专利名称：一种合成萘二磺酸乙乳胆铵的新方法
技术领域：
本发明属药物化学领域，具体地涉及一种合成萘二磺酸乙乳胆铵的新方法。
技术背景萘二磺酸乙乳胆铵是由日本富山化学工业抹式会社开发的解痉药，1981年 在日本上市，其英文名为Aclatonium Napadisilate,化学结构式为本品是以从葛根(Pueraria root)提取的有平滑肌收缩作用的kassein R作为母 体而开发的药物，作为平滑肌及消化道运动机能增强药，对胃、肠及胆道有兴 奋作用。临床用于消化道功能异常，慢性胃炎，胆道运动障碍及消化道后的治 疗。萘二磺酸乙乳胆铵的文献合成方法主要有美国专利US 3903137中报道的以 2陽[2 -(乙酰氧基)丙酰氧基]-N，N-二曱基乙胺为原料，经与1,5-萘二磺酸二 曱酯在乙腈中反应而得；以及在美国专利US 3卯3137报道的第二种方法，以 N,N-二曱基乙醇胺为原料，经与1,5-萘二磺酸二曱酯反应而成2-羟基-N，N,N-三曱基乙铵-l,5-萘二磺酸盐后，再与乙酰乳酸酐反应而得萘二磺酸乙乳胆铵。在 中国专利CN 1948271A中，报道了以乳酸为原料，经一步法分别和乙酰氯，氯 化亚砜，N，N-二甲基乙醇胺反应而成2- [2-(乙酰氧基)丙酰氧基]-N,N-二甲基乙胺后，再与1,5-萘二磺酸二曱酯反应而合成萘二磺酸乙乳胆铵。已报道的萘二磺酸乙乳胆铵及其类似物的合成方法存在的问题是，所用原 料不易获得、反应中间体的稳定性差、合成难度很大，中间体的分离和纯化比较困难，工艺设备要求高，大量对环境不友好试剂(如SOCl2)的使用，生产成
本也较高，合成方法缺乏可靠性和优良的工业化生产条件。由于原料和合成工 艺等因素，国内尚未正式投产。
发明内容
本发明的目的是提供一种以乳酸和l，5-萘二磺酸钠为起始原料，经酯化、酰 化、曱酯化反应后直接成盐，其各步反应中间体不需进行分离提纯，直接连续 合成萘二磺酸乙乳胆铵的新方法。
本发明提供一种式(I )所示化合物的合成方法
(I)
其特征在于包括以下步骤
(1) 在催化剂存在条件下，乳酸在有机溶剂中与2-N，N-二甲氨基乙醇反应， 生成2-羟基丙酸2-N，N-二曱氨基乙酯；
(2) 2-羟基丙酸2-N,N-二曱氨基乙酯在有机溶剂中与乙酰化试剂反应，生成 2-乙酰基丙酸2-N,N-二曱氨基乙酯；
(3) 2-乙酰基丙酸2-N,N-二曱氨基乙酯与1，5-萘二磺酸二曱酯在有机溶剂中 反应，生成式(I)化合物；
其中，步骤(3)中的1,5-萘二磺酸二曱酯通过如下步骤制备
(i) 1，5-萘二磺酸钠与五氯化磷反应，生成l,5-萘二磺酰氯；
(ii) 1,5-萘二磺酰氯在曱酯化试剂和碱性促进剂存在时与甲醇反应，生成 1，5-萘二磺酸二曱酯。
在步骤(l)中所用的催化剂可以为无机强酸、固体酸、有机酸等Bronsted酸。 其中无机强酸可以是浓硫酸、磷酸；固体酸可以是固体超强酸、强酸性离子交 换树脂、弱酸性离子交换树脂等；有机酸可以是无水曱酸、无水乙酸、对曱基 苯磺酸、苦味酸等不含水的有机酸；也可以为三氯化铝、三氯化铁、氯化锌、四氯化钛、硫酸钛、硝酸钛、磷酸钬、硼烷、氟硼烷等Lewis酸。
在步骤(l)中，所述Bronsted酸催化剂优选地为固体超强酸、强酸性离子交 换树脂、对曱基苯磺酸等，最优选地为对曱基苯磺酸。
在步骤(l)中，所述Lewis酸催化剂优选地为三氯化铝、乙硼烷、硫酸钛等， 最优选地为硫酸钬。
