专利名称：新型多晶型物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及苹果酸舒尼替尼的新型多晶型物形式III和IV，包含该新型多晶型物 的药物组合物和该药物组合物的用途。本发明进一步涉及制备苹果酸舒尼替尼的多晶型物 形式I、III和IV的方法。
背景技术：
苹果酸舒尼替尼由式⑴表示并且化学命名为(Z)-N-[2-( 二乙基氨基)乙 基]-5- (5-氟-2-氧代-2，3- 二氢-IH-吲哚-3-亚基甲基)-2，4- 二甲基-IH-吡咯-3-甲 酰胺2(S)_羟基丁二酸，其是一种靶向并阻断多重选择的受体酪氨酸激酶(RTKs)信号传导 通路的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。通过竞争性抑制ATP结合位点，苹果酸舒尼替尼抑制一组 紧密相关的RTKs的TK活性，这些RTKs全部都与各种人类的恶性肿瘤有关，包括血管内皮 生长因子受体(VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3)、血小板衍生生长因子受体(PDGF-R)、干细胞 因子(KIT)、CSF-lR、Flt3和RET。因此，苹果酸舒尼替尼适用于治疗癌症和肿瘤。目前，其 用于治疗不能切除的和/或转移的恶性胃肠道间质瘤(GIST)和晚期(advanced)和/或转 移的肾细胞癌(MRCC)而销售。
权利要求
一种苹果酸舒尼替尼的晶体形式III，其特征在于，X 射线衍射图在2θ值选自4.05、8.02、9.13、10.44、12.01、16.00和17.80±0.2°2θ处具有三个或多个峰。
2.根据权利要求1所述的晶体形式III，其特征在于，差示扫描量热测定(DSC)在约 227°C处具有吸热峰。
3.根据权利要求1或2所述的晶体形式III，其毛细管熔点为约216°C。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的晶体形式III，其特征在于，热重分析(TGA)损 失为约0. 29%。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的晶体形式III，其是非吸湿性的和/或稳定的。
6.一种制备根据权利要求1至5中任一项所述的苹果酸舒尼替尼晶体形式III的方 法，包括以下步骤(a)将苹果酸舒尼替尼，或舒尼替尼和苹果酸溶解或悬浮于溶剂中；(b)冷却在步骤(a)中获得的所述溶液或悬浮液；(c)分离在步骤(b)中获得的所述晶体固体；和(d)干燥在步骤(c)中获得的所述固体。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，在步骤(a)中溶解苹果酸舒尼替尼。
8.根据权利要求6或7所述的方法，其中，步骤(a)中的所述溶剂是非羟基溶剂。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述非羟基溶剂是酯。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述酯是乙酰乙酸乙酯。
11.根据权利要求6至10中任一项所述的方法，其中，步骤(a)中的所述溶剂经加热而 使所述苹果酸舒尼替尼溶解。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，溶剂在110-115°C的回流温度下加热。
13.根据权利要求6至12中任一项所述的方法，其中，步骤(b)包括冷却至室温。
14.一种用于制备根据权利要求1至5中任一项所述的苹果酸舒尼替尼晶体形式III 的方法，包括以下步骤(a)将苹果酸舒尼替尼，或舒尼替尼和苹果酸溶解或悬浮于溶剂中；(b)向在步骤(a)中获得的所述溶液或悬浮液中加入抗溶剂；(c)冷却在步骤(b)中获得的所述溶液或悬浮液；(d)分离在步骤(c)中获得的所述晶体固体；和(e)干燥在步骤(d)中获得的所述固体。
15.根据权利要求14所述的方法，其中，在步骤(a)中使苹果酸舒尼替尼溶解。
16.根据权利要求14或15所述的方法，其中，步骤(a)中的所述溶剂是非羟基溶剂。
17.根据权利要求16所述的方法，其中，所述非羟基溶剂是酯。
18.根据权利要求17所述的方法，其中，所述酯是乙酰乙酸乙酯。
19.根据权利要求14至18中任一项所述的方法，其中，步骤(a)中的所述溶剂在回流 温度下进行加热。
20.根据权利要求19所述的方法，其中，所述回流温度为110-115°C。
21.根据权利要求14至20中任一项所述的方法，其中，步骤(c)包括冷却至室温。
