专利名称：超重力场回收萘普生拆分溶剂、拆分剂及副产物的方法
技术领域：
本发明涉及一种超重力场高效回收萘普生拆分溶剂、拆分剂和副 产物的方法。
(二)
背景技术：
萘普生是一种非甾体类镇痛、消炎、解热药物，是世界上广泛应
用、最畅销的解热镇痛非处方药之一。D,L-萘普生的拆分主要用光学
拆分方法，其中大都采用具有光学活性的碱性拆分剂，如葡辛胺、 辛可尼丁、脱氢极胺等。特别是以葡辛胺作为拆分剂进行的萘普生拆 分，是目前最有效最经济的方法之一。然而，随着环保要求和国际竞 争化，对溶剂和物料的回收利用提出了更高要求，而原来用于回收溶 剂和物料的方法都或多或少存在着一定的缺点，因此寻找和改进回收 技术，对节能减排降耗具有重要意义。
在D,L-萘普生的拆分工艺中，D-萘普生、L-萘普生和拆分剂葡 辛胺分别成盐后，D-萘普生盐在一定的温度下，pH为ll 12的拆分 溶剂65%甲醇水母液中结晶析出，从而进行分离纯化。其中除去D-萘普生的甲醇水母液中含有甲醇、拆分剂葡辛胺、L-萘普生盐和L-萘普生都需要回收利用。传统的回收方法是在反应釜中，先利用蒸汽 的热量汽化母液中的甲醇，冷却回收甲醇，再回收拆分剂，最后进行 L-萘普生消旋回用。但是，在蒸馏的过程中，随着甲醇浓度的降低， 饱和蒸汽压升高，其中的水也会随之蒸出，使得回收的甲醇浓度不一， 导致无法有效回收利用，消耗量较大，而含有部分甲醇、葡辛胺和L-萘普生的溶液成分复杂，回收困难。且葡辛胺在热的甲醇中有一定 的溶解度，造成了葡辛胺的损耗。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种工艺简单、生产安全稳定可 靠、资源节约、经济有效的回收萘普生生产过程中拆分溶剂、拆分剂 及副产物的方法。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案
本发明是在D,L-萘普生外消旋体的拆分工艺之后的回收，所述
的拆分工艺是使D,L-萘普生外消旋体和拆分剂葡辛胺分别成盐后， D-萘普生葡辛胺盐在拆分溶剂中结晶析出，所述的拆分溶剂为甲醇和 水任意比例的混合物；分离D-萘普生葡辛胺盐后的含有拆分溶剂、 拆分剂葡辛胺、副产物L-萘普生和L-萘普生葡辛胺盐的溶液进行回 收处理以回收拆分溶剂、拆分剂及副产物。
本发明所述回收方法如下将分离D-萘普生葡辛胺盐后的含有 拆分溶剂、拆分剂葡辛胺、副产物L-萘普生和L-萘普生葡辛胺盐的 溶液先进入超重力旋转床回收拆分溶剂；然后加水稀释，调节pH值 至7-12，回收拆分剂；浓縮母液，加入碱C，通过外消旋化反应得到 D,L-萘普生盐。
所述的碱C可选自无机碱或有机碱，具体可选自下列之一氢 氧化钠、氢氧化钾、甲胺、二乙胺、三乙胺、异丙胺。所述的碱C 优选无机碱，最优选氢氧化钠。
下面对上述回收过程中的各步骤进行具体说明。
本发明中，超重力旋转床回收拆分溶剂后，加水稀释，加水量推荐为D,L-萘普生外消旋体质量的1.5-3.5倍，优选2.5-3.5，更优选 2.8-3.2倍。
本发明优选加水稀释后用碱B液调节pH值至11-12，更优选调 节pH值至12;所述的碱B可选自无机碱或有机碱，具体可选自下列 之一氢氧化钠、氢氧化钾、甲胺、二乙胺、三乙胺、异丙胺。所述 的碱B优选无机碱，最优选氢氧化钠。