在步骤(l)中所用的催化剂可以是上述二种催化剂，即Bronsted酸或Lewis 酸催化剂的一种或多种。催化剂的用量为相应反应物乳酸摩尔量的0.05 ~ 0.15 倍。
在步骤(l)中所用有机溶剂可以为苯、曱苯、二曱苯等芳香性溶剂；也可以 是环己烷、甲基环己烷、曱基环戊烷、二曱基环戊烷等环烷烃；还可以是二丙 醚、二丁醚、二戊醚、丙丁醚、丙戊醚、丁戊醚、二氧六环、四氢呋喃等醚类 溶剂；也可以是上述溶剂中的 一种或几种的混合物。
在步骤(l)中进行的反应为催化脱水反应，该反应可以在脱水剂，如DCC、 多聚磷酸等存在下脱水酯化；也可以安装分水器进行分水脱水酯化反应；优选 在分水器条件下的分水脱水酯化反应。
步骤(2)中，在绰酸剂存在下，2-羟基丙酸2-N，N-二曱氨基乙酯在有机溶剂 中与乙酰化试剂反应，生成2-乙酰基丙酸2-N,N-二曱氣基乙酯。其中，乙酰化 试剂可以是乙酸酐，乙酰氯，乙烯酮等常用的乙酰化试剂；也可以是乙酸ik丁 酯、2-巯基苯并漆唑乙酸酯、乙酸对硝基苯酯等乙酸的活性酯。所用绰酸剂可以 是三乙胺、三丁胺、二乙基曱胺、二异丙基乙胺、吡啶、对二曱氨基吡啶等有 机缚酸剂；也可以是碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等无机缚酸剂；优 选地缚酸剂为三乙胺和碳酸钾，最优选地为三乙胺。
在步骤(2)中所用溶剂可以为四氢呋喃、二氯曱烷、氯仿、乙醚、二氧六环、 乙腈、丙酮、二曱亚砜等不含活泼氢的极性或非极性的有机溶剂，优选二氯曱 烷和乙腈。反应温度为-20~ IO(TC，优选-10 10。C，最佳为5 10。C。
步骤(3)中，2-乙酰基丙酸2-N,N-二曱氨基乙酯与1,5-萘二磺酸二曱酯在有 机溶剂中反应，生成式(I)化合物的反应。其中所用的有机溶剂可以为氯仿、曱 苯、二氯曱烷、曱醇、乙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯等有机溶剂的一种或者几 种；优选乙醇、乙腈、丙酮；最佳为乙腈。该反应的温度可以为0~100°C，优60°C,最佳为55~60°C。
成品的纯化采用在曱醇、75%乙醇、95%曱醇、75%丙酮等单一溶剂或上述 二种及多种溶剂中重结晶。优选甲醇和75%乙醇，最佳重结晶溶剂为甲醇。
步骤(i): 1,5-萘二磺酸钠与五氯化磷反应，生成l，5-萘二磺酰氯。反应可以 在三氯化磷、三氯氧磷等液态磷化物存在下进行反应；也可以直接与固态五氯 化磷在无溶剂条件下进行的。优选直接与固态五氯化磷在无溶剂条件下进行酰 氯化反应。反应温度为50~150°C，优选100 150。C。最佳温度为100~110°C。
步骤(ii): 1,5-萘二磺酰氯在碱性促进剂存在下与曱酯化试剂反应，生成1,5-萘二磺酰二曱酯的反应。其中，所用的甲酯化试剂为硤甲烷，硫酸二甲酯，三 氟曱磺酸甲酯，曱醇等，优选硫酸二甲酯和甲醇，最佳甲酯化试剂为甲醇。反 应中所用的碱性促进剂为氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾，碳酸钠等无机碱，也 可以是三乙胺、三丁胺、吡啶、二异丙基曱胺等有机碱。优选氢氧化钠、氢氧 化钾、三乙胺，最佳为氢氧化钠。该反应的温度可以为-10 50。C，优选0 20。C, 最佳为5~10°C。
