专利名称：作为阳性别构调节剂的酰胺衍生物和其使用方法
技术领域：
本发明涉及新的酰胺衍生物，其是神经元烟碱样受体的阳性别构调节剂，含其的 组合物，和使用这样的化合物和组合物的方法。相关技术的描述(nAChR, nicotinic acetylcholine receptors), 门控离子通道(LGIC)的超家族，并且门控阳离子流，受乙酰胆碱(ACh)控制。nAChR可以 分为肌肉接头(NMJ)的烟碱样受体和神经元nAChR或神经元烟碱样受体(NNR)。所述NNR 广泛分布于整个中枢神经系统(CNS)和外周神经系统(PNS)中。所述NNR被理解为在调节 CNS功能和释放许多神经传递介质中起重要作用，例如ACh、去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色 胺和GABA，尤其，导致宽范围的生理作用。到目前为止已经报道了 16种nAChR亚单元，其被确定为α2_α10、β1_β4、γ, δ和ε。在这些亚单元当中，9种亚单元，α2至α7以及β2至β4，主要存在于哺乳动 物脑中。还存在许多功能不同的nAChR络合物，例如五种α 7亚单元可以构成同质功能性 五聚体形式的受体或者在α4β2和α3β4受体的情况下不同亚单元的组合可以络合在 一起(Vincler，Μ.，etal.，Exp. Opin. Ther. Targets, 2007，11(7) :891_897 ；Paterson, D.， et al. , Prog. Neurobiol. 2000,61 :75_111 ；Hogg, R. C. , et al. , Rev. Physiol. , Biochem. Pharmacol.，2003，147 :1_46 ；Gotti，C.，et al.，Prog.Neurobiol.，2004，74 :363_396)。该同质α 7受体与α 4β 2受体一起在人脑中是最丰富的烟碱样受体之一，它在 海马、脑皮层、丘脑核、腹侧被盖区和黑质中大量表达(Broad, L.M.，et al.，Drugs of the Future,2007,32(2) 161-170).α 7NNRs在CNS中的神经元信号作用也已经被积极地研究(Coutur i er，S.， et al.，Neuron，1990，5 :847-56)。现已表明，在细胞损伤的实验性体外模型中，所述 α 7NNR调节中间神经元兴奋性、调节刺激性和抑制性递质的释放、以及引起神经保护作用 (Alkondon, M.，et al.，Prog. Brain Res.，2004，145 109-20)。生物物理学研究表明，当在异种表达系统中表达时，α 7亚单元迅速被激活和脱 敏，并且此外，与其它NNR组合相比，表现出相对更高的钙渗透性(Dajas-BaiIador，F.，et al.，Trends Pharmacol. Sci.，2004，25 :317_24)。通常，所述NNR涉及各种认知功能，例如学习、记忆、注意力，由此涉及CNS疾病， 即，阿尔茨海默氏病(Alzheimer' s disease) (AD)、帕金森病(PD)、注意缺陷伴多动障 碍(attention deficit hyperactivitydisorder) (ADHD)、图雷特综合征、精神分裂症、 双相性精神障碍、疼痛和烟草依赖(Keller, J. J.，et al.，Behav. Brain Res.，2005，162 143-52 ；Gundish, D. ， Expert Opin.Ther. Patents,2005,15(9) :1221—1239 ；De Luca, V.， et al. , Acta Psychiatr. Scand. ,2006,114 :211_5)。更具体地说，α 7NNRs已经关联于与以下相关的状况和病症注意力缺陷障碍、 ADHD、AD、轻度认知缺损(MCI)、老年性痴呆、与Lewy体有关的痴呆、与唐氏综合征有关 的痴呆、AIDS痴呆、皮克病、以及与精神分裂症有关的认知缺陷(Martin，L. F.，et al.，Psychopharmacology (Berl), 2004,174 54-64 ；Romanelli, M. N. , et al. , Exp. Opin. Ther. Patents, 2007,17(11) :1365_1377)。α 7NNRs还已经被报道了在AD中的缓慢的疾病发展 (D' Andrea, Μ. R.，et al.，Curr. Pharm. Des.，2006，12 :677_84).因此，调节α 7NNRS的活性显示出预防或治疗各种具有涉及认知功能(包括例如 学习、记忆和注意力方面)的基础病状的如上所述的疾病如AD、其它痴呆、精神分裂症和神 经退行性变的有希望的可能性(Gotti, C.，et al.，Curr. Pharm. Des.，2006，12 :407_428).所述NNR配体还与吸烟戒断(smoking cessation)、体重控制和潜在的镇痛作用 (Balbani, A. P. S. ，et al. ，Exp. Opin. Ther. Patents, 2003,13 (7) 287-297 ；Gurwitz,
