专利名称：(2e,4z)-4-(3-氧代异吲哚-1-烯基)-2-丁烯酸乙酯及其合成方法
技术领域：
本发明涉及一种(2《4》一4一(3-氧代异吲哚一1一烯基)一2 — 丁烯酸乙酯及其 合成方法。
背景技术：
含氮杂环在药物研究领域中是一种非常常见的药效基团，目前世界上最畅销的IO
个药物中有7个是含氮杂环化合物；与此同时，它还是一类合成天然产物中非常有效 的合成砌块，及不对称催化中的关键手性配体。异二氢吲哚-l-酮及其衍生物是一类 重要的含氮杂环化合物，具有很好的药物活性，已用于抗退行性神经疾病、受体的拮
抗剂或激动剂以及酶的抑制剂等等。例如，新研发的抗焦虑药Pazinaclcme和 Pagoclone以及利尿、抗高血压药Chlortalidone等药物中均含有此类骨架。其3 —位 亚甲基化后的衍生物，3-亚甲基二氢异吲哚-l-酮不但是一类重要的药物合成中间体， 近年来也常常被用作合成新型有机金属染料的配体。本发明将涉及合成含二氢异吲哚 -l-酮骨架的化合物(2￡，4Z)—4-(3-氧代异吲哚一1—烯基)一2 —丁烯酸酯。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种(2^ 4i) —4一 (3-氧代异吲哚一 1 一烯基)一2 — 丁烯酸乙酯及其合成方法。
为达到上述目的，本发明方法采用的反应机理为
O
根据上述反应机理，本发明采用如下技术方案
一种(2《4》一4—(3-氧代异吲哚一l一烯基)一2 — 丁烯酸乙酯，其特征在于，该
化合物的结构式为该化合物的物性参数 分子式C14H13N03中文命名(2《4i) 一4_ (3-氧代异吲哚一l一烯基)一2 — 丁烯酸乙酯英文命名加4》-ethyl 4_(3-oxoisoindolin_l_ylidene)but-2-e丽te 分子量243.3外观黄色固体 熔点119一121。C核磁共振氢谱(500 MHz, CDC13): S: 9.67(s, 1H)， 7.92 7.99 (m, 2H), 7.74 ((!， /= 7.5 Hz， 1H), 7.63 (t, /= 7.5 Hz， 1H), 7.56 (t, /= 7.5 Hz， 1H), 6.29 (d, J= 12 Hz， 1H), 6.10 (d， J= 15 Hz, 1H), 4.32 (q, 7= 7.5 Hz, 2H), 1.35 (t， 《/= 7.5 Hz, 3H);核磁共振碳谱(125 MHz, CDC13): A 168.71， 167.43， 139.65, 137.97, 137.11， 132.58,130.45， 129.78, 124.13, 121.89， 120.63, 103.28, 61.02, 14.47; 红外光谱(KBr， "max): 3291.25， 2982.24, 1723.94， 1679.70， 1640.16， 1611.61，1469.60， 1297.00, 1200.94， 1146.22， 1037.90 cm-1; 质谱(EI,m/z): 243 (M+)， 198。上述的(2￡， 42) _4— (3-氧代异吲哚一1一烯基)一2 — 丁烯酸乙酯的合成方法，其 特征在于，该方法具有如下步骤惰性气氛下，将^)-3-(溴代亚甲基)异二氢吲哚-1-酮，丙烯酸乙酯，三乙胺，醋酸钯和三苯基膦按1.00: (2.00 4.00): (2.00~3.00): (0.03~0.10): (0.06~0.20)的摩尔比溶于N， N—二甲基甲酰胺中，并在85士10。C温 度下反应2 3小时；除去体系中溶剂，残留物用乙酸乙酯溶解后，经过水洗、干燥 后，去掉溶剂乙酸乙酯，得粗产物；将该粗产物用硅胶柱层析纯化得到的固体即为 (2^ 42) —4— (3-氧代异卩引哚—l一烯基)—2 —丁烯酸乙酯。对药物分子进行官能团修饰通常能够改变药物的物理、化学和生物性质,是改善 药物性质获取更高活性，更好疗效药物的一种重要手段。基于异二氢吲哚-l-酮类化合物在药物方面的重要应用，本发明合成了含有异二氢吲哚-l-酮骨架的化合物4-(3-氧 代异吲哚一1一烯基)一2 — 丁烯酸酯。该化合物中的共轭双键两端分别连有酯基和酰 胺基，具有独特的化学结构和多种反应官能团，有望成为一种非常有用的有机合成中 间体，用于合成优良的新型药物，在有机化学和药物化学中具有较高的应用价值。例 如，可以由它出发经Dies—Alder反应合成Bradykinin Bl的类似物。 本发明方法具有操作简单、条件温和、选择性好、产率高等优点。