本发明的萘二磺酸乙乳胆胺的合成新方法以乳酸和1 ，5-萘二磺酸钠为起始 原料，经酯化、酰化、曱酯化反应后成盐，直接连续合成萘二磺酸乙乳胆胺， 其各步反应中间体不需进行分离提纯，因而无需 一 系列中间体分离提纯设备， 使制备工艺大为简化，且合成工艺中均采用普通化学试剂，减少了"三废"，同时 降低了成本，适宜于工业化生产。
具体实施例方式
为了易于进一步理解本发明，下列实施例^f义供阐述更特定的细节作用，本 发明的范围不为这些实施例所限制。
实施例1 2-羟基丙酸2-N,N-二甲氨基乙酯的制备
在安装分水器的三口瓶中加入乳酸320g,甲苯300ml,升温至回流分水至 无水分出，降温，加入10g硫酸钛，慢慢加入720g2-N,N-二曱氨基乙醇，升温 至回流分水反应，直至无水产生为止。降温，减压回收溶剂至干，减压蒸馏， 收集80 ~ 88。C(1.2Kpa)的馏分，得2-羟基丙酸2-N，N-二曱氨基乙酉旨92.2g。
实施例2 2-羟基丙酸2-N，N-二曱氨基乙酯的制备在安装分水器的三口瓶中加入乳酸320g,曱苯300ml,升温至回流分水至 无水分出，降温，加入8g对曱基苯磺酸，慢慢加入720g2-N,N-二甲氨基乙醇， 升温至回流分水反应，直至无水产生为止。降温，减压回收溶剂至干，减压蒸 馏，收集80- 88。C(1.2Kpa)的馏分，得2-羟基丙酸2-N，N-二甲氨基乙酯90.3g。
实施例3 2-羟基丙酸2-N,N-二甲氨基乙酯的制备
在安装分水器的三口瓶中加入乳酸320g,环己烷300ml,升温至回流分水 至无水分出，降温，加入16g 717强酸性苯乙烯型阴离子交换树脂，慢慢加入 720g 2-N,N-二曱氨基乙醇，升温至回流分水反应，直至无水产生为止。降温， 减压回收溶剂至干，减压蒸馏，收集80 88。C(1.2Kpa)的馏分，得2-羟基丙酸 2-N,N-二曱氨基乙酯86.9g。
实施例4 2-羟基丙酸2-N,N-二甲^^乙酯的制备
在安装分水器的三口瓶中加入乳酸320g,环己烷2000ml,升温至回流分水 至无水分出，降温，加入2000ml四氢呋喃，700gDCC，室温搅拌反应30min, 然后慢慢加入720g2-N,N-二曱氨基乙醇，室温搅拌反应48h,过滤除去不溶物， 滤液减压浓缩至干，减压蒸馏，收集80 88。C(l,2Kpa)的馏分，得2-羟基丙酸 2-N，N-二曱氨基乙酉旨85.7g。
实施例5 2-乙酰氧基丙酸2-N，N-二曱氨基乙酯的制备
取上述制得的2-羟基丙酸2-N,N-二曱氨基乙酯90g,置于三口瓶中，加入 二氯甲烷200ml,水浴下滴加乙酰氯75g,滴完后4敎去冰浴，5 1(TC条件下反 应5h，反应完毕后，冰浴下滴加水40ml，搅拌30min，再滴加浓的氢氧化钠溶 液，直至体系pH9-10，继续搅拌30min,再静置30min后，分去水层，水层 用等体积的二氯甲烷萃取一次，合并有机层，有机层用无水硫酸镁干燥。减压 回收溶剂至千，减压蒸馏，收集卯 95。C(UKpa)的馏分，得2-乙酰氧基丙酸 2-N，N-二曱氨基乙酯88g，收率76%。
实施例6 2-乙酰氧基丙酸2-N,N-二曱氨基乙酯的制备
三口瓶中加入2-羟基丙酸2-N，N-二曱氨基乙酯90g， 二氯甲烷200ml,三乙 胺50ml，冰浴搅拌下滴加乙酸酐91g，控制滴加速度，使温度控制在5 10。C。 滴完后撤去冰浴，5 10。C条件下反应5h，反应完毕后，冰浴下滴加水40ml, 搅拌30min，用三乙胺调节pH9 ~ 10，室温继续搅拌30min,静置分层，分去水层，水层用等体积的二氯曱烷萃取一次，合并有机层，有机层用无水硫酸镁干