D. , Exp. Opin. Invest. Drugs,1999,8 (6) :747_760 ；Vincler, Μ. , Exp. Opin. Invest. Drugs, 2005,14(10) 1191-1198 ；Bunnelle, W. H. , etal., Exp. Opin. Ther. Patents,2003,13(7) 1003-1021 ；Decker, Μ. W.，et al.，Exp. Opin. Invest. Drugs，2001，10(10) :1819_1830 ； Vincler, Μ. , et al. , Exp. Opin. Ther. Targets, 2007,11 (7) :891_897)。关于疼痛减轻 的大部分注意力已经去向 α4β2 亚型(Decker，Μ. W.，et al. , Curr. Top. Med. Chem. ,4 369-384,2004)。虽然α 7NNRs长期被认为涉及通过抑制肿瘤坏死因子(TNF)和其它细胞活 素的释放的炎性响应(Wang，H. et al Nature 421 :384_388，2003)，更近的迹象也已经指向 在疼痛中a7NNRS的作用。例如，已经识别了脊髓中的a7NNRs群，其调节与烟碱样化合物 的疼痛-减轻作用有关的神经传递(Cordero-Erausquin, Μ. et al.，Proc. Nat. Acad. Sci. USA98 2803-2807，2001)。已经报道了选择性α 7NNR部分激动剂在神经性和持续炎性疼痛 的模型中的效力(Feuerbach，D. et al.，Neuropharmacology, 56 :254_263，2009)。已知当给予尼古丁时，可提高注意力和认知性能，减少焦虑，提高感觉门控，以及 痛觉丧失和神经保护作用。这些作用通过尼古丁的非选择性作用对各类烟碱样受体亚型进 行调节。但是，尼古丁也产生不利的结果，例如心血管和胃肠道问题。因此，需要发现亚型选 择性的化合物，其包括尼古丁、或NNR配体(Iigand)的有益作用，同时消除或减少副作用。所报道的NNR配体例如PNU-282987和SSR18071IA的实例是α 7NNR激动剂 (Hajos, Μ. , et al., J. Pharmacol. Exp. Ther,2005, 312 1213-22 ；Pichat, P. , et al., Society for Neuroscience Abstract,2004, number 583.3)。已经报道了另一化合物，AR-R17779，用于改善大鼠在社会识别、水迷宫或认知领 域的抑制回避模型中的行为(Van Kampen, Μ.，et al.，Psychopharmacology (Berl), 2004, 172 375-83)。AR-R17779还据说促进在大鼠中的所建议的用于学习和记忆的细胞模型中 的海马长期增强(LTP) (Hunter, B. Ε. , et al.，Neurosci. Lett.，1994，168 130-4)。已经指 出化合物A-582941，一种α 7NNR激动剂，提高了与神经变性疾病如AD和精神分裂症有关的 认知性能(Bitner, R. S. , et al. , J. Neuroscience, 2007, 27 (39) 10578-10587)。尽管NNR配体的有益作用，仍然不确定由于NNR的持续活化和脱敏，用影响NNRs 的激动剂的长期治疗是否可以提供次优的益处。与激动剂相反，给予阳性别构调节剂 (PAM)可以增强内源性的胆碱能传输，而没有直接地模拟(simulating)靶受体(参见例 如，Albuquerque,Ε· X. ,et al. ,Alzheimer Dis. Assoc. Disord. 2001,15Suppl 1 :S19_25)。 烟碱样PAMs可以选择性地调节在α 7NNRs的ACh的活性。因此，更近一些，已经出现了 α 7NNR- PAMs (Faghih, R. , et al. , Recent Patents on CNS DrugDiscovery, 2007, 2(2) 99-106) ο
