专利名称：淀粉样β的调节剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖的化合物及其药用盐。另外，本发明还涉及包含所述化合物的药物组合物、制备所述化合物的方法及它们作为药物用于治疗和/或预防各种疾病的用途。 具体地，本发明涉及这样的化合物，其干扰Y-分泌酶和/或其底物且因此调节A β肽的形成。这些化合物用于治疗和/或预防A β相关病理诸如阿尔茨海默病、唐氏综合征和淀粉样血管病诸如但不限于脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍诸如但不限于MCI ( “轻度认知缺损”)、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、与疾病诸如阿尔茨海默病相关的神经变性或痴呆包括混合型血管起源的痴呆和变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆、进行性核上性麻痹或皮质基质变性。
背景技术：
首要神经病理性事件区别性阿尔茨海默病(AD)为淀粉样β _肽(Αβ )在脑实质和脑血管中的沉积。大量遗传、生物化学和体内数据证实Αβ在病理性级联反应中的关键作用，其最终导致AD。患者通常在他们生命的第六十年或第七十年出现早期症状(通常为记忆丧失)。疾病伴随增加的痴呆和增强的Aβ沉积而进展。同时，微管相关蛋白τ的高度磷酸化形式在神经元内累积，导致过多的对神经元功能的有害作用。关于Αβ和τ病理之间的短暂关系的一般研究假设表明Αβ沉积早于τ在疾病的人类和动物模型中的累积。 在该上下文中，值得注意的是介导该病理功能的A β的确切分子性质在目前是大量研究所关注的问题。最可能的是存在毒性物种的连续区域，其范围为从较低等级的A β寡聚物至超分子聚集物诸如A β纤维。A β肽为I型蛋白APP的整合片段(Αβ淀粉样前体蛋白)，其在人类组织各处表达。Αβ可存在于血浆、脑脊液(CSF)和培养细胞的培养基中且由于APP蛋白酶解而产生。 存在APP的两个主要裂解，称为β-和Y-裂解，其导致A β产生。产生A β的N末端的 β-裂解通过跨膜天冬氨酰蛋白酶BACEl催化。产生Ai3C末端且随后释放肽的Y-裂解通过多亚基天冬氨酰蛋白酶即Y-分泌酶起作用。BACEl和Y-分泌酶均在不同位点处理 APP，导致不同长度和异种N-和C-末端的Aβ肽。本申请所述发明涵盖了所有Αβ的N-末端变体。因此，为了清晰，所有N-末端变体将被名称A β涵盖。γ -分泌酶的活性引起许多A β肽的释放，诸如A β 37、Α β 38、Α β 39、Α β 40、Α β 42 和Αβ43，其中Αβ40最常见。这些肽显示累积的不同倾向且特别是Αβ 42易于形成寡聚物和纤维状沉积物。有趣的是，人类遗传学有力地证实了 Aβ 42作为阿尔茨海默病致病的关键调节剂的关键作用。实际上，多于150个不同突变引起家族性阿尔茨海默病可导致产生的A β 42/40肽的比例增加或影响A β的内在累积行为。基于该认识，A β 42已经变为AD 的治疗性干扰的首要靶标(Beher D，Curr Top Med Chem 2008 ；8(1) :34_7)。然而γ-分泌酶活性水平的靶标Αβ 42必须小心处理，这是由于Y-分泌酶催化许多蛋白的蛋白酶解， 所述蛋白具有重要的生理学功能。在其许多底物中存在Notch受体家族，其信号传导对于许多不同细胞命运确定进程是必须的，例如在胚胎发生过程中和在成人中。因此，Y-分泌酶水平的A β 42降低策略必须与维持的Notch信号传导相一致。 令人振奋的是，大量科学成果和进展已经表明确实可能地将Y-分泌酶干扰和降低的Αβ 42产生相结合而不产生毒性副作用，这是由于损伤的Notch信号传导。例如已经报道了这样的假定Y -分泌酶的异构调节结合降低的A β 42产生而保持Notch信号传导 (ffeggen et al. Nature 414 (6860)，212-216 (2003))，另外，干扰 γ-分泌酶和 A β 产生的众多化合物已经在例如 W02005/054193、W02005/001398、W02004/073705、W02007/135969、 W02007/139149、W02005/115990、W02008/097538、W02008/099210、W02008/100412、 W02007/125364 和 W02009/103652 中提出。本发明描述了一类新颖的化合物，所述化合物将抑制Aβ 40和Αβ 42的产生，提高 A β 37和A β 38的水平且保持Notch信号传导。因此，这些化合物将可用于预防和/或治疗阿尔茨海默病(AD)。