燥。减压回收溶剂至干，减压蒸馏，收集90 95。C(l.lKpa)的馏分，得2-乙酰氧 基丙酸2-N，N-二曱氨基乙酯86g,收率75.7%。
实施例7 2-乙酰氧基丙酸2-N，N-二甲氨基乙酯的制备
三口瓶中加入2-羟基丙酸2-N,N-二甲氨基乙酯卯g,乙腈1000ml，无水碳 酸钾50g，水浴搅拌下滴加乙酸酐91g,控制滴加速度，使温度控制在5~ 10°C。 滴完后撤去水浴，5 10。C条件下反应5h,反应完毕后，冰浴下滴加水40ml， 搅拌30min,用三乙胺调节pH9-10，室温继续搅拌30min,过滤除去不溶物， 滤液减压浓缩至干，减压蒸馏，收集90-95。C(l.lKpa)的馏分，得2-乙酰氧基丙 酸2-N，N-二曱氨基乙酯85.7g,收率75.6%。
实施例8 1,5-萘二磺酰氯的制备
在1L带有干燥管的空气冷凝管的反应瓶中加入307g五氯化磷和1 ，5-萘二磺 酸钠200g,反应物充分混合后，强烈搅拌下升温至ll(TC反应lh，反应毕，控 制内温10(TC下减压蒸馏2h,除去生成的POCl3。残留物转移到5L反应瓶中， 加入115ml水和3L氯仿加热回流，趁热分出氯仿层，氯仿层浓缩至350ml左右， 冷却析晶，抽滤得无色固体，母液再次浓缩析晶，抽滤。合并两次析出固体， 60。C鼓风干燥得1,5-萘二磺酰氯211g,收率87%，熔点181 183。C。
实施例9 1，5-萘二磺酰氯的制备
在1L带有干燥管的空气冷凝管的反应瓶中加入500ml三氯氧磷，3(Hg五氯 化磷和1,5-萘二磺酸钠200g，反应物充分混合后，强烈搅拌下升温至回流反应 lh，反应毕，控制内温不超过100。C下减压蒸馏，回收三氯氧磷。残留物转移到 5L反应瓶中，加入115ml水和3L氯仿加热回流，趁热分出氯仿层，氯仿层浓 缩至300ml左右，冷却析晶，抽滤得无色固体，母液再次浓缩析晶，抽滤。合 并两次析出固体，60。C鼓风干燥得1,5-萘二磺酰氯214.3g，收率89%,熔点181 ~ 182°C。
实施例10 1,5-萘二石黄酰二曱酯的制备
在装有温度计、滴液漏斗、搅拌器的2L的三口瓶中加入1500ml甲醇，水 浴搅拌至10。C，搅拌下緩慢分批加入上述制得的1,5-萘二磺酰氯210g，加毕， 冰浴冷却到0°C，剧烈搅拌下滴加35%的NaOH水溶液100ml，控制温度不超过l(TC，滴加完毕，5 ~ 10。C搅拌反应3h，冰浴搅拌下用醋酸调pH=7,过滤收集 固体，去离子水洗涤，60。C鼓风干燥，得白色固体1,5-萘二磺酰二甲酯163g, 收率93%，熔点198 ~ 203 。C 。
实施例11萘二磺酸乙乳胆铵的制备
在1000ml的三口反应瓶中加入520ml乙腈和65g 1,5-萘二磺酰二曱酯，室 温搅拌下慢慢加入85g 2-乙酰氧基丙酸2-N,N-二甲氨基乙酯，搅拌下加热至50 ~ 55°C,反应30min，冷却析晶，过滤收集固体，300ml曱醇重结晶，50。C真空干 燥，得白色固体萘二磺酸乙乳胆铵131g,收率85.1%,熔点184 186。C。
实施例12萘二磺酸乙乳胆铵的制备
