是酰基、烷基、磷酸根或其它药用离去基团，即当体内使用时能裂解为母体化合物的基团，其中化合物或其药用盐选择性地与药用载体混和。35.2'-氟代核苷或其药用盐在制备抑制HIV复制的药物中的用途，其中2'-氟代核苷具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中碱基是嘌呤或嘧啶碱基；^是0H，H，OR3,N3，CN，卣素包括F，或CF3，低级烷基，氨基，低级烷基氨基，二低级烷基氨基，或烷氧基；W是H，磷酸根，包括单磷酸根，二磷酸根，三磷酸根，或稳定的磷酸盐前药；酰基，或其它药用离去基团，当体内使用时该基团能提供W是H或磷酸根的化合物；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺酰基、包括曱基磺酰基，节基，其中苯基选择性被一个或多个上述芳基定义中所述的取代基取代，脂类，氨基酸，肽或胆固醇；而f是酰基、烷基、磷酸根或其它药用离去基团，即当体内使用时能裂解为母体化合物的基团，其中化合物或其药用盐选择性地与药用载体混和。36.2'-氟代核苷或其药用盐在制备治疗人的异常细胞增殖的药物中的用途，其中2'-氟代核苷具有下式其中碱基是嘌呤或嘧啶碱基；W是0H，H，OR3,N3，CN，卣素包括F，或CF3，低级烷基，氨基，低级烷基氨基，二低级烷基氨基，或烷氧基；W是H，磷酸根，包括单磷酸根，二磷酸根，三磷酸根，或稳定的磷酸盐前药；酰基，或其它药用离去基团，当体内使用时该基团能提供112是H或磷酸根的化合物；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺酰基、包括曱基磺酰基，卡基，其中苯基选择性被一个或多个上述芳基定义中所述的取代基取代，脂类，氨基酸，肽或胆固醇；而f是酰基、烷基、磷酸根或其它药用离去基团，即当体内使用时能裂解为母体化合物的基团，其中化合物或其药用盐选择性地与药用载体混和。37.下式的2'-氟代核苷或其药用盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中碱基是嘌呤或嘧啶碱基；f是0H，H，OR3,N3，CN，卣素包括F，或CF3，低级烷基，氨基，低级烷基氨基，二低级烷基氨基，或烷氧基；W是H，磷酸根，包括单磷酸才艮，二磷酸根，三磷酸根，或稳定的磷酸盐前药；酰基，或其它药用离去基团，当体内使用时该基团能提供W是H或磷酸根的化合物；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺酰基、包括甲基磺酰基，节基，其中苯基选择性被一个或多个上述芳基定义中所述的取代基取代，脂类，氨基酸，肽或胆固醇；而W是酰基、烷基、磷酸根或其它药用离去基团，即当体内使用时能裂解为母体化合物的基团。38.权利要求37的化合物或其药用盐，其中碱基是嘌呤碱基，R2是H、单磷酸根、二磷酸根、三磷酸根或酰基。39.权利要求38的化合物或其药用盐，其中嘌呤碱基选自鸟噪呤、腺嘌呤、次黄噪呤、2，6-二氨基嘌呤和6-氯噪呤。40.权利要求37的化合物或其药用盐，其中碱基是嘧啶碱基，R2是H、单磷酸根、二磷酸根、三磷酸根或酰基。41.权利要求40的化合物或其药用盐，其中碱基选自胸腺嘧啶、胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、尿嘧啶和5-氟尿嘧啶。42.药物组合物，其中含有与药用栽体混和的、治疗有效量的下式2'-氟-核苷或其药用盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中碱基是噤呤或嘧啶碱基；W是0H，H，OR3,N3，CN，卣素包括F，或CF3，低级烷基，氨基，低级烷基氨基，二低级烷基氨基，或烷氧基；W是H,磷酸根，包括单磷酸根，二磷酸根，三磷酸根，或稳定的磷酸盐前药；酰基，或其它药用离去基团，当体内使用时该基团能提供W是H或磷酸根的化合物；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺酰基、包括曱基磺酰基，节基，其中苯基选择性被一个或多个上述芳基定义中所述的取代基取代，脂类，氨基酸，肽或胆固醇；而f是酰基、烷基、磷酸根或其它药用离去基团，即当体内使用时能裂解为母体化合物的基团。43.权利要求42组合物，其中碱基是选自鸟嘌呤、腺嘌呤、次黄噤呤、2，6-二氨基噤呤和6-氯嘌呤的嘌呤碱基或其药用盐。44.权利要求42的组合物，其中碱基是选自胸腺嘧啶、胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、尿嘧啶和5-氟尿嘧啶的嘧啶碱基或其药用盐。