因此，会有益的是通过经由PAMs提高内源性神经递质乙酰胆碱的作用来靶 向a7NNR功能，这可以增强内源性胆碱能神经传递，而没有直接地活化ci7NNRS，如激 动剂。实际上，对于GABAa受体来说，用于提高通道活性的PAMs已经临床上证明是成 功的，其中苯并二氮卓(benzodiaz印ines)、巴比妥酸盐(barbiturates)和神经类固醇 (neurosteroids)作用像在不同位点起作用的 PAMs—样。(Hevers，W.，et al.，Mol. Neurobiol. ，1998，18 :35-86)。迄今为止，只有少数NNR PAMs是已知的，如5-羟基吲哚(5-HI)、伊维菌素、加 兰他敏、牛血清白蛋白，和SLURP-1、源自乙酰胆碱酯酶(AChE)的肽。最近，染料木黄酮 (genistein)，一种激酶抑制剂，被报道提高了 α 7响应，而PNU-120596，一种尿素衍生物， 被报道提高了 ACh的效力和最大功效以及在大鼠中改善了由苯丙胺诱发的听觉选通缺乏 (auditory gating deficits)。其它NNR PAMs包括奎宁环、吲哚、吲唑、噻唑和苯并异噻 唑的衍生物(参见例如，Hurst, R. S.，et al.，J. Neurosci.，2005，25 :4396-4405 ；Broad, L. Μ. , et al. , Drugs of the Future, 2007, 32 (2) :161-170 ；US 7，160,876)。然而，目前已知的NNR PAMs通常显示出弱活性，具有一定程度的非特异性的作用， 或者仅仅能够实现有限的对其中α 7NNRs丰富表达的中枢神经系统的接近。因此，将有益的是标识和提供用于治疗或预防与α 7NNRs有关的状况的新的NNRs 的PAM化合物和组合物。进一步地，如果这样的化合物可以提供提高的治疗功效，同时通过 选择性调节α 7NNRs降低与靶向神经元烟碱样受体的化合物有关的副作用，将是特别有益 的。因此，本发明公开了新的显示出α 7NNR PAM活性的酰胺衍生物。
发明内容
一个实施方案涉及式(I)的化合物
权利要求
下式(II)的化合物，或其药用可接受的盐、酯、酰胺或前药其中R1和R2独立地是氢或甲基，前提是两者不是甲基；a是单或双键；X1是N或CH；当a是双键时，X2是CH，当a是单键时，X2是CH2或 CH2CH2 ；X3和X4独立地是N或CH；T1和T2独立地是氢，芳基，环烷基，卤素，卤代烷基，或R3 L2 ，其中T1和T2中的至少一个不是氢；L2是O或S；和R3是烷基，芳基，环烷基，或卤代烷基；其中式(II)的化合物不是3，4 二氟 N [(2 甲基 1H 吲哚 5 基)甲基]苯甲酰胺；4 溴 N [(2 甲基 1H 吲哚 5 基)甲基]苯甲酰胺；4 氯 N [(2 甲基 1H 吲哚 5 基)甲基]苯甲酰胺；3，4 二乙氧基 N [(2 甲基 1H 吲哚 5 基)甲基]苯甲酰胺；3，4 二甲氧基 N [(2 甲基 1H 吲哚 5 基)甲基]苯甲酰胺；4 丁氧基 N [(2 甲基 1H 吲哚 5 基)甲基]苯甲酰胺；4 异丙氧基 N [(2 甲基 1H 吲哚 5 基)甲基]苯甲酰胺；4 乙氧基 N [(2 甲基 1H 吲哚 5 基)甲基]苯甲酰胺；4 氟 N [(2 甲基 1H 吲哚 5 基)甲基]苯甲酰胺；或4 甲氧基 N [(2 甲基 1H 吲哚 5 基)甲基]苯甲酰胺。FPA00001234486400011.tif
2.权利要求1的化合物，其中X3和X4中的至少一个是N，和R3是卤代烷基。
3.权利要求1的化合物，其选自6-氯-N-(1H-吲哚-5-基甲基)烟酰胺；5-氯-N-(1H-吲哚-5-基甲基)吡啶-2-甲酰胺； 5-溴-N-(1H-吲哚-5-基甲基)吡啶-2-甲酰胺； N-(1H-吲哚-5-基甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺； N- (1H-吲哚-5-基甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺；N- (1H-吲哚-5-基甲基)-6- (2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺； N-(1H-吲哚-5-基甲基)-4_[(三氟甲基)硫基]苯甲酰胺； 