本发明推荐回收拆分剂葡辛胺的温度控制在20-35°C，优选 20-30°C，更优选25-30。C。
本发明所述的外消旋化反应推荐按照如下进行浓縮母液，加入 碱C，升温到105-125'C除去多余的水分，保温反应2-5小时，冷却 析出D,L-萘普生盐。所述的碱C的加入质量为D,L-萘普生外消旋体 质量的0.3-0.4倍。
进一步，在外消旋化反应中，优选升温到115-120。C除去多余的 水分，更优选升温至120。C。优选保温反应时间为3-5小时，更优选 4-5小时。本发明推荐冷却至20-35。C析出D,L-萘普生盐，冷却温度 优选25-35t:，更优选25-30。C。
本发明所述的D,L-萘普生外消旋体的拆分工艺为常规工艺，即 在拆分溶剂中，利用D，L-萘普生外消旋体和葡辛胺分别成盐，D-萘 普生葡辛胺盐在一定温度、pH条件的拆分溶剂中结晶析出；剩余的 溶液中含有拆分溶剂、拆分剂、副产物，可以按照本发明所述的方法 进行回收。进一步，所述的拆分溶剂优选甲醇和水任意比例的混合物， 更优选甲醇和水比例为65: 35 (重量比)的混合物；所述的D-萘普 生葡辛胺盐的结晶条件推荐为温度25 35。C， pH8 9;上述拆分工 艺中可以使用碱A调节pH，所述的碱A可以是无机碱或有机碱，具
6体可选自下列之一氢氧化钠、氢氧化钾、甲胺、二乙胺、三乙胺、 异丙胺；优选无机碱，更优选氢氧化钾。在上述拆分工艺中，所述的
拆分剂葡辛胺的用量为D,L-萘普生外消旋体质量的0.87-0.92倍；所 述的拆分溶剂的用量为D,L-萘普生外消旋体质量的3.0-3.4倍。
具体的D，L-萘普生外消旋体的拆分工艺可按照如下步骤进行 D,L-萘普生外消旋体和葡辛胺分别成盐后，D-萘普生葡辛胺盐在 25 35。C下、pH为8 9的65%甲醇水溶液中结晶析出，从而进行分离 纯化。除去D-萘普生葡辛胺盐后得到的甲醇水母液中含有拆分剂葡 辛胺、L-萘普生葡辛胺盐和L-萘普生， 一般组分含量如下甲醇的质 量百分含量为30%-36%,葡辛胺的质量百分含量为6%-8%， L-萘普生葡辛胺盐的质量百分含量为11%-13%:， L-萘普生的质量百分 含量为7%-9%。上述除去D-萘普生葡辛胺盐后得到的甲醇水母液 可通过本发明所述的回收方法进行回收。
本发明具体推荐针对上述含有甲醇、拆分剂葡辛胺、L-萘普生盐 和L-萘普生的甲醇水母液，采用如下方法进行回收将分离D-萘普 生葡辛胺盐后得到的含有甲醇、氢氧化钾、葡辛胺、L-萘普生葡辛胺 盐和L-萘普生的甲醇水母液，先进入超重力旋转床，回收得到甲醇 水溶液，然后加入质量为D,L-萘普生质量的1.5-3.5倍的水进行稀释， 再用NaOH溶液调节PH值至11-12，再降温至20-35。C，析出固体 葡辛胺，抽滤得到葡辛胺，滤液浓縮后加入质量比为D,L-萘普生质 量的0.3-0.4倍的NaOH，升温至温度105-125。C除去多余的水分，保 温2-5h，冷却至20-35°(3析出D,L-萘普生钠。
本发明与现有技术相比，其有益效果体现在
本发明采用超重力旋转床回收拆分溶剂，其工艺简单，改变了传统工艺中由于板式塔和填料塔体积大、效率低而引起的占地空间大、 成本高、能耗高等缺点，使整个工艺生产安全稳定可靠，操作维护简 单，运行成本大大降低，同时提高了生产效率。本发明回收得到的甲 醇浓度统一，拆分剂和D,L-萘普生盐的回收率高，回收的拆分溶剂、