具体实施例方式本发明所用原料(Z)-3-(溴代亚甲基)异二氢吲哚-l-酮的制备方法请参见中国专利 200710042751. X，具体为在100毫升单口瓶中，加入3.0克2_(2， 2-二溴乙烯基) 苯甲酰胺、190毫克碘化亚铜、360毫克1.10-菲咯啉、4.2克磷酸钾以及30毫升甲 苯。经无水无氧处理后，在100 11(fC下反应4小时。停止反应后，过滤、减压蒸 馏除去溶剂，经柱层析纯化，得到1.59克淡黄色固体(Z)-3-(溴代亚甲基)异二氢吲哚 -l-酮。产率71%。实施例一在25毫升单口茄形瓶中，依次加入115毫克(Z)-3-(溴代亚甲基)异二 氢吲哚-1-酮，101毫克丙烯酸乙酯，5毫克醋酸钯，13毫克三苯基膦，75毫克三乙 胺以及5毫升DMF。反应体系经除氧后，在氮气保护下加热至85'C反应2小时。减 压蒸馏除去DMF，加入乙酸乙酯，水洗三次，饱和食盐水洗一次后干燥，经硅胶柱 层析(石油醚乙酸乙酯=8:1)纯化，得到100毫克黄色固体(2^4》一4一(3-氧 代异吲哚一1一烯基)一2 — 丁烯酸乙酯。产率82%。实施例二在250毫升单口茄形瓶中，加入2.3克(Z)-3-(溴代亚甲基)异二氢吲 哚-1-酮,2.5克丙烯酸乙酯，70毫克醋酸钯，185毫克三苯基膦，1.5克三乙胺和100 毫升DMF。反应体系经除氧后，在氮气保护下加热至85'C反应2.5小时。减压蒸馏 除去DMF，加入乙酸乙酯，水洗三次，饱和食盐水洗一次后干燥，经硅胶柱层析(石 油醚乙酸乙酯=8 : l)纯化，得到2.15克黄色固体(2《4》一4一(3-氧代异吲哚 一1一烯基)一2 — 丁烯酸乙酯。产率88%。实施例三在500毫升反应瓶中，加入6.9克(Z)-3-(溴代亚甲基)异二氢吲哚-l-酮，12.3克丙烯酸乙酯，70克醋酸钯，163毫克三苯基膦，6.9克三乙胺以及250毫 升DMF。反应体系经除氧后，在氮气保护下加热至85t:反应3小时。减压蒸馏除去 DMF，加入乙酸乙酯，水洗三次，饱和食盐水洗一次后干燥，经硅胶柱层析(石油醚 乙酸乙酯=8 : l)纯化得到6.5克黄色固体(2五.4ZV4-(3-氧代异吲哚一1—烯基)—2 —200810040020.6说明书第4/4页丁烯酸乙酯。产率89%。实施例四在1000毫升反应瓶中，加入13.8克(Z)-3-(溴代亚甲基)异二氢吲哚 -1-酮，15.0克丙烯酸乙酯，420毫克醋酸钯，l.O克三苯基膦，11.5克三乙胺和500毫 升DMF。反应体系经除氧后，在氮气保护下加热至85'C反应3小时。减压蒸馏除去 DMF，加入乙酸乙酯，水洗三次，饱和食盐水洗一次后干燥，经硅胶柱层析(石油醚 乙酸乙酯=8 : l)纯化得到13.1克固体(2^4^)—4一(3-氧代异吲哚一l—烯基)一2 一丁烯酸乙酯。产率卯％。
权利要求
1.一种2-(2，2-二溴乙烯基)-4-氟苯腈，其特征在于该化合物的结构式为
2. —种根据权利要求1所述的2-(2，2-二溴乙烯基)-4-氟苯腈的合成方法，其特征 在于该方法具有如下步骤在惰性气氛下，将2-氰基-4-氟苯甲醛、四溴化碳以 及三苯基膦按1.00: (2.00-3.00): (4.00~6.00)的摩尔比溶于二氯甲烷中，搅拌反应0.5 1小时；然后用石油醚和乙酸乙酯稀释体系至体系中析出固体，抽滤，滤液经浓縮后，用硅胶柱层析纯化，得到淡黄色固体即为2-(2，2-二溴乙烯基)-4-氟苯腈。
全文摘要
本发明涉及(2E，4Z)-4-(3-氧代异吲哚-1-烯基)-2-丁烯酸乙酯及其合成方法。该化合物的结构式为该化合物的合成方法具体步骤如下将(Z)-3-(溴代亚甲基)异二氢吲哚-1-酮，丙烯酸乙酯，三乙胺，醋酸钯和三苯基膦溶于N，N-二甲基甲酰胺中，并在85±10℃温度下反应2～3小时；除去体系中溶剂，残留物用乙酸乙酯溶解后，经过水洗、干燥后，去掉溶剂乙酸乙酯，得粗产物；将该粗产物用硅胶柱层析纯化得到的固体即为(2E，4Z)-4-(3氧代异吲哚-1-烯基)-2-丁烯酸乙酯。该化合物中的共轭双键两端分别连有酯基和酰胺基，具有独特的化学结构和多种反应官能团，有望成为一种非常有用的有机合成中间体，用于合成优良的新型药物，在有机化学和药物化学中具有较高的应用价值。本发明方法具有操作简单、条件温和、选择性好、产率高等优点。
文档编号C07D209/46GK101302186SQ200810040020
公开日2008年11月12日 申请日期2008年7月1日 优先权日2008年7月1日
发明者孙彩云, 飞 翁, 斌 许, 群 钱 申请人:上海大学