4_[(二氟甲基)硫基]-N-(1H-吲哚-5-基甲基)苯甲酰胺；4-N-N-N-N-N-N-4-N-N-N-N-N-N-6-N-N-N-N-N-6-N-N-N-N-N-4-N-N-N-N-N-N-N-5-N-N-N-N-(二氟甲基)硫基]-N-[(l-甲基-IH-吲哚-5-基)甲基]苯甲酰胺； (1-甲基-IH-吲哚-5-基)甲基]-4-[(三氟甲基)硫基]苯甲酰胺； (I-甲基-IH-吲哚-5-基)甲基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺； (1-甲基-IH-吲哚-6-基)甲基]-4-[(三氟甲基)硫基]苯甲酰胺 (1-甲基-IH-吲哚-4-基)甲基]-4-[(三氟甲基)硫基]苯甲酰胺 (2-甲基-IH-吲哚-5-基)甲基]-4-[(三氟甲基)硫基]苯甲酰胺 IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基甲基)-6-(2，2，2_三氟乙氧基)烟酰胺； (二氟甲基)硫基]-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基甲基)苯甲酰胺； IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基甲基)-4_[(三氟甲基)硫基]苯甲酰胺； (1-甲基-2，3-二氢-IH-吲哚-5-基)甲基]-4-[(三氟甲基)硫基]苯甲酰胺 2，3- 二氢-IH-吲哚-5-基甲基)-4-[(三氟甲基)硫基]苯甲酰胺； (1-甲基-1，2，3,4-四氢喹啉-6-基)甲基]-4-[(三氟甲基)硫基]苯甲酰胺； (I-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)甲基]-6- (2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺； IH-吲哚-5-基甲基)-6-异丙氧基烟酰胺； 乙氧基-N-(1H-吲哚-5-基甲基)烟酰胺；IH-吲哚-5-基甲基 IH-吲哚-5-基甲基 IH-吲哚-5-基甲基 IH-吲哚-5-基甲基 IH-吲哚-5-基甲基乙氧基-N-(1H-吲哚-5-基甲基)哒嗪-3-甲酰胺；IH-吲哚-5-基甲基 IH-吲哚-5-基甲基 IH-吲哚-5-基甲基 IH-吲哚-5-基甲基 IH-吲哚-5-基甲基乙氧基-N-(1H-吲哚-5-基甲基)苯甲酰胺；IH-吲哚-5-基甲基 IH-吲哚-5-基甲基 IH-吲哚-5-基甲基 IH-吲哚-5-基甲基 IH-吲哚-5-基甲基 IH-吲哚-5-基甲基 IH-吲哚-5-基甲基IH-吲哚-5-基甲基 IH-吲哚-5-基甲基 IH-吲哚-5-基甲基 IH-吲哚-5-基甲基-6-甲氧基烟酰胺；-6-(三氟甲氧基)烟酰胺；-6-丙氧基烟酰胺；-6-苯氧基烟酰胺；-6-甲氧基哒嗪-3-甲酰胺；-6-异丙氧基哒嗪-3-甲酰胺；-6-丙氧基哒嗪-3-甲酰胺；-6-(4-甲基苯氧基)烟酰胺；-5-(4-甲基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺；-4-异丙氧基苯甲酰胺；-4-甲氧基苯甲酰胺；-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；-4-丙氧基苯甲酰胺；-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；-4-苯氧基苯甲酰胺；-4-(4-甲基苯氧基)苯甲酰胺；-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺；乙氧基-N-(1H-吲哚-5-基甲基)吡啶-2-甲酰胺；-5-异丙氧基吡啶-2-甲酰胺；-5-丙氧基吡啶-2-甲酰胺；-5-(三氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺；-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；N-(1H- B引哚-5-基甲基)-5-苯氧基吡啶-2-甲酰胺；N-(1H-吲哚-6-基甲基)-6-异丙氧基烟酰胺；6-乙氧基-N-(1H-吲哚-6-基甲基)烟酰胺；N-(1H-吲哚-6-基甲基)-6-甲氧基烟酰胺；N- (1H-吲哚-6-基甲基)-6-(三氟甲氧基)烟酰胺；N-(1H-吲哚-6-基甲基)-6-丙氧基烟酰胺；N-(1H-吲哚-6-基甲基)-6-苯氧基烟酰胺；N-(1H-吲哚-6-基甲基)-6-甲氧基哒嗪-3-甲酰胺； 6-乙氧基-N-(1H-吲哚-6-基甲基)哒嗪-3-甲酰胺；N-(1H-吲哚-6-基甲基)-6-异丙氧基哒嗪-3-甲酰胺；N-(1H-吲哚-6-基甲基)-6-丙氧基哒嗪-3-甲酰胺；N-(1H-吲哚-6-基甲基)-6-(4-甲基苯氧基)烟酰胺；N-(1H-吲哚-6-基甲基)-5-(4-甲基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺；N- (1H-吲哚-6-基甲基)-4-异丙氧基苯甲酰胺；4-乙氧基-N-(1H-吲哚-6-基甲基)苯甲酰胺； N-(1H-吲哚-6-基甲基)-4_甲氧基苯甲酰胺；N- (1H-吲哚-6-基甲基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺； N- (2，3- 二氢-IH-吲哚-6-基甲基)-4-丙氧基苯甲酰胺； N-(1H-吲哚-6-基甲基)-4-(2，2，2_三氟乙氧基)苯甲酰胺； N-(1H-吲哚-6-基甲基)-4_苯氧基苯甲酰胺； N-(1H-吲哚-6-基甲基)-4-(4_甲基苯氧基)苯甲酰胺； N-(1H-吲哚-6-基甲基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺；5-乙氧基-N-(1H-吲哚-6-基甲基)吡啶-2-甲酰胺； N-(1H-吲哚-6-基甲基)-5-异丙氧基吡啶-2-甲酰胺； N-(1H-吲哚-6-基甲基)-5-丙氧基吡啶-2-甲酰胺； N-(1H-吲哚-6-基甲基)-5-(三氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺； N-(1H-卩引哚-6-基甲基)-5-(2，2，2_三氟乙氧基)批啶_2_甲酰胺； N-(1H- B引哚-6-基甲基)-5-苯氧基吡啶-2-甲酰胺；N-(1H-吲哚-5-基甲基)-6_[(三氟甲基)硫基]烟酰胺；N-(1H-吲哚-5-基甲基)-5_[(三氟甲基)硫基]吡啶-2-甲酰胺；N-(1H-吲哚-5-基甲基)-6-苯基烟酰胺；N-(1H-吲哚-5-基甲基)-1，1'-联苯-4-甲酰胺；N-(1H-吲哚-5-基甲基)-6-苯基哒嗪-3-甲酰胺；N-(1H- B引哚-5-基甲基)-5-苯基吡啶-2-甲酰胺；N-(1H-吲哚-6-基甲基)-6_[(三氟甲基)硫基]烟酰胺；N-(1H-吲哚-6-基甲基)-5_[(三氟甲基)硫基]吡啶-2-甲酰胺；N-(1H-吲哚-6-基甲基)-6-苯基烟酰胺；N-(1H- B引哚-6-基甲基)-5-苯基吡啶-2-甲酰胺；N-(1H-吲哚-6-基甲基)-6-苯基哒嗪-3-甲酰胺；N-(1H_吲哚-6-基甲基)_1，1'-联苯-4-甲酰胺； N-(1H-吲哚-5-基甲基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺； N-(1H-吲哚-5-基甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺； N-(1H-吲哚-5-基甲基)-6-(三氟甲基)哒嗪-3-甲酰胺；5-氯-N-(1H-吲哚-5-基甲基)吡啶-2-甲酰胺； 4-氯-N-(1H-吲哚-5-基甲基)苯甲酰胺；4-环丙基-N-(1H-吲哚-5-基甲基)苯甲酰胺；6-环丙基-N-(1H-吲哚-5-基甲基)烟酰胺；5-环丙基-N-(1H-吲哚-5-基甲基)吡啶-2-甲酰胺；6-环丙基-N-(1H-吲哚-5-基甲基)哒嗪-3-甲酰胺；N-[(2-甲基-IH-吲哚-5-基)甲基]-6- (2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺； N-(1H-吲哚-6-基甲基)-4_[(三氟甲基)硫基]苯甲酰胺；和 N- (1H-吲哚-6-基甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺； 或其药用可接受的盐、酯、酰胺或前药。
4.一种在需要这样的治疗的患者中治疗由α 7烟碱样乙酰胆碱受体调节的病症或状 况的方法，包括给予治疗有效量的权利要求1的式(II)的化合物。
5.权利要求4的方法，其中病症或状况选自注意力缺陷障碍，注意缺陷伴多动障碍，阿 尔茨海默病，轻度认知缺损，老年性痴呆，AIDS痴呆，皮克病，与Lewy体有关的痴呆，与唐 氏综合征有关的痴呆，肌萎缩性侧索硬化，亨廷顿舞蹈病，与创伤性脑损伤有关的CNS功能 减退，精神分裂症，与精神分裂症有关的认知损伤，抑郁，疼痛，急性疼痛，术后疼痛，慢性疼 痛，炎症，炎性疼痛，神经性疼痛，骨关节炎性疼痛，慢性下腰痛，偏头痛，和吸烟戒除，包括 给予式(II)的化合物。
6.权利要求4的方法，其中病症或状况选自疼痛，急性疼痛，术后疼痛，慢性疼痛，炎 症，炎性疼痛，神经性疼痛，骨关节炎性疼痛，慢性下腰痛，和偏头痛。
7.权利要求4的方法，进一步包括给予与非经典抗精神病药、烟碱样激动剂、胆碱酯酶 抑制剂、组胺H3拮抗剂、5HT-6拮抗剂、多巴胺D3激动剂、毒蝇碱性受体拮抗剂或钾通道阻 滞剂，其导致在α 7烟碱样受体亚型的作用增强，结合的式(II)的化合物。
8.药物组合物，其包括与药用可接受的载体结合的治疗有效量的如权利要求1中的式 (II)的化合物。
9.一种评定或诊断与α 7NNR活性相关的状况或病症的方法，包括使同位素标记形式 的如权利要求1中的式(II)的化合物与表达内原性α 7NNRs的细胞或表达重组α 7NNRs 的细胞相互作用并且测量这样的同位素标记形式的化合物在所述细胞上的作用。
10.一种识别α 7NNR激动剂的方法，包括使如权利要求1中的式(II)的化合物与内原 性表达α 7NNRs的细胞或细胞系或表达重组α 7NNRs的细胞在荧光介质中相互作用并且测 量这样的荧光变化。
11.式(III)的化合物
12.权利要求11的化合物，其选自2-(1Η-吲哚-5-基)-N-[6-(2，2，2-三氟乙氧基)批啶_3_基]乙酰胺；N-{4-[(二氟甲基)硫基]苯基}-2-(1Η-吲哚-5-基)乙酰胺；2-(1Η-吲哚-5-基)-N-(4-异丙氧基苯基)乙酰胺；N- (4-乙氧苯基)-2- (1H-吲哚-5-基)乙酰胺；2- (1H-吲哚-5-基)-N- (4-甲氧苯基)乙酰胺；2- (1H-吲哚-5-基)-N- (4-丙氧基苯基)乙酰胺；2-(1H-吲哚-5-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺；2-(1Η-吲哚-5-基)-N-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]乙酰胺；2- (1H-吲哚-5-基)-N- (6-异丙氧基吡啶-3-基)乙酰胺；N- (6-乙氧基吡啶-3-基)-2- (1H-吲哚-5-基)乙酰胺；2- (1H-吲哚-5-基)-N- (6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰胺；2- (1H-吲哚-5-基)-N- (6-丙氧基吡啶-3-基)乙酰胺；2-(1Η-吲哚-5-基)-N-[6-(三氟甲氧基)吡啶-3-基]乙酰胺；2-(1Η-吲哚-5-基)-N-[6-(2，2，2-三氟乙氧基)批啶_3_基]乙酰胺；2- (1H-吲哚-5-基)-N- (6-苯氧基吡啶-3-基)乙酰胺；2- (1H-吲哚-5-基)-N- (6-异丙氧基哒嗪-3-基)乙酰胺；N- (6-乙氧基哒嗪-3-基)-2- (1H-吲哚-5-基)乙酰胺；2- (1H-吲哚-5-基)-N- (6-甲氧基哒嗪-3-基)乙酰胺；2- (1H-吲哚-5-基)-N- (6-丙氧基哒嗪-3-基)乙酰胺；2-(1Η-吲哚-5-基)-N-[6-(4-甲基苯氧基)吡啶-3-基]乙酰胺；2-(1Η-吲哚-5-基)-N-[5-(4-甲基苯氧基)吡啶-2-基]乙酰胺；2- (1H-吲哚-5-基)-N- (5-异丙氧基吡啶-2-基)乙酰胺；N- (5-乙氧基吡啶-2-基)-2- (1H-吲哚-5-基)乙酰胺；2- (1H-吲哚-5-基)-N- (5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺；2-(1Η-吲哚-5-基)-N-(5-丙氧基吡啶-2-基)乙酰胺；2-(1H-吲哚-5-基)-N-[5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基]乙酰胺；2-(1Η-吲哚-5-基)-N-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶_2_基]乙酰胺；2- (1H-吲哚-5-基)-N- (5-苯氧基吡啶-2-基)乙酰胺；2-(1Η-吲哚-6-基)-N-(4-异丙氧基苯基)乙酰胺；N- (4-乙氧苯基)-2- (1H-吲哚-6-基)乙酰胺；2- (1H-吲哚-6-基)-N- (4-甲氧苯基)乙酰胺；2- (1H-吲哚-6-基)-N- (4-丙氧基苯基)乙酰胺；2-(1H-吲哚-6-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺；2-(1H-吲哚-6-基)-N-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]乙酰胺；2- (1H-吲哚-6-基)-N- (6-异丙氧基吡啶-3-基)乙酰胺；N- (6-乙氧基吡啶-3-基)-2- (1H-吲哚-6-基)乙酰胺；2- (1H-吲哚-6-基)-N- (6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰胺；2- (1H-吲哚-6-基)-N- (6-丙氧基吡啶-3-基)乙酰胺；2-(1H-吲哚-6-基)-N-[6-(三氟甲氧基)吡啶-3-基]乙酰胺；2-(1Η-吲哚-6-基)-N-[6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶_3_基]乙酰胺；2- (1H-吲哚-6-基)-N- (6-苯氧基吡啶-3-基)乙酰胺；2- (1H-吲哚-6-基)-N- (6-异丙氧基哒嗪-3-基)乙酰胺；N- (6-乙氧基哒嗪-3-基)-2- (1H-吲哚-6-基)乙酰胺；2- (1H-吲哚-6-基)-N- (6-甲氧基哒嗪-3-基)乙酰胺；2- (1H-吲哚-6-基)-N- (6-丙氧基哒嗪-3-基)乙酰胺；2-(1Η-吲哚-6-基)-N-[6-(4-甲基苯氧基)吡啶-3-基]乙酰胺；2-(1Η-吲哚-6-基)-N-[5-(4-甲基苯氧基)吡啶-2-基]乙酰胺；2- (1H-吲哚-6-基)-N- (5-异丙氧基吡啶-2-基)乙酰胺；N- (5-乙氧基吡啶-2-基)-2- (1H-吲哚-6-基)乙酰胺；2- (1H-吲哚-6-基)-N- (5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺；2- (1H-吲哚-6-基)-N- (5-丙氧基吡啶-2-基)乙酰胺；2-(1H-吲哚-6-基)-N-[5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基]乙酰胺；2-(1Η-吲哚-6-基)-N-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶_2_基]乙酰胺；2- (1H-吲哚-6-基)-N- (5-苯氧基吡啶-2-基)乙酰胺；N-(1H-吲哚-5-基甲基)-5_[(三氟甲基)硫基]吡啶-2-甲酰胺；2-(1Η-吲哚-5-基)-N-{6-[(三氟甲基)硫基]吡啶-3-基}乙酰胺；2-(1Η-吲哚-5-基)-N-{5-[(三氟甲基)硫基]吡啶-2-基}乙酰胺；2-(1Η-吲哚-5-基)-N-{6-[(三氟甲基)硫基]哒嗪-3-基}乙酰胺；2- (1H-吲哚-5-基)-N- (6-苯基吡啶-3-基)乙酰胺； 2- (1H-吲哚-5-基)-N- (5-苯基吡啶-2-基)乙酰胺； N-l，1 ‘-联苯-4-基-2-(1Η-吲哚-5-基)乙酰胺； 2- (1H-吲哚-5-基)-N- (6-苯基哒嗪-3-基)乙酰胺； 2-(1H-吲哚-6-基)-N-{6-[(三氟甲基)硫基]吡啶-3-基 2-(1H-吲哚-6-基)-N-{5-[(三氟甲基)硫基]吡啶-2-基 2-(1H-吲哚-6-基)-N-{6-[(三氟甲基)硫基]哒嗪-3-基 2- (1H-吲哚-6-基)-N- (6-苯基吡啶-3-基)乙酰胺； 2- (1H-吲哚-6- 基)-N- (5-苯基吡啶-2-基)乙酰胺； 2- (1H-吲哚-6-基)-N- (6-苯基哒嗪-3-基)乙酰胺； N-l，1 ‘-联苯-4-基-2-(1Η-吲哚-6-基)乙酰胺； 2-(1H-吲哚-5-基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺； 2-(1H-吲哚-5-基)-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙酰胺； 2-(1H-吲哚-5-基)-N-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙酰胺； N-(4-环丙基苯基)-2-(1Η-吲哚-5-基)乙酰胺； N- (6-环丙基吡啶-3-基)-2- (1H-吲哚-5-基)乙酰胺； N- (5-环丙基吡啶-2-基)-2- (1H-吲哚-5-基)乙酰胺； N- (6-环丙基哒嗪-3-基)-2- (1H-吲哚-5-基)乙酰胺； N-[4-(3-氯苯氧基)苯基]-2-(1H-吲哚-5-基)乙酰胺； N-[4-(2，5-二氯苯氧基)苯基]-2-(1H-吲哚-5-基)乙酰胺； 2-(1H-吲哚-5-基)-N-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}乙酰胺； N-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-2-(1Η-吲哚-5-基)乙酰胺； N-[6-(3-氯苯氧基)吡啶-3-基]-2-(1Η-吲哚-5-基)乙酰胺； N-[6-(2，5-二氯苯氧基)吡啶-3-基]-2-(1H-吲哚-5-基)乙酰胺； 