拆分剂和D,L-萘普生盐可直接再利用，资源节约，经济有效，具有
明显的环境效益和社会效益。
(四)具体实施例 以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范
围不限于此 实施例1
3000L的不锈钢反应釜中投入D，L-萘普生530公斤，葡辛胺480 公斤，甲醇1020公斤，水680公斤，升温至50°C ，用KOH调节pH=8-9， 继续升温至完全溶清后，保温半小时，冷却结晶。降温到25°C，结 晶完全后，固液分离，得到固体D-萘普生葡辛胺盐进入下一工序； 得到的含有葡辛胺、水、甲醇、L-萘普生、L-萘普生葡辛胺盐、氢氧 化钾，进入超重力旋转床回收甲醇，力q 1700公斤水稀释，用NaOH 溶液调pH42，降温至3(TC，固液分离回收葡辛胺240公斤。母液 再继续浓縮到原体积的一半，加入175公斤的NaOH，升温除多余水 份至温度120°C，保温5小时，冷却至3CTC析出D,L萘普生钠320 公斤。回收葡辛胺比旋度为[a]D1 = -17°, D,L萘普生比旋度[a]D t =0， HPLC检测含量99.4%， m.p， 154°C。
实施例2
83000L的不锈钢反应釜中投入D,L-萘普生530公斤，葡辛胺480 公斤，甲醇1020公斤，水680公斤，升温至50°C ，用KOH调节pH-8-9， 继续升温至完全溶清后，保温半小时，冷却结晶。降温到30°C，结 晶完全后，固液分离，得到固体D-萘普生葡辛胺盐进入下一工序； 得到的含有葡辛胺、水、甲醇、L-萘普生、L-萘普生葡辛胺盐、氢氧 化钾，进入超重力旋转床回收甲醇，力n 1700公斤水稀释，用NaOH 溶液调pH-12，降温至35"，固液分离回收葡辛胺239公斤。母液 再继续浓縮到原体积的一半，加入175公斤的NaOH，升温除多余水 份至温度12(TC，保温5小时，冷却至3(TC析出D,L-萘普生钠319.5 公斤。回收葡辛胺比旋度为[a]DT = -17°， D,L-萘普生比旋度a]D t =0， HPLC检测含量99.2%， m.p， 154 。C。
实施例3
3000L的不锈钢反应釜中投入D,L-萘普生530公斤，葡辛胺480 公斤，甲醇1020公斤，水680公斤，升温至50°C ，用KOH调节pH=8-9， 继续升温至完全溶清后，保温半小时，冷却结晶。降温到35°C，结 晶完全后，固液分离，得到固体D-萘普生葡辛胺盐进入下一工序； 得到的含有葡辛胺、水、甲醇、L-萘普生、L-萘普生葡辛胺盐、氢氧 化钾，进入超重力旋转床回收甲醇，力Q 1500公斤水稀释，用NaOH 溶液调pH42，降温至20'C，固液分离回收葡辛胺238公斤。母液 再继续浓缩到原体积的一半，加入175公斤的NaOH，升温除多余水 份至温度120°C，保温4小时，冷却至3(TC析出D,L-萘普生钠320 公斤。回收葡辛胺比旋度为[&]07 = -17°， D，L-萘普生比旋度[a]D T =0， HPLC检测含量99.4%， m.p， 154°C。实施例4
