专利名称：：碱性肽及其作为联合抗细菌-抗真菌剂的用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及肽以及它们在治疗与混合樣t生物感染相关的疾病或病症中的用途。
背景技术：
：许多感染性疾病和障碍是多因素的，且可由多个不同微生物引起或者与其相关。据报道，尸检观察到25%的烧伤创面上藏有真菌。其它皮肤创面也通常与混合微生物感染相关。来自烧伤/局部创面感染的真菌之后会侵入深层组织和血流中，导致严重的并发症。几乎所有的真菌烧伤感染与细菌感染相混合；已经报道在极少数病例中仅为假丝酵母菌属(Om^V/aspp)感染。从烧伤物收集的优势真菌为曲霉菌属(^werg,7/Mspp)和假丝酵母菌属。感染创面的最常见的细菌为金黄色葡萄球菌0S"to//^/ococc附awre船)、铜绿假单胞菌(i^ew(iomowasaerwg^70—、大肠軒菌(E^c/er/c/n'aco//)、奇异变形軒菌(/Vofews附/ra6///》、肠球菌属(五wterococcusspp)、肠軒菌属(五她ra6acferspp)、不动详干菌属(Jcz'"eto6acferspp)、克雷"f白菌属(A7e6w.e〃"spp)矛口A纟且(3-溶血性4连球菌。嚢性纤维化(CF)最常见与细菌感染，尤其是铜绿假单胞菌和洋葱伯克氏菌(fiw狄oWen'ofcepa"'a)复合物相关。除细菌感染之外，共存的呼吸道真菌感染在CF患者中相对常见，诸如，烟曲菌(/wm'gam力、白假丝酵母菌(Ca/6Zccm"、尖端赛多孑包子菌(》Sbe<iay/or/ww"j^as/>erwMw)和月申嚢虫曱沟炎是指指甲皱襞的炎症。慢性曱沟炎的炎症由若干不同的微生物引起。通常存在酵母和细菌的混合物，特别是假丝酵母菌属和革兰氏阴性杆菌。炎症导致碎片增多，促进了更大的感染。其主要发生在手经常潮湿的人群中，诸如奶农、渔民、调酒师(bartender)和家庭主妇。尤其是在冬天的月份，更可能发生在循环不佳的那些人中，并且更难于消除。其也可能是湿渗的并发症。微生物性角膜炎是角膜的炎症，最通常与接触镜使用相关，并常发生在不发达国家。大部分微生物性角膜炎是细菌性的，但是高达8%的病例可由混合细菌和真菌感染引起。感染性乳腺炎是由感染性物质造成的乳房炎症。感染性乳腺炎一般由金黄色葡萄球菌引起，并最通常发生在哺乳期母亲(和母牛)中。乳腺炎也可由酵母(尤其是假丝酵母属)引起，且在一些病例中为混合细菌/酵母感染。因此，需要有效治疗混合感染性疾病和病症诸如本文所描述的那些的改进疗法。痤疮是非常常见的皮肤炎性疾病，其由皮肤细胞(角质细胞)的过度增生以及来自皮脂腺的油的过渡分泌所引起(Gollnick,2003)。在堵塞的头发毛嚢下皮脂变得不流动，其为共生皮肤微生物的无控制繁殖提供理想条件，该共生皮肤微生物可表示为三组革兰氏阳性球菌，包括金黄色葡萄球菌；厌氧性类白喉菌(anaerobicdiphteroid),诸如痤齊丙酸杆菌(Pra//cw'kcfen'wwacwes);以及亲月旨性酵母，包4舌净康糸匕马li色菌(Ma/o^ez/a/w/Mr)(Bukhart等，1999)。在那些微生物中，仅痤裔丙酸杆菌似乎在痤掩的发病中起作用(Bukhart等，1999)。此外，痤疾丙酸杆菌与炎症反应相关，并且表明其在人皮肤细胞中上调促炎性通路(Basal等，2004;Nagy等，2005;Nagy等，2006;Trivedi等，2006)。然而，混合微生物感染通常存在于痤瘉损害中。轻度至中度的痤疮病例通常以局部疗法来治疗，而全身性药物以及局部和全身疗法的组合通常应用于更严重的病例。迄今为止用于针对痤疮的最常见的疗法基于抗生素和化学试剂(例如抗炎剂)或二者的組合。然而，越来越多的证据表明，痤疾丙酸杆菌临床分离抹中的抗生素抗性正在上升，其使得将来使用抗生物治疗痤疮受到危害(Coates等，2002;Ochsendorf,2006)。而且，抗生素对与痤疮相关的真菌微生物将无效。此外，某些非抗生素痤疮疗法与一些非常严重的(例如精神上的)副作用相关。因而，对于开发替代的抗痤疮疗法，主要重点在于安全性，以及广谱抗微生物效力方面，存在非常紧急的临床和经济需求