22.根据权利要求14至21中任一项所述的方法，其中，步骤(b)中的所述抗溶剂是非 羟基溶剂。
23.根据权利要求22所述的方法，其中，所述非羟基溶剂是酯、酮或烃。
24.根据权利要求23所述的方法，其中，所述非羟基溶剂是酯。
25.根据权利要求24所述的方法，其中，所述酯是乙酸异丁酯。
26.一种苹果酸舒尼替尼的晶体形式IV，其特征在于，X-射线衍射图在2 θ值 选 自 8. 69、13. 01、19. 40、20. 32、21. 80、24. 18、25. 49、26. 13、27. 04、28. 23、31. 10 和 32. 93士0.2° 2 θ处具有三个或多个峰。
27.根据权利要求26所述的晶体形式IV，其特征在于，差示扫描量热测定(DSC)在约 204°C处具有吸热峰。
28.根据权利要求26或27所述的晶体形式IV，其毛细管熔点为约198°C。
29.根据权利要求26至28中任一项所述的晶体形式IV，其特征在于，热重分析(TGA) 损失约为0%。
30.根据权利要求26至29中任一项所述的晶体形式IV，其是非吸湿性的和/或稳定的。
31.一种用于制备根据权利要求26至30中任一项所述的苹果酸舒尼替尼的晶体形式 IV的方法，包括以下步骤(a)将苹果酸舒尼替尼，或舒尼替尼和苹果酸溶解或悬浮于溶剂中；(b)冷却在步骤(a)中获得的所述溶液或悬浮液；(c)分离在步骤(b)中获得的所述晶体固体；和(d)干燥在步骤(c)中获得的所述固体。
32.根据权利要求31所述的方法，其中，在步骤(a)中使苹果酸舒尼替尼溶解。
33.根据权利要求31或32所述的方法，其中，步骤(a)中的所述溶剂是水。
34.根据权利要求31至33中任一项所述的方法，其中，步骤(a)中的所述溶剂被加热。
35.根据权利要求34所述的方法，其中，步骤(a)中的所述溶剂在60-80°C下进行加热。
36.根据权利要求35所述的方法，其中，步骤(a)中的所述溶剂在约62°C下进行加热。
37.根据权利要求31至36中任一项所述的方法，其中，步骤(b)包括冷却至室温。
38.一种用于制备根据权利要求26至30中任一项所述的苹果酸舒尼替尼的晶体形式 IV的方法，包括以下步骤(a)将苹果酸舒尼替尼，或舒尼替尼和苹果酸溶解或悬浮于溶剂中；(b)向在步骤(a)中获得的所述溶液或悬浮液中加入抗溶剂；(c)冷却在步骤(b)中获得的所述溶液或悬浮液；(d)分离在步骤(c)中获得的所述晶体固体；和(e)干燥在步骤(d)中获得的所述固体。
39.根据权利要求38所述的方法，其中，在步骤(a)中使苹果酸舒尼替尼溶解。
40.根据权利要求38或39所述的方法，其中，步骤(a)中的所述溶剂是水。
41.根据权利要求38至40中任一项所述的方法，其中，步骤(a)中的所述溶剂被加热。
42.根据权利要求41所述的方法，其中，步骤(a)中的所述溶剂在60-80°C下进行加热。
43.根据权利要求42所述的方法，其中，步骤(a)中的所述溶剂在约75°C下进行加热。
44.根据权利要求38至43中任一项所述的方法，其中，步骤(c)包括冷却至室温。
45.根据权利要求38至44中任一项所述的方法，其中，所述抗溶剂选自醇、酮、酯、腈、 醚、烃或商代烃。
46.根据权利要求45所述的方法，其中，所述抗溶剂选自醇、乙腈、丙酮、1，4-二噁烷或THF。
47.根据权利要求46所述的方法，其中，所述抗溶剂是醇。
48.根据权利要求47所述的方法，其中，所述抗溶剂是Cl C6醇或取代的醇。
49.根据权利要求48所述的方法，其中，所述取代的醇是乙氧基乙醇。
50.根据权利要求48所述的方法，其中，所述Cl C6醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙 醇或叔丁醇。
51.一种用于制备苹果酸舒尼替尼的晶体形式I的方法，包括以下步骤(a)将苹果酸舒尼替尼，或舒尼替尼和苹果酸溶解或悬浮于溶剂中；(b)冷却在步骤(a)中获得的所述溶液或悬浮液；(c)分离在步骤(b)中获得的所述晶体固体；和(d)干燥在步骤(c)中获得的所述固体。
52.根据权利要求51所述的方法，其中，在步骤(a)中溶解苹果酸舒尼替尼。
53.根据权利要求51或52所述的方法，其中，步骤(a)中的所述溶剂是羟基溶剂或极 性非质子溶剂。
54.根据权利要求53所述的方法，其中，步骤(a)中的所述溶剂选自环戊醇、环己醇、甲 氧基乙醇或N，N- 二甲基乙酰胺。
55.根据权利要求51至54中任一项所述的方法，其中，步骤(a)中的所述溶剂经加热 以溶解所述苹果酸舒尼替尼。
56.根据权利要求51至55中任一项所述的方法，其中，步骤(b)包括冷却至室温。