3000L的不锈钢反应釜中投入D,L-萘普生530公斤，葡辛胺480 公斤，甲醇1020公斤，水680公斤，升温至50°C ，用KOH调节pH=8-9， 继续升温至完全溶清后，保温半小时，冷却结晶。降温到25°C，结 晶完全后，固液分离，得到固体D-萘普生葡辛胺盐进入下一工序； 得到的含有葡辛胺、水、甲醇、L-萘普生、L-萘普生葡辛胺盐、氢氧 化钾，进入超重力旋转床回收甲醇，加1500公斤水稀释，用NaOH 溶液调pH42，降温至25。C，固液分离回收葡辛胺239公斤。母液 再继续浓縮到原体积的一半，加入175公斤的NaOH，升温除多余水 份至温度120。C，保温4小时，冷却至3(TC析出D，L-萘普生钠319.5 公斤。回收葡辛胺比旋度为[a]DT ^-17。，D,L-萘普生比旋度[a]D1 = -1"， HPLC检测含量99.5。/。， m.p， 154°C。
实施例5
3000L的不锈钢反应釜中投入D,L-萘普生530公斤，葡辛胺480 公斤，甲醇1020公斤，水680公斤，升温至50°C ，用KOH调节pH=8-9， 继续升温至完全溶清后，保温半小时，冷却结晶。降温到30°C，结 晶完全后，固液分离，得到固体D-萘普生葡辛胺盐进入下一工序； 得到的含有葡辛胺、水、甲醇、L-萘普生、L-萘普生葡辛胺盐、氢氧 化钾，进入超重力旋转床回收甲醇，力Q 1700公斤水稀释，用NaOH 溶液调pHM2，降温至3(TC，固液分离回收葡辛胺239公斤。母液 再继续浓缩到原体积的一半，加入175公斤的NaOH，升温除多余水 份至温度115"C,保温4小时，冷却至3(TC析出D，L-萘普生钠319.5公斤。回收葡辛胺比旋度为[a]oT ^17。，D，L-萘普生比旋度[a]DT = -1°， HPLC检测含量99.2%， m.p， 154°C。
实施例6
3000L的不锈钢反应釜中投入D,L-萘普生530公斤，葡辛胺480 公斤，甲醇1020公斤，水680公斤，升温至50°C ，用KOH调节pH=8-9， 继续升温至完全溶清后，保温半小时，冷却结晶。降温到25°C，结 晶完全后，固液分离，得到固体D-萘普生葡辛胺盐进入下一工序； 得到的含有葡辛胺、水、甲醇、L-萘普生、L-萘普生葡辛胺盐、氢氧 化钾，进入超重力旋转床回收甲醇，加1700公斤水稀释，用NaOH 溶液调pH42，降温至25。C，固液分离回收葡辛胺240公斤。母液 再继续浓縮到原体积的一半，加入175公斤的NaOH，升温除多余水 份全温度115°C，保温5小时，冷却至3(TC析出D,L-萘普生钠320 公斤。回收葡辛胺比旋度为[a]D1 =-17°， D,L-萘普生比旋度[a]D1 =0， HPLC检测含量99.4%， m.p， 154°C。
3000L的不锈钢反应釜中投入D,L-萘普生530公斤，葡辛胺480 公斤，甲醇1020公斤，水680公斤，升温至50°C ，用KOH调节pH=8-9， 继续升温至完全溶清后，保温半小时，冷却结晶。降温到25°C，结 晶完全后，固液分离，得到固体D-萘普生葡辛胺盐进入下一工序； 得到的含有葡辛胺、水、甲醇、L-萘普生、L-萘普生葡辛胺盐、氢氧 化钾，进入超重力旋转床回收甲醇，力n 1600公斤水稀释，用NaOH 溶液调pH-12，降温至3(TC，固液分离回收葡辛胺239公斤。母液
ii再继续浓縮到原体积的一半，加入175公斤的NaOH，升温除多余水 份至温度115'C，保温4小时，冷却至30。C析出D,L-萘普生钠319.5 公斤。回收葡辛胺比旋度为[a]D1 =-17。， D,L-萘普生比旋度[a]D、 -2°， HPLC检测含量99.3%， m.p， 154°C。
实施例8
3000L的不锈钢反应釜中投入D,L-萘普生530公斤，葡辛胺 480公斤，甲醇1400公斤，水200公斤，升温至55。C，用KOH调 节pH=7-8，继续升温至完全溶清后，保温半小时，冷却结晶。降温 到25"C，结晶完全后，固液分离，得到固体D-萘普生葡辛胺盐进入 下一工序；得到的含有葡辛胺、水、甲醇、L-萘普生、L-萘普生葡辛 胺盐、氢氧化钾，进入超重力旋转床回收甲醇，加1800公斤水稀释， 用NaOH溶液调pH-ll，降温至30。C，固液分离回收葡辛胺230公 斤。母液再继续浓縮到原体积的一半，加入175公斤的NaOH,升温 除多余水份至温度115"C，保温4小时，冷却至30。C析出D,L-萘普生 钠310公斤。回收葡辛胺比旋度为[a]D1 =-17°， D,L-萘普生比旋度 [a]DT = -2°， HPLC检测含量99.3%， m.p， 154°C。
实施例9
3000L的不锈钢反应釜中投入D,L-萘普生530公斤，葡辛胺480 公斤，甲醇1020公斤，水680公斤，升温至50°C ，用KOH调节pH=8-9，
继续升温至完全溶清后，保温半小时，冷却结晶。降温到25°C，结 晶完全后，固液分离，得到固体D-萘普生葡辛胺盐进入下一工序； 得到的含有葡辛胺、水、甲醇、L-萘普生、L-萘普生葡辛胺盐、氢氧 化钾，进入超重力旋转床回收甲醇，加1500公斤水稀释，用NaOH溶液调pH:7，降温至25。C，固液分离回收葡辛胺225公斤。母液再 继续浓縮到原体积的一半，加入200公斤的NaOH，升温除多余水份 至温度120。C，保温3小时，冷却至3(TC析出D，L-萘普生钠308.5公 斤。回收葡辛胺比旋度为[a]D1 =-17°， D,L-萘普生比旋度[a]DT = -1°， HPLC检测含量99.5%， m.p， 154°C。
实施例10
3000L的不锈钢反应釜中投入D，L-萘普生530公斤，葡辛胺480 公斤，甲醇1020公斤，水680公斤，升温至50°C ，用KOH调节pf^8-9， 继续升温至完全溶清后，保温半小时，冷却结晶。降温到25°C，结 晶完全后，固液分离，得到固体D-萘普生葡辛胺盐进入下一工序； 得到的含有葡辛胺、水、甲醇、L-萘普生、L-萘普生葡辛胺盐、氢氧 化钾，进入超重力旋转床回收甲醇，加1650公斤水稀释，用NaOH 溶液调pH40，降温至25'C，固液分离回收葡辛胺234公斤。母液 再继续浓缩到原体积的一半，加入186公斤的NaOH，升温除多余水 份至温度U5。C，保温5小时，冷却至27"C析出D,L-萘普生钠315 公斤。回收葡辛胺比旋度为[a]DT =-17°，0山-萘普生比旋度["1/ = 陽l。， HPLC检测含量99.5%， m.p， 154°C。
权利要求
1、一种超重力场回收萘普生拆分溶剂、拆分剂及副产物的方法，将D，L-萘普生外消旋体和拆分剂葡辛胺分别成盐后，D-萘普生葡辛胺盐在拆分溶剂中结晶析出，分离D-萘普生葡辛胺盐后的含有拆分溶剂、拆分剂葡辛胺、副产物L-萘普生和L-萘普生葡辛胺盐的溶液进行回收处理以回收拆分溶剂、拆分剂及副产物，所述的拆分溶剂为甲醇和水任意比例的混合物；其特征在于所述回收方法为将分离D-萘普生葡辛胺盐后的含有拆分溶剂、拆分剂葡辛胺、副产物L-萘普生和L-萘普生葡辛胺盐的溶液，先进入超重力旋转床回收拆分溶剂；然后加水稀释，调节pH值至7-12，回收拆分剂葡辛胺；浓缩母液，加入碱C，通过外消旋化反应得到D，L-萘普生盐。
2、 如权利要求1所述的超重力场回收萘普生拆分溶剂、拆分剂及副 产物的方法，其特征在于所述的碱C选自下列之一氢氧化钠、氢 氧化钾、甲胺、二乙胺、三乙胺、异丙胺。
3、 如权利要求1所述的超重力场回收萘普生拆分溶剂、拆分剂及副 产物的方法，其特征在于超重力旋转床回收拆分溶剂后，加水稀释， 加水量为D，L-萘普生外消旋体质量的1.5-3.5倍。
4、 如权利要求3所述的超重力场回收萘普生拆分溶剂、拆分剂及副 产物的方法，其特征在于加水稀释后用碱B液调节pH值至11-12; 所述的碱B选自下列之一氢氧化钠、氢氧化钾、甲胺、二乙胺、 三乙胺、异丙胺。
5、 如权利要求1所述的超重力场回收萘普生拆分溶剂、拆分剂及副 产物的方法，其特征在于回收拆分剂葡辛胺的温度控制在20-35°C。
6、 如权利要求1所述的超重力场回收萘普生拆分溶剂、拆分剂及副 产物的方法，其特征在于所述的外消旋化反应按照如下进行浓縮母液，加入碱C，升^a到105-125。C除去多余的水分，保温反应2-5小时，冷却析出D,L-萘普生盐；所述的碱C选自下列之一氢氧化钠、氢氧化钾、甲胺、二乙胺、三乙胺、异丙胺。
7、 如权利要求6所述的超重力场回收萘普生拆分溶剂、拆分剂及副 产物的方法，其特征在于所述的碱C的加入质量为D,L-萘普生外消 旋体质量的0.3-0.4倍。
8、 如权利要求6所述的超重力场回收萘普生拆分溶剂、拆分剂及副 产物的方法，其特征在于升温到115-12(TC除去多余的水分。
9、 如权利要求6所述的超重力场回收萘普生拆分溶剂、拆分剂及副 产物的方法，其特征在于冷却至20-35"C析出D,L-萘普生盐。
10、 如权利要求1 9之一所述的超重力场回收萘普生拆分溶剂、拆分 剂及副产物的方法，其特征在于所述的含有拆分溶剂、拆分剂葡辛胺、 副产物的溶液按照如下拆分方法得到在拆分溶剂中，D，L-萘普生外 消旋体和葡辛胺分别成盐，生成的D-萘普生葡辛胺盐在25~35°C、 pH 8 9条件的拆分溶剂中结晶析出；剩余的溶液即为含有拆分溶剂、拆 分剂、副产物L-萘普生和L-萘普生葡辛胺盐的溶液。
全文摘要
本发明公开了一种超重力场回收萘普生拆分溶剂、拆分剂及副产物的方法，是将分离D-萘普生葡辛胺盐后的含有拆分溶剂、拆分剂葡辛胺、副产物L-萘普生和L-萘普生葡辛胺盐的溶液，先进入超重力旋转床回收拆分溶剂；然后加水稀释，调节pH值至7-12，回收拆分剂；浓缩母液，加入碱C，通过外消旋化反应得到D，L-萘普生盐。本发明采用超重力旋转床回收拆分溶剂，其工艺简单，使整个工艺生产安全稳定可靠，操作维护简单，运行成本大大降低，同时提高了生产效率；回收得到的甲醇浓度统一，拆分剂和D，L-萘普生盐的回收率高，回收的拆分溶剂、拆分剂和D，L-萘普生盐可直接再利用，资源节约，经济有效，具有明显的环境效益和社会效益。
文档编号C07C51/42GK101514156SQ20091009724
公开日2009年8月26日 申请日期2009年3月27日 优先权日2009年3月27日
发明者李坚军, 杨益富, 王乃星, 一 范, 通 蒲, 恬 陈 申请人:浙江车头制药有限公司