发明内容本发明部分基于以下发现精氨酸或赖氨酸的均聚物既为杀细菌性的又为杀真菌性的，因此在治疗与混合真菌和细菌相关的疾病或病症中非常有效。根据第一方面，本发明提供用于细菌和真菌感染联合治疗的肽，其中，所述肽的氨基序列中基本上所有的氨基酸都是相同的。在本发明的优选方面中，所述序列的氨基酸为碱性氨基酸。在优选的肽中，碱性氨基酸选自赖氨酸、精氨酸和组氨酸，特别是赖氨酸和精氨酸。还优选地，碱性氨基酸为精氨酸。本文所使用的"基本上"是相对修饰语，其意图表示所修饰的特征的可允许的变异。具体而言，"所述氨基酸序列中基本上所有的氨基酸都是相同的"意味着该序列中所有的或者高比例的氨基酸是同样的。"高比例"涵盖序列中可有1或2个^^代。在优选的方面中，本发明提供用作药物的包含冲艮据式(I)的氨基酸序列的肽或其肽变体，(X)(I)其中，x是碱性氨基酸。在本发明的肽中，x可以是精氨酸。在本发明的肽中，x可以是赖氨酸。在本发明的肽中，x可以是组氨酸。在本发明的优选方面中，肽包含5至15个石威性氨基酸序列。在优选方面中，本发明的肽包含9至15个例如10至15个或10至13个碱性氨基酸序列，其中所述氨基酸序列中基本上所有的氨基酸都是相同的。在优选方面中，本发明提供用作药物的包含根据式(n)的氨基酸序列的肽或其肽变体，(X)n(II)其中，X是氨基酸，精氨酸或赖氨酸，n为5至15之间的整数。在本发明的优选肽中，X是精氨酸。在本发明的优选肽中，X是赖氨酸。在本发明的肽中，n可以在9至15之间，例如为9、10、11、12、13、14或15。在本发明的优选肽中，n在9至14之间，例如在10至14之间。例如，优选n在ll至14之间。在本发明的另一优选肽中，n为9至12之间的整数，例如9、10或11。再优选地，n为11。在式(I)的肽中，X可以是D-或L-氨基酸。在优选方面中，本发明提供由根据式(I)的氨基酸组成的线性肽。本发明也包括上述氨基酸的已知异构体(结构、立体、构象和构型)和结构类拟物，包括才莫拟肽，以及经自然(例如，翻译后修饰)或包括但不限于磷酸化、糖基化、磺酰化和/或羟基化的化学修饰的那些。此外，肽的氨基酸序列能够被修饰而产生肽变体，该肽变体包括肽中至少一个氨基酸残基取代另一个氨基酸残基，例如碱性或非碱性残基，该取代包括利用D型而非L型的取代，其中，变体保留一些(通常至少10%)或全部的相应非变体肽的生物活性。因而，本发明提供肽变体，在该肽变体中，式(I)的一个或多个赖氨酸或精氨酸残基被一个或多个不同的(例如，组氨酸)残基取代。本文所使用的术语"肽"一般意指由肽键结合在一起的多个氨基酸残基。其可与多肽、寡肽和蛋白质互换使用并与其意思相同。本发明的肽通常是合成肽。该肽可以是分离、纯化的肽或其变体，其例如能够通过固相肽合成方法、通过酶催化肽合成或在重組DNA技术的帮助下体外合成。本发明的肽可以以不同的形式存在，诸如游离酸、游离碱、酯和其它前药、盐和互变异构体，且本发明包括肽的各种变体形式。因而，本发明包括肽的盐或前药。本发明的肽可以以药学上可接受的盐的形式来给予。因而，本发明包括本发明的肽的药学上可接受的盐，其中，该母体化合物通过制备其酸式或碱式盐来修饰，例如从如无机或有机酸或;威形成的常规无毒盐或季铵盐。此种酸加成盐的实例包括醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、安息香酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-轻基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、曱磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、palmoate、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、；克氰酸盐、曱苯磺酸盐和十一酸盐。^喊式盐包括铵盐、诸如钠盐和钾盐的碱金属盐、诸如钩盐和镁盐的碱土金属盐、诸如二环己基胺盐的有机碱成盐、N-曱基-D-谷氨酸盐以及诸如精氨酸、赖氨酸的氨基酸盐等等。同样，碱性含氮基团可以被试剂季铵化，所述试剂例如低级烷基囟化物，诸如曱基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烃基硫酸盐，如二曱基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐；长链卣化物，诸如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卣化物，如苯甲基和苯乙基溴化物以及其它。本发明的肽或肽变体的羧基盐可以常规方式通过使肽与一或多当量的理想碱相接触来制备，所述碱例如金属氢氧化物碱，如氢氧化钠；金属碳酸盐或;友酸氲盐，例如碳酸钠或碳酸氲钠；或胺石威，例如三乙胺、三乙醇胺等。给药和药物制剂本发明的另一方面提供包含本发明的药学有效量的一种或多种肽的药物组合物。该组合物也包含药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。本文所使用的用语"药学上可接受的，，是指那些化合物、材料、组合物和/或剂型，其在正确的医学判断范围内，适合用于与人或根据情况可能是动物的组织相接触，而无过度毒性、刺激性、过敏反应，或其它问题或并发症，与合理的获益/风险比相称。为达到理想效果，肽、其变体或它们的组合可作为单次或多次剂量给予，例如，以至少约0.01mg/kg至约500至750mg/kg体重剂量，以至少约0.01mg/kg至约300至500mg/kg体重剂量，以至少约O.lmg/kg至约100至300mg/kg体重剂量或以至少约lmg/kg至约50至100mg/kg体重剂量给予，不过其它剂量也可提供有益的结果。为了制备组合物，合成或者以其它方式获得肽，根据需要或期望将其纯化，然后冻干并使其稳定。该肽然后可被调节至合适的浓度，并任选与其它试剂相组合。因而，包含本发明的治疗性肽的一个或多个合适单位剂型能够通过各种途径给予，所述途径包括口服、局部、肠胃外(包括皮下、静脉内、肌内和腹膜内)、阴道、直肠、皮肤、经皮、胸内、肺内和鼻内(呼吸)途径。该治疗性肽也可以脂质制剂来配制或配制用于緩释(例如，使用微胶嚢，参见8WO94/07529和美国专利4,962,091)。适当地，该制剂可方便地以分散单位剂型存在，且可通过制药领域已知的任何方法来制备。此种方法可包括以下步骤将治疗剂与液体载体、固体基质、半固体载体、极细固体载体或其组合相混合，然后，如果需要，将该产品引入或成形为理想的递送系统。当本发明的治疗性肽被制备用于口服给药时，它们通常与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂组合，以形成药物制剂或单位剂型。对于口服给药，该肽可作为粉末、颗粒形态、溶液、悬浮液、乳剂的形式存在。含有本发明的治疗性肽的药物制剂能够与常见赋形剂、稀释剂或载体配制，并形成片剂、胶嚢剂、溶液剂、混悬剂、粉剂、气雾剂等。本发明的治疗性肽也能够被配制为便于口服给药的酏剂或溶液剂，或者配制为适合肠胃外给药的溶液剂，所述肠胃外给药例如通过肌内、皮下、腹膜内或静脉内途径进行。本发明的治疗性肽的药物制剂也能够采用水溶液或无水溶液或分散体的形式，或者采用乳剂或混悬剂或软膏的形式。治疗性肽可配制用于肠胃外给药(例如，通过注射，如团注或连续输注)，并可以单位剂型存在于安瓿、预充注射器、小体积输注容器或多剂量容器中。这些制剂可包括本领域所公知的药学上可接受的载体、介质(vehicle)和助剂。例如，可能4吏用除水以外的一种或多种有积"容剂来制备溶液，该有机溶剂从生理学角度来看是可接受的，其选自以下溶剂诸如丙酮、醋酸、乙醇、异丙醇、二曱基亚砜、乙二醇醚诸如以"Dowanol"名称出售的产品、聚乙二醇和聚氧乙烯、短链酸的C广C4烷基酯、乳酸乙酯或乳酸异丙酯、脂肪酸甘油三酯诸如名称为"Miglyol"的市售产品、豆蔻酸异丙酯、动物、矿物和4直物油和聚^圭氧烷。优选的给药途径是局部给药。对于局部给药，肽可以如本领域已知的用于直接施用于目标区域例如指曱和皮肤的方式进行配制。主要适用于局部给药的形式采用以下形式例如漆剂(laquer)、乳膏、乳剂(milk)、凝胶、粉剂、分散体或微乳液、较大或较小程度上变稠的洗剂、浸渍垫(impregnatedpad)、软膏或棒剂、气雾剂制剂(例如，喷雾剂或泡沫剂)、皂剂、清洁剂、洗剂或皂块。用于该目的的其它常规形式包括伤口敷料、涂层绷带(coatedbandage)或其它聚合物遮盖物、软膏、乳膏、洗剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂和气雾剂。因而，本发明的治疗性肽能够经由贴剂或绷带递送用于皮肤给药。可能可以经由例如某些经皮递送装置形式来经皮给予本发明的肽。此种装置尤其对抗生素化合物的给予是有利的，因为相对于例如口服或静脉内药物，它们可允许治疗时期延长。皮肤递送装置的实例可包括，例如，适合通过患者的皮肤释放肽的贴剂、敷料、绷带或硬膏剂。本领域技术人员将熟悉可用于经皮递送化合物或物质的材料和技术，示例性经皮递送装置由GB2185187、US3249109、US3598122、US4144317、US4262003和US4307717提供。例如，本发明的肽可与一些形式的基质或物质，诸如非水成聚合物载体组合，以使其适合用于经皮递送系统。肽/基质或物质混合物可通过^f吏用才几织物或针织物、无纺布、相对开网孔织物进一步加强，以产生可临时附着于患者身体的特定区域的贴剂、绷带、硬膏剂等。以此方式，当接触患者皮肤时，根据需要经皮递送装置直接将化合物或物质释放至感染部位或者穿过皮肤。本发明的肽也可^皮用作灭菌或清洁助剂，例如用在表面以减少和/或消除细菌污染。例如，在用作灭菌或清洁剂之前，本发明的肽可被添加至或稀释在合适的赋形剂或溶液中。示例性赋形剂在上面被描述。此种灭菌或清洁溶液可被用来净化例如家具、地板、设备，包括如专用的医院设备和/或外科手术设备。在进一步的实施方案中，本发明的肽也可被用来消除和/或减少身体部位，尤其是例如手上的细菌污染。该肽可纟皮稀释为水溶液或非水溶液(溶解在水溶剂、非水溶剂或有机溶剂中)，且其可被施用于身体部位，例如手。本发明的肽也能够被给药至呼吸道。因而，本发明也提供用于本发明的方法中的气雾剂药物制剂和剂型。通常，此种剂型包含至少一种本发明的试剂，其量对治疗或预防特异性感染、适应症或疾病的临床症状是有效的。已依照本发明的方法治疗的感染、适应症或疾病的一种或多种症状的任何统计学上显著缓解被视为是本发明范围内的此种感染、适应症或疾病的治疗。本发明的肽可与一种或多种已知抗生物剂一起用作联合治疗。典型地，本发明的肽作为用于治疗感染的单一治疗提供。用途本发明的肽在治疗或预防由至少两种来自不同界或属的不同的可鉴定的微生物感染，或称为"混合微生物感染"，所参与或引起的疾病或病症中是有用的。该微生物可以是细菌、真菌(包括酵母)、病毒或寄生物。优选地，该樣t生物是细菌和真菌。引起疾病的微生物可以是专性或机会性病原体。优选地，本发明的肽在同时治疗或预防由细菌和真菌参与或引起的感染中是有用的。因而，本发明的另一方面提供根据本发明的肽或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或缓解由细菌和真菌参与或引起的感染的药物中的用途。细菌可以是革兰氏阳性或革兰氏阴性细菌。细菌可以选自但不限于丙酸杆菌属(Pra/^om7)a"en'aspp.)(例如，痤掩丙酸杆菌)、芽孢杆菌属(5acz7/附spp)、葡萄球菌属OSto//^/ococc^spp)(例如，金黄色葡萄球菌)、假单胞菌属(尸化m^ww""jspp)(例如，铜绿假单胞菌)、大肠杆菌、奇异变形杆菌、肠球菌属、肠杆菌属、不动杆菌属、克雷伯菌属和《连5求菌属(&reptococcwsspp.)(例如，A组(3-溶血性链球菌)。细菌可以是痤瘉丙酸杆菌。真菌可以是例如选自但不限于以下真菌的任何真菌犁头霉菌属(^Zwz.^flspp)(侈'J^口,伞一支犁头霉(JZw/d/"co/^柳6z/erfl))，曲霉菌属(v4s/erg/〃wsSPP)(例浊口亮白曲霉C^sj9erg77/wsC(2"(izWMS)、黑曲霉(y^/ergf〃z^m'ger)、溜曲霉(J5perg7'〃M51toman7)、黄曲霉(」5"perg7'〃zw^/7avw力、步因曲霉(y^/erg77/wi"/M柳'gfl^M力、聚多曲霉(745perg/〃us^cio萌7)、土曲霉(/lsperg77/w"erretw)、焦曲霉(^4s/ergZ〃ws、杂色曲霉(A/erg7'〃wsvers/co/or)、棒曲霉(A/grgz7/船c/ava加)、灰绿曲霉群(J5/^g77/w5g/鹿cw51group)、构巢曲霉(^j9e，7/z^m.(iw/am1)、米曲霉(yl5/erg77/two，ae》，隐球菌属(Cry/tococcwsspp)(例3口，豸斤生隐J求菌f斤生变种(O7toc0ccMxwec/^r附fl;m1var.weo/or附(2m1)、新生隐3求菌格特变种(O7tococcM"eo/onwamvar.ga"z〕、新生隐球菌gra6〃变种(C，ococcusweq/b環tmsvar.grw6〃))，马拉色菌属(Ma/os^C(3spp)(例如，糠糸h马拉色菌(Afo/o^e^'"、厚皮马4立色菌(Afa/a^^/a/ac/y^fe環油'力、球形马拉色菌(M3/as^ez/(3g/oZosa)、純形马拉色菌(Afa/as^ez/a、卩艮制性马^立色菌(Afo/owezz'a、斯洛菲马4立色菌(M2/"^ez/"s/oc^"e)、合轴马拉色菌(Afo/owez/a假丝酵母菌属(例如，白假丝酵母菌、热带假丝酵母菌(amAWaro^cafe)、光滑假丝酵母菌(C朋淑ag/"6rato)、近平滑假丝酵母菌(Ccwc/f(ia戶ra戸7os7、)、克柔布支丝酵母菌(CVw力.(ia、葡萄牙々支丝酵母菌(Ga"(i/(ia/u^.tom'"e)、乳酒假丝酵母菌(Cam^fefe^r)、清酒假丝酵母菌(Ow^Wa^fe)、季也蒙假丝酵母菌(C"w^"gw/〃/eww"W/)、>土氏^叚丝酵母菌(Oz"d/(ia^W/"/e"w'"、西弗假丝酵母菌(Om^V/a"/en》、无名#1丝酵母菌(Ow&'cfa/amato)、郎比可假丝酵母菌(Ow^^/"m^ca)、解脂假丝酵母菌(Camfefe/*o/>^ca)、挪威假丝酵母菌(OwAW""orvege"w'力、皱褶々￡丝酵母菌(Ow^Waragcwa)、维斯^支丝酵母菌(Ow^iav^wa"W/^/)、诞沫假丝酵母菌(Caw<i/<iazey/awoz'(ie力)，才艮毛霉属(i/z/zomMCorspp)(例如，孩吏小才艮毛霉(i/z/zcwwcorpww7/w》、米黑才艮毛霉(7/z/zo柳wcor脂'e/2ez〕、多变才艮毛霉(A/n.zo附Mcorvan'a6z7&)),酵母菌属OS^cc/z"ra附yc&sspp)(例如，啤酒酵母菌(5"acc/zara附ycescereWw.ae)、布拉氏酵母菌(Sacc/2ara，ces6ow〃aW/)),汉逊酵母菌属(/7a似eww/aspp),镰刀菌属CFM似n'MWspp)(例如，尖孢镰刀菌(^Fwsan'w附ax>\s/7orww)、腐皮嫌刀菌(尸ws"r/wwso/""0、厚!包嫌刀菌(7^kyar/w附c/2/aw;^/05porM附)、串J朱镰刀菌(jp附an.Mmmom7^/brme)、层出镰刀菌(尸W(3r/"w/ra/z/en3/wm)),毛霉属(Afwcorspp)(例长口，^^"coraw//n》/orwm、巻4支毛霉(MiwcorczVcz'"e〃o/cfey)、冻土毛霉(A/wcor/n.ewafe)、印度毛霉(Miwcor/"Wct^)、总^大毛霉(Mwcor、分支毛霉(ik/wcorrawas/^/wM力)，毛孑包子菌属(7Hc/aporawspp)(例如,白吉得毛孢子菌(7Hc/2os/oraw6e/ge/")、皮毛孑包子菌(7Hc/zaypora"cwtowe,)、星形毛孑包子菌(JWc/zasporaw、卵圆形毛孑包子菌(7Wc/70s;ora"o雨Wes)、墨毛孑包子菌(7Hc/zo5pora"/w汰/w)、阿萨希毛孑包子菌(7h'c/705pora"aa/2")、粘膜毛孑包子菌(7Hc/zc^porawmwco/tfes)),红酵母菌属(7/7odotom/"spp)(例如，粘红酵母(A/zot/otorw/ag7w"m》、小红酵母(i/zo<iotora/"m/"幽)、粘质红酵母(i/zo^ton//amM"7ag/mw"))，毕赤酵母属(尸/c/n'aspp)(例如，异常毕赤酵母(尸/c/n'aa"omo/a)、季也蒙毕赤酵母0Pz'c/7/"gw/肌e/wo"A力、挪威毕赤酵母(乃'c/zz'a"orvegem7、)、奥,默毕赤酵母(尸/c/n'ao/zmen'z')),才艮霉菌属(//n'zo/"sspp.)(例如，少才艮才艮霉(i/n'zopi^a/T/2&w力、小孑包才艮霉(i/n'zoptwm/craspon^)),青霉菌属(户e"/c/〃/w附spp)(马尔尼菲青霉菌(尸e"/"'〃/wm、疾孢青霉CPem'c/〃/wwverrMcowm))以及芽生裂殖菌属(5/astosc/n.zcw;^Mspp)(例如,头状芽生裂殖菌(万/as1tosc/7&om少cescap/toto))。真菌可以是马4立色氏菌属(M"/^wed"spp)，例如糠秕马拉色菌(Ma/assez/aX—。本发明进一步提供本发明的肽或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或缓解由细菌和真菌感染参与或引起的疾病或病症的药物中的用途。例如，该疾病或病症可选自痤痴(寻常痤疱)、曱沟炎、微生物性角膜炎、乳腺炎、局部创伤、烧伤(包括晒伤和热烧伤)、由细菌和/或真菌感染造成的微炎性病症以及囊性纤维化。要治疗的疾病或病症可以是曱、皮肤、真皮、乳房、角膜或肺，尤其是皮肤、真皮或肺的疾病或病症。在根据本发明的用途中，疾病或者病症可以是痤疮。在根据本发明的用途中，疾病或者病症可以是甲沟炎。在根据本发明的用途中，疾病或者病症可以是创伤。在根据本发明的用途中，疾病或者病症可以是溃疡。在根据本发明的用途中，疾病或者病症可以是烧伤。在根据本发明的用途中，疾病或者病症可以是嚢性纤维化。在一个实施方案中，本发明提供式(I)的肽或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或者减緩由细菌和真菌感染所参与或引起的疾病或病症的药物中的用途，在式(I)中n是11至15之间，尤其是11至13之间的整数。本发明的肽在同时治疗由细菌和真菌二者感染参与或引起的疾病或病症中是有效的。因而，本发明提供用于由混合微生物感染所参与或引起的疾病或病症的治疗、预防或延緩进展的方法，其包括向患者给予治疗有效量的根据本发明的肽或其药学上可接受的盐。优选地，该患者是哺乳动物，尤其是人。肽或其药学上可接受的盐的给药途径可以是局部给药、口服给药、喷雾给药、皮内给药、肌内给药或静脉内给药。在本发明的优选方法中，肽或其药学上可接受的盐被局部给药。例如，在疾病或病症是皮肤或真皮疾病或病症，例如痤瘉、创伤或烧伤时，局部给药是优选的。当给药途径是局部给药时，肽或肽或其药学上可接受的盐可以采用以下来给药不粘纱布、绷带、拭子、抹布(clothwipe)、药贴、遮罩、保护剂、清洁剂、防腐剂、溶液、乳膏、洗剂、软膏、凝胶剂或乳剂、液体、糊剂、皂剂或粉剂。在本发明的方法中，肽或其药学上可接受的盐用作用于吸入或肠胃外给药的制剂。因而，在一个实施方案中，本发明提供用于混合微生物感染的治疗、预防或延緩进展的方法，包括向患者给予包含根据本发明的肽或其药学上可接受的盐的治疗有效量的气雾剂制剂。本发明进一步提供一种包含#4居本发明的肽或其药学上可接受的盐的气雾剂制剂，包括含所述气雾剂制剂的吸入器。例如，在疾病或病症是肺疾病或病症例如嚢性纤维化时，。及入作为给药方式是优选的。通过从血液、组织、尿液等中分离致病微生物，本领域技术人员能够容易地确诊根据本发明可治疗的特定疾病和病症。产品，不管它们是否实际包含此种化合物，且不管任何此种化合物是否以治疗有效量被包含。结合本发明的特定方面、实施方案或实施例所描述的特点、整数、特征、化合物、化学部分或基团将被理解为适合于本文中所描述的任何其它方面、实施方案或实施例，除非与之相矛盾。以下实施例例示本发明。实施例材料与方法肽合成所有的肽依据肽提供商NeoMPSSA(Strasbourg，France)的合同通过固相合成法生产或者,人Sigma-AldrichChemicalCompanyLtd.(Poole，UK))购买。阳离子肽序列经分析的肽序列示于表1和表2中。Ac表示寡肽C-端的乙酰化修饰，NH2表示寡肽N-端的酰胺化。培养基稀释抗细菌药敏试验<吏用临床实-验室标准化研究所(ClinicalLaboratoryStandardInstitute,CLSI;以前的NCCLS)批准的标准确定相关细菌抹对肽的敏感性。细菌的药敏使用"用于厌氧生长细菌的稀释抗微生物药敏试验的方法；批准标准—M7-A7第七版(MethodsforDilutionAntimicrobialSusceptibilityTests5forBacteriaThatGrowAnaerobically;ApprovedStandard-SeventhEditionM7-A7)"来测试细菌药^:性。培养基稀释抗真菌药敏试验使用临床实验室标准化研究所(CLSI;以前的NCCLS)批准的标准确定相关真菌株对肽的敏感性。细菌的药敏使用"用于酵母的培养基稀释抗真菌药敏试验的参考方法；批准标准一M27-A第2版(ReferenceMethodforBrothDilutionAntifungalSusceptibilityTestingofYeasts;ApprovedStandard-SecondEditionMW-A)"来测试酵母的药敏性。结果表l:肽对与痤痴相关的微生物的抗微生物活性。(n)表示测试的痤疮丙酸杆菌临床分离抹的数目(*:以mM表示的值)抗微生物活性(MIC;mg/ml)新型序列分子痤疮丙酸痤疮丙酸杆菌糠秕马拉肽量杆菌临床分离林(n)色菌(kDa)DSM1897DSM6170NP106(I-K)n,n=7-27,HBr盐1-40.1250.0625-0.25(4)0.5NP101(I-K)n,n=l00-200,HC115-300.10.005-0.01(10;>盐NP342KKK>10*l承NP343KKKKK>10*NP344KKKKKKK>10*1*NP345KKKKKKKKK2.5s15NP348K歴KKXKKKKKKKK0.0625*0.25*表2:肽对与痤痴相关的微生物的抗微生物活性。(n)表示测试的痤疮丙酸杆菌临床分离抹的数目。抗孩i生物活性(MIC;mM)新型肽序列分子量痤疮痤疳丙酸糠秕(kDa)丙酸杆菌杆菌临床马拉色菌DSM1897分离林(n)DSM617015<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>权利要求1.一种用于联合治疗细菌和真菌感染的肽，其中，所述肽的氨基序列中基本上所有的氨基酸都是相同的。2.如权利要求l所述的肽，其中，所述序列中基本上所有的氨基酸都是碱性氨基酸。3.如权利要求2所述的肽，其中，所述碱性氨基酸选自赖氨酸、精氨酸和组氨酸。4.如权利要求2所述的肽，其中，所述碱性氨基酸是赖氨酸和精氨酸。5.作为药物使用的肽或其肽变体，其包含根据式(I)的氨基酸序列，(X)(I)其中，x是碱性氨基酸。6.如任一前述权利要求所述的肽，其中，所述肽包含5至15个;威性氨基酸序列。7.如权利要求5或6中任一项所述的肽，其中，X是精氨酸。8.如权利要求5或6中任一项所述的肽，其中，X是赖氨酸。9.如权利要求5或6中任一项所述的肽，其中，X是组氨酸。10.如任一前述权利要求所述的肽或其药学上可接受的盐在制备用于治疗与混合孩i生物感染相关的疾病或病症的药物中的用途。11.如权利要求IO所述的用途，其中，所述感染由细菌和真菌参与或引起。12.权利要求1至9中任一项所述的肽或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或緩解由细菌和真菌感染所参与或引起的疾病或病症的药物中的用途。13.如权利要求12所述的用途，其中，所述疾病或病症选自痤疮、甲沟炎、微生物性角膜炎、乳腺炎、局部创伤、烧伤、由细菌和/或真菌感染所引起的炎性病症和嚢性纤维化。14.如权利要求13所述的用途，其中，所述疾病或病症是痤痴。15.如权利要求13所述的用途，其中，所述疾病或病症是曱沟炎。16.如权利要求13所述的用途，其中，所述疾病或病症是创伤。17.如权利要求16所述的用途，其中，所述创伤是烧伤。18.如权利要求16所述的用途，其中，所述创伤是溃疡。19.如权利要求16所述的用途，其中，所述疾病或病症可以是嚢性纤维化。20.—种用于细菌和真菌感染参与或引起的疾病或病症的治疗、预防或延緩进展的方法，包括向患者给予治疗有效量的根据权利要求1至9中任一项所述的肽或其药学上可接受的盐。21.如权利要求20所述的方法，其中，所述肽或其药学上可接受的盐通过局部给予。22.如权利要求20所述的方法，其中，所述肽或其药学上可接受的盐通过吸入纟合予。23.—种气雾剂制剂，其包含权利要求1至9中任一项所述的肽或其药学上可接受的盐。全文摘要本发明涉及用于治疗混合微生物感染的肽或其肽变体，其中所述肽的氨基序列中基本上所有的氨基酸都是相同的。文档编号C07K7/06GK101641370SQ200880009157公开日2010年2月3日申请日期2008年1月28日优先权日2007年2月2日发明者D·奥尼尔申请人:诺瓦生命科学有限公司