57.一种用于制备苹果酸舒尼替尼的晶体形式I的方法，包括以下步骤(a)将苹果酸舒尼替尼，或舒尼替尼和苹果酸溶解或悬浮于溶剂中；(b)向在步骤(a)中获得的所述溶液或悬浮液中加入抗溶剂；(c)冷却在步骤(b)中获得的所述溶液或悬浮液；(d)分离在步骤(c)中获得的所述晶体固体；和(e)干燥在步骤(d)中获得的所述固体。
58.根据权利要求57所述的方法，其中，在步骤(a)中使苹果酸舒尼替尼溶解。
59.根据权利要求57或58所述的方法，其中，步骤(a)中的所述溶剂是极性非质子溶剂、醇或烷氧基醇。
60.根据权利要求59所述的方法，其中，所述极性非质子溶剂是DMF、DMAc或DMS0。
61.根据权利要求59所述的方法，其中，所述烷氧基醇是甲氧基乙醇。
62.根据权利要求57至61中任一项所述的方法，其中，步骤(a)中的所述溶剂经加热 以溶解所述苹果酸舒尼替尼。
63.根据权利要求62所述的方法，其中，所述溶剂在55 115°C下进行加热。
64.根据权利要求57至63中任一项所述的方法，其中，所述抗溶剂选自醇、酮、酯、腈、 醚、烃或商代烃。
65.根据权利要求64所述的方法，其中，所述抗溶剂选自水、甲醇、乙醇、1-丙醇、1-丁 醇、1-戊醇、异丙醇、异丁醇、叔丁醇、乙氧基乙醇、乙腈、丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮、二乙 基酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸正戊酯、DCM、1，4- 二噁烷、THF、叔丁基甲醚、 乙醚、甲苯或二甲苯。
66.根据权利要求57至65中任一项所述的方法，其中，步骤(c)包括冷却至室温。
67.通过根据权利要求51至66中任一项所述的方法获得的苹果酸舒尼替尼的晶体形式Io
68.一种药物组合物，包含根据权利要求1至5中任一项所述的苹果酸舒尼替尼形式 III、或根据权利要求26至30中任一项所述的苹果酸舒尼替尼形式IV、或根据权利要求67 所述的苹果酸舒尼替尼形式I。
69.根据权利要求68所述的药物组合物，用于治疗或预防癌症或肿瘤。
70.根据权利要求69所述的药物组合物，用于治疗或预防不能切除的和/或转移的恶 性胃肠道间质瘤(GIST)或晚期和/或转移的肾细胞癌(MRCC)。
71.根据权利要求1至5中任一项所述的苹果酸舒尼替尼形式III、或根据权利要求26 至30中任一项所述的苹果酸舒尼替尼形式IV、或根据权利要求67所述的苹果酸舒尼替尼 形式I用做药物的应用。
72.根据权利要求71所述的苹果酸舒尼替尼，用于治疗或预防癌症或肿瘤。
73.根据权利要求72所述的苹果酸舒尼替尼，用于治疗或预防不能切除的和/或转移 的恶性胃肠道间质瘤(GIST)或晚期和/或转移的肾细胞癌(MRCC)。
74.根据权利要求1至5中任一项所述的苹果酸舒尼替尼形式III、或根据权利要求26 至30中任一项所述的苹果酸舒尼替尼形式IV、或根据权利要求67所述的苹果酸舒尼替尼 形式I在制备用于治疗或预防癌症或肿瘤的药物中的应用。
75.根据权利要求1至5中任一项所述的苹果酸舒尼替尼形式III、或根据权利要求26 至30中任一项所述的苹果酸舒尼替尼形式IV、或根据权利要求67所述的苹果酸舒尼替尼 形式I在制备用于治疗或预防不能切除的和/或转移的恶性胃肠道间质瘤(GIST)或晚期 和/或转移的肾细胞癌(MRCC)的药物中的应用。
76.一种治疗或预防癌症或肿瘤的方法，所述方法包括向有需要的患者给予治疗或预 防有效剂量的根据权利要求1至5中任一项所述的苹果酸舒尼替尼形式III、或根据权利要 求26至30中任一项所述的苹果酸舒尼替尼形式IV、或根据权利要求67所述的苹果酸舒尼 替尼形式I。
77.一种治疗或预防不能切除的和/或转移的恶性胃肠道间质瘤(GIST)或晚期和/或 转移的肾细胞癌(MRCC)的方法，所述方法包括向有需要的患者给予治疗或预防有效剂量 的根据权利要求1至5中任一项所述的苹果酸舒尼替尼形式III、或根据权利要求26至30 中任一项所述的苹果酸舒尼替尼形式IV、或根据权利要求67所述的苹果酸舒尼替尼形式 I。
全文摘要
本发明涉及苹果酸舒尼替尼的新型多晶型物形式III和IV、含有这种新型多晶型物的药物组合物和这种药物组合物的用途。本发明进一步涉及用于制备苹果酸舒尼替尼多晶型物形式I、III和IV的方法。
文档编号C07D403/06GK101983195SQ200980112056
公开日2011年3月2日 申请日期2009年2月20日 优先权日2008年2月21日
发明者巴拉蒂·乔杜里, 普拉卡什·班索德, 苏纳达·菲德塔尔, 阿沛·盖顿德 申请人:基因里克斯(英国)有限公司