发明内容
已经发现式(I)的化合物(在本申请中也称为本发明化合物)影响由Y-分泌酶介导的对APP的加工且因此减少A β 42和A β 40肽的分泌，同时提高A β 37和A β 38的分泌水平且保持Notch信号传导。这些化合物可用于治疗和/或预防A β相关病理。因此，本发明涉及呈游离碱形式的式(I)的化合物或其药用盐
权利要求
1.呈游离碱形式的式(I)的化合物或其药用盐
2.呈游离碱形式的式(I)的化合物或其药用盐
3.权利要求1或2的化合物，其中X和V为氮。
4.权利要求1至3中任一项的化合物，其中W为NR6。
5.权利要求1至4中任一项的化合物，其中Y为-N(R8)-。
6.权利要求5的化合物，其中R8和R7与氮原子一起形成部分饱和或不饱和的环系，其中所述环系任选取代有选自卤素、羟基、氰基、C1^4烷基OCy烷基和Ch烷基的一个或多个基团，其中所述Cy烷基OCy烷基或CV4烷基任选取代有羟基。
7.权利要求1至6中任一项的化合物，其中R2和R4为氢。
8.权利要求1至7中任一项的化合物，其中R3选自氢、氰基、CV4烷基、卤素和CV4烷氧基。
9.权利要求1至8中任一项的化合物，其中R5选自氢、氰基、CV4烷基、卤素和CV4烷氧基。
10.权利要求1至9中任一项的化合物，其中A选自噁唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、 噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、三唑基和噻二唑基。
11.权利要求1至10中任一项的化合物，其中B为非芳族6元环，其中成环原子中的一个为MR1)且成环原子中的五个为碳。
12.权利要求1至10中任一项的化合物，其中B为非芳族6元环，其中成环原子中的一个为0且成环原子中的五个为碳。
13.权利要求1至10中任一项的化合物，其中B为非芳族6元环，其中成环原子中的一个为C(R9)且成环原子中的五个为碳且其中R9选自氢和CV4烷基，其中所述CV4烷基任选取代有选自卤素的一个或多个取代基。
14.权利要求1至13中任一项的化合物，其中由E和B形成的环系选自 5,6,7,8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶；5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶； 6，7- 二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶； 6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5_d]氮杂草； 6，7，8，9_四氢-5H-嘧啶并[4，5-c]氮杂草； 6，7，8，9_四氢-5H-嘧啶并[5，4-c]氮杂草； 5,6,7,8-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶； 5,6,7,8-四氢喹唑啉；7，8- 二氢-5H-噻喃并[4，3-d]嘧啶6-氧化物； 7,8- 二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶；和 6，7- 二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
15.权利要求1的化合物，其中E为G N .5W 为-N(Re)-； R6为氢;Y 为 _C(R12) (R13)-、-N(R8)-或-0-;R12和R13独立选自氢、卤素、CV6烷基、Cp6烷基OCh烷基、碳环基和杂环基，其中所述 CV6烷基、C1^6烷基OCh烷基、碳环基或杂环基任选取代有选自以下的一个或多个取代基 卤素、氰基、羟基、杂环基、N (Cch4烷基)2和-NC(O)CