专利名称：一种2,5-双(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种制备2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸的方法。
背景技术：
2,5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸是合成心血管药氟卡尼的关键中间体。 现有技术主要是由龙胆酸与三氟甲磺酸三氟乙酯缩合而得，由于龙胆酸和三氟 甲磺酸三氟乙酯价格昂贵，使得2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸的成本较高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术的不足，提供一种2,5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸的制备方法，该方法原料易得且成本低，反应 条件温和，收率高，适于工业化生产。
为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案
一种2,5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸的制备方法，包括如下步骤
(1) 、以对二溴苯或对二碘苯为原料，与三氟乙醇在碱金属化合物和卤化 亚铜以及有机溶剂存在下，于100 150'C反应1 36h得到1,4-双(2,2，2-三氟 乙氧基)苯，所述碱金属化合物为氢化钠、氢化钾，所述卤化亚铜中卤素为氯、 溴或碘；
(2) 、由步骤(1)所得1,4-双(2,2，2-三氟乙氧基)苯与乙酰氯或乙酸酐 发生付克-酰基化反应生成2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯乙酮；
(3) 、步骤(2)所得2，5-双(2,2,2-三氟乙氧基)苯乙酮在次卤酸盐氧化 剂的作用下生成所述的2，5-双(2,2，2-三氟乙氧基)苯甲酸。
步骤(1)中，所述有机溶剂优选为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰 胺、二甲基亚砜及乙睛中的一种或多种的混合溶剂；反应优选在U0 130" 下进行1 24h。作为原料的对二溴苯或对二碘苯、三氟乙醇、碱金属化合物 及卤化亚铜的摩尔比优选为1:2 10: 2 5: 1 5。
步骤(2)中付克-酰基化反应以无水三氯化铝为催化剂，优选在0 100 'C下进行，2,5-双(2,2，2-三氟乙氧基)苯乙酮、乙酰氯或乙酸酐及无水三氯化 铝的摩尔比优选为1: 1 5: 1 5。步骤(3)中，2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯乙酮与次卤酸盐的摩尔比为 优选1:1 20。所述次卤酸盐为次氯酸钠、次氯酸钾、次溴酸钠或次溴酸钾。 反应温度优选10 120X:。
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点 本发明为合成2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸的新路线，原料易得，价 格低廉，且反应条件温和，操作简便，收率较高，适合于工业化生产。
具体实施例方式
下面对本发明的具体实施方式
进行说明，但不限于这些实施例。 一种2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸的制备方法包括依次进行的如下 步骤
(1) 、向反应瓶中依次投入DMF 100ml、对二溴苯47.2g、氢化钠24g、 三氟乙醇150及碘化亚酮25g，于120'C反应12h，反应结束后，倒入冷却水 中，加活性炭脱色，过滤，母液用二氯甲烷提取，回收二氯甲烷，加甲醇重结 晶得白色片状结晶即为1，4-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯48.5g，计算收率88.5%。
(2) 、向反应瓶中加入1，4-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯27.4g (O.lmol)、 二氯甲烷100ml、无水三氯化铝26.7g (0.2mol)，冷却至10°C ,滴加乙酰氯 9.4g(0.12mo1),滴定完后自然升正室温反应4h，毕，倒入100g冰与30ml HC1
(30%)中，分层，收集下层有机层，水层用二氯甲烷提取(50ml*3)，合并 有机层，水洗至中性，用硫酸钠干燥，过滤，回收二氯甲垸得到2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯乙酮粗品。该粗品用甲醇重结晶，得2，5-双(2，2，2-三氟乙氧 基)苯乙酮24.6g,计算收率78%。
(3) 、向反应瓶中加入2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯乙酮31.6g(0.1mo1)， 水150g、氢氧化钠4.2g，升温至80'C，开始滴加次氯酸钠65g(10n/。浓度)，滴 完反应4小时，毕，加活性炭脱色0.5h,过滤，滤液冷却至室温，用30%盐 酸调滤液pH2 3,析出白色固体，过滤，收集固体，用乙醇重结晶，得白色 结晶固体23.8g,HPLC测其纯度为99.60%,计算收率74.8%。
权利要求
1、一种2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸的制备方法，其特征在于包括如下步骤(1)、以对二溴苯或对二碘苯为原料，与三氟乙醇在碱金属化合物和卤化亚铜以及有机溶剂存在下，于100～150℃反应1～36h得到1，4-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯，所述碱金属化合物为氢化钠、氢化钾，所述卤化亚铜中卤素为氯、溴或碘；(2)、由步骤(1)所得1，4-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯与乙酰氯或乙酸酐发生付克-酰基化反应生成2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯乙酮；(3)、步骤(2)所得2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯乙酮在次卤酸盐氧化剂的作用下生成所述的2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸。
2、 根据权利要求l所述的一种2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸的制备 方法，其特征在于步骤(1)中，所述有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜及乙睛中的一种或多种的混合溶剂。
3、 根据权利要求1所述的一种2,5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸的制备 方法，其特征在于步骤(1)中反应在110 130'C下进行1 24h。
4、 根据权利要求1至3中任意一项权利要求所述的一种2，5-双(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸的制备方法，其特征在于步骤(1)中，作为原料的对 二溴苯或对二碘苯、三氟乙醇、碱金属化合物及卤化亚铜的摩尔比为1:2 10: 2 5: 1 5。
5、 根据权利要求1所述的一种2,5-双(2，2,2-三氟乙氧基)苯甲酸的制备 方法，其特征在于步骤(2)中付克-酰基化反应以无水三氯化铝为催化剂， 在0 100'C下进行，2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯乙酮、乙酰氯或乙酸酐及 无水三氯化铝的投料摩尔比为1: 1 5: 1 5。
6、 根据权利要求1所述的一种2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸的制备 方法，其特征在于步骤(3)中，2,5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯乙酮与次卤 酸盐的摩尔比为1:1 20。
7、 根据权利要求1或6所述的一种2,5-双(2，2,2-三氟乙氧基)苯甲酸的 制备方法，其特征在于步骤(3)中，所述次卤酸盐为次氯酸钠、次氯酸钾、 次溴酸钠或次溴酸钾。
8、 根据权利要求1所述的一种2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸的制备 方法，其特征在于步骤(3)中，反应在10 120'C下进行。
全文摘要
本发明涉及一种2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸的制备方法，包括(1)以对二溴苯或对二碘苯为原料，与三氟乙醇在碱金属化合物和卤化亚铜以及有机溶剂存在下，于100～150℃反应1～36h得到1，4-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯，所述碱金属化合物为氢化钠、氢化钾，所述卤化亚铜中卤素为氯、溴或碘；(2)1，4-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯与乙酰氯或乙酸酐发生付克-酰基化反应生成2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯乙酮；(3)2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯乙酮在次卤酸盐氧化剂的作用下生成所述的2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸。本发明为合成2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸的新路线，原料易得，价格低廉，且反应条件温和，操作简便，收率较高，适合于工业化生产。
文档编号C07C51/16GK101497566SQ200910115069
公开日2009年8月5日 申请日期2009年3月10日 优先权日2009年3月10日
发明者沈佰林, 彬 王, 马兴元, 马明华 申请人:太仓制药厂