2-(1H-吲哚-5-基)-N-{6-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]吡啶-3-基}乙酰胺； N-[6-(4-氯苯氧基)吡啶-3-基]-2-(1Η-吲哚-5-基)乙酰胺； N-[5-(3-氯苯氧基)吡啶-2-基]-2-(1H-吲哚-5-基)乙酰胺； N-[5-(2，5-二氯苯氧基)吡啶-2-基]-2-(1H-吲哚-5-基)乙酰胺； 2-(1H-吲哚-5-基)-N-{5-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]吡啶-2-基}乙酰胺； N-[5-(4-氯苯氧基)吡啶-2-基]-2-(1Η-吲哚-5-基)乙酰胺； 2-(1Η-吲哚-5-基)-N-[6-(苯基硫基)吡啶-3-基]乙酰胺； N-{6-[(2，5-二氯苯基)硫基]吡啶-3-基}-2-(1Η-吲哚-5-基)乙酰胺； 2-(1H-吲哚-5-基)-N-(6-{[3-(三氟甲氧基)苯基]硫基}吡啶-3-基)乙酰胺； 2-(2-甲基-IH-吲哚-5-基)-N-[6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶_3_基]乙酰胺； 2-(1H-吲哚-5-基)-N-{4-[(三氟甲基)硫基]苯基}乙酰胺； N-{4-[(二氟甲基)硫基]苯基}-2-(1Η-吲哚-5-基)乙酰胺； 2-(1Η-吲哚-5-基)-N-[6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶_3_基]乙酰胺； 2-(1H-吲哚-5-基)-N-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙酰胺； 2-(1Η-吲哚-5-基)-N-(4-苯氧基苯基)乙酰胺；}乙酰胺 }乙酰胺 }乙酰胺2-(1H-吲哚-5-基)-N-{3-[(三氟甲基)硫基]苯基}乙酰胺；和N- (6-氯吡啶-3-基)-2- (1H-吲哚-5-基)乙酰胺；或其药用可接受的盐、酯、酰胺或前药。
13.药物组合物，其包括与药用可接受的载体结合的治疗有效量的如权利要求11中的 式(III)的化合物。
14.一种在需要这样的治疗的患者中治疗由α 7烟碱样乙酰胆碱受体调节的病症或状 况的方法，包括给予治疗有效量的权利要求11的式(III)的化合物。
15.权利要求13的方法，其中病症或状况选自注意力缺陷障碍，注意缺陷伴多动障碍， 阿尔茨海默病，轻度认知缺损，老年性痴呆，AIDS痴呆，皮克病，与Lewy体有关的痴呆，与唐 氏综合征有关的痴呆，肌萎缩性侧索硬化，亨廷顿舞蹈病，与创伤性脑损伤有关的CNS功能 减退，精神分裂症，与精神分裂症有关的认知损伤，抑郁，疼痛，急性疼痛，慢性疼痛，术后疼 痛，炎症，炎性疼痛，神经性疼痛，骨关节炎性疼痛，慢性下腰痛，偏头痛和吸烟戒除。
16.权利要求13的方法，其中病症或状况选自疼痛，急性疼痛，慢性疼痛，术后疼痛，炎 症，炎性疼痛，神经性疼痛，骨关节炎性疼痛，慢性下腰痛，和偏头痛。
17.权利要求13的方法，进一步包括给予与非经典抗精神病药、烟碱样激动剂、胆碱酯 酶抑制剂、组胺H3拮抗剂、5HT-6拮抗剂、多巴胺D3激动剂、毒蝇碱性受体拮抗剂或钾通道 阻滞剂，其导致在α 7烟碱样受体亚型的作用增强，结合的式(III)的化合物。
18.一种评定或诊断与α 7NNR活性相关的状况或病症的方法，包括使同位素标记形式 的如权利要求11中的式(III)的化合物与表达内原性α 7NNRs的细胞或表达重组α 7NNRs 的细胞相互作用并且测量这样的同位素标记形式的化合物在所述细胞上的作用。
19.一种识别α 7NNR激动剂的方法，包括使如权利要求11中的式(III)的化合物与内 原性表达α 7NNRs的细胞或细胞系或表达重组α 7NNRs的细胞在荧光介质中相互作用并且 测量这样的荧光变化。
20.选自以下的化合物N-[(l-乙酰-IH-吲哚-5-基)甲基]-6-(2，2，2-三氟乙氧 基)烟酰胺或N-[(l-乙酰-2，3-二氢-IH-吲哚-5-基)甲基]-4-[(三氟甲基)硫基] 苯甲酰胺。
全文摘要
本发明涉及新的作为神经元烟碱样受体的PAMs的酰胺衍生物，包括其的组合物，制备这样的化合物的方法，和使用这样的化合物和组合物的方法。
文档编号C07D471/02GK101990537SQ200980112227
公开日2011年3月23日 申请日期2009年2月6日 优先权日2008年2月7日
发明者C-H·李, D·L·涅尔谢相, K·H·莫特尔, M·R·施林普夫, M·戈帕拉克里什南 申请人:雅培制药有限公司