45.2'-氟代核苷或其药用盐在制备治疗乙型肝炎感染的药物中的用途，其中2'-氟代核苷具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中碱基是嘌呤或嘧咬碱基；W是0H，H，0R3，N3，CN，囟素包括F，或CF3，低级烷基，氨基，低级烷基氨基，二低级烷基氨基，或烷氧基；W是H，磷酸根，包括单磷酸才艮，二磷酸根，三磷酸根，或稳定的磷酸盐前药；酰基，或其它药用离去基团，当体内使用时该基团能提供W是H或磷酸根的化合物；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺酰基、包括甲基磺酰基，节基，其中苯基选择性被一个或多个上述芳基定义中所述的取代基取代，脂类，氨基酸，肽或胆固醇；而W是酰基、烷基、磷酸根或其它药用离去基团，即当体内使用时能裂解为母体化合物的基团，其中化合物或其药用盐选择性地与药用载体混和。46.2'-氟代核苷或其药用盐在制备治疗丙型肝炎感染的药物中的用途，其中2'-氟代核苷具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中碱基是嘌呤或嘧啶碱基；R!是0H，H，0R3，N3，CN，卣素包括F，或CF3，低级烷基，氨基，低级烷基氨基，二低级烷基氨基，或烷氧基；RS是H，磷酸根，包括单磷酸根，二磷酸根，三磷酸根，或稳定的磷酸盐前药；酰基，或其它药用离去基团，当体内使用时该基团能提供W是H或磷酸根的化合物；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺酰基、包括曱基磺酰基，节基，其中苯基选择性被一个或多个上述芳基定义中所述的取代基取代，脂类，氨基酸，肽或胆固醇；而f是酰基、烷基、磷酸根或其它药用离去基团，即当体内使用时能裂解为母体化合物的基团，其中化合物或其药用盐选择性地与药用载体混和。47.2'-氟代核苷或其药用盐在制备抑制HIV复制的药物中的用途，其中2'-氟代核苷具有下式X-S,CH:其中碱基是嘌呤或嘧啶碱基；R'是0H,H，0R3，N3，CN,卣素包括F，或CF3，低级烷基，氨基，低级烷基氨基，二低级烷基氨基，或烷氧基；W是H,磷酸根，包括单磷酸才艮，二磷酸根，三磷酸根，或稳定的磷酸盐前药；酰基，或其它药用离去基团，当体内使用时该基团能提供W是H或磷酸根的化合物；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺酰基、包括甲基磺酰基，卡基，其中苯基选择性被一个或多个上述芳基定义中所述的取代基取代，脂类，氨基酸，肽或胆固醇；而W是酰基、烷基、磷酸根或其它药用离去基团，即当体内使用时能裂解为母体化合物的基团，其中化合物或其药用盐选择性地与药用载体混和。48.2'-氟代核苷或其药用盐在制备治疗人的异常细胞增殖的药物中的用途，其中2'-氟代核苷具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中碱基是嘌呤或嘧啶碱基；W是0H，H，OR3,N3，CN，卣素包括F，或CF3，低级烷基，氨基，低级烷基氨基，二低级烷基氨基，或烷氧基；W是H，磷酸根，包括单磷酸才艮，二磷酸根，三磷酸根，或稳定的磷酸盐前药；酰基，或其它药用离去基团，当体内使用时该基团能提供W是H或磷酸根的化合物；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺酰基、包括曱基磺酰基，卡基，其中苯基选择性被一个或多个上述芳基定义中所述的取代基取代，脂类，氨基酸，肽或胆固醇；而W是酰基、烷基、磷酸根或其它药用离去基团，即当体内使用时能裂解为母体化合物的基团，其中化合物或其药用盐选择性地与药用载体混和。全文摘要公开了用于治疗乙型肝炎感染、丙型肝炎感染、HIV和异常细胞增殖包括肿瘤和癌症的2′-氟代核苷化合物。这些化合物具有通式(I)、(II)、(III)、(IV)或其药用盐，其中碱基是嘌呤或嘧啶碱基；R¹是OH，H，OR³，N₃，CN，卤素包括F，或CF₃，低级烷基，氨基，低级烷基氨基，二低级烷基氨基，或烷氧基；R²是H，磷酸根，包括单磷酸根，二磷酸根，三磷酸根，或稳定的磷酸盐前药；酰基，或其它药用离去基团，当体内使用时该基团能提供R²是H或磷酸根的化合物；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺酰基、包括甲基磺酰基，苄基，其中苯基选择性被一个或多个上述芳基定义中所述的取代基取代，脂类，氨基酸，肽或胆固醇；而R³是酰基、烷基、磷酸根或其它药用离去基团，即当体内使用时能裂解为母体化合物的基团。文档编号C07F9/00GK101240001SQ20071014996公开日2008年8月13日申请日期1999年2月25日优先权日1998年2月25日发明者C·K·朱,J·H·洪,J·杰弗里·麦卡蒂,K·李,Y·蔡,丹尼斯C·利奥塔,施俊生,雷蒙德F·辛纳兹申请人:埃莫里大学;佐治亚州大学研究基金会有限公司;雷蒙德F·辛纳兹;丹尼斯C·利奥塔;C·K·朱;J·杰弗里·麦卡蒂;施俊生;Y·蔡;K·李;J·H·洪