在1000ml的三口反应瓶中加入250ml乙腈和250ml丙酮的混合溶剂，再加 入65gl，5-萘二磺酰二曱酯，室温搅拌均匀，室温搅拌下下慢慢加入85g2-乙酰 氧基丙酸2-N,N-二曱氨基乙酯，搅拌下加热至50~55°C,反应30min，冷却析 晶，过滤收集固体，500ml75。/o乙醇中重结晶，5(TC真空干燥，得白色固体萘二 磺酸乙乳胆铵126g,收率81.9%，熔点184.5 ~ 186.0°C。
权利要求
1、式(I)所示化合物的合成方法其特征在于包括以下步骤(1)乳酸在催化剂存在条件下在有机溶剂中与2-N，N-二甲氨基乙醇反应，生成2-羟基丙酸2-N，N-二甲氨基乙酯；(2)2-羟基丙酸2-N，N-二甲氨基乙酯在有机溶剂中与乙酰化试剂反应，生成2-乙酰基丙酸2-N，N-二甲氨基乙酯；(3)2-乙酰基丙酸2-N，N-二甲基胺基乙酯与1，5-萘二磺酸二甲酯在有机溶剂中反应，生成式(I)化合物。
2、 根据权利要求1所述的方法，其中步骤(3)中的1,5-萘二磺酸二甲酯是通 过如下步骤制备的(i) 1，5-萘二磺酸钠与五氯化磷反应，生成1,5-萘二磺酰氯；(ii) 1，5-萘二磺酰氯在曱酯化试剂和碱性促进剂存在时与曱醇反应，生成1,5-萘二磺酸二曱酯。
3、 根据权利要求1所述的方法，其中步骤(l)中所用的催化剂为Bronsted酸 或Lewis酸催化剂的一种或多种，催化剂的用量为相应乳酸摩尔量的0.05 ~ 0.15 倍，所用有机溶剂为苯、曱苯、二曱苯、环烷烃、或醚类的一种或几种。
4、 根据权利要求3所述的方法，其中所述Bronsted酸为无机强酸、固体酸、 或有机酸；所述的无机强酸可以是浓硫酸或磷酸；所述的固体酸可以是固体超 强酸、强酸性离子交换树脂、或弱酸性离子交换树脂；有机酸可以是无水曱酸、 无水乙酸、无水对甲基笨璜酸、或无水苦味酸；所述Lewis酸可以为三氯化铝、三氯化铁、氯化锌、四氯化钛、硫酸钬、硝酸钬、磷酸钬、硼烷、或氟硼烷。
5、 根据权利要求1所述的方法，其中步骤(2)中所用的乙酰化试剂为乙酸酐，乙酰氯，乙烯酮，乙酸叔丁酯，2-巯基苯并噻唑乙酸酯，或乙酸对硝基苯酯；所 用有机溶剂为四氢呋喃，二氯甲烷，或乙醚。
6、 根据权利要求5所述的方法，其中步骤(2)反应温度为5~10°C。
7、 根据权利要求1所述的方法，其中步骤(i)是在无溶剂条件下进行的， 反应温度为100~ ll(TC。
8、 根据权利要求l所述的方法，其中步骤(ii)中所用的曱酯化试剂为碘 甲烷，硫酸二曱酯，三氟曱磺酸曱酯，或曱醇；所用的碱性促进剂为氢氧化钠。
9、 根据权利要求8所述的方法，其中步骤(ii )的反应温度为5 ~ IO'C。
10、 根据权利要求1所述的方法，其中步骤(3)中所用的有机溶剂为氯仿， 曱苯，二氯曱烷，甲醇，乙醇，乙腈，或丙酮的一种或者几种的混合。
全文摘要
本发明公开了一种合成萘二磺酸乙乳胆铵的新方法。该方法以乳酸和1，5-萘二磺酸钠为起始原料，经酯化、酰化、甲酯化反应后成盐，直接连续合成萘二磺酸乙乳胆铵，其各步反应中间体不需进行分离提纯。该制备方法工艺科学合理，制备工艺简单，减少了“三废”，同时降低了成本，适宜于工业化生产。
文档编号C07C309/00GK101407468SQ20081017677
公开日2009年4月15日 申请日期2008年11月18日 优先权日2008年11月18日
发明者冯建鹏, 孙田江, 张虎跃, 朱年青, 袁会峰, 赵文镜, 陆宏国, 霍浩刚, 高力虎 申请人:扬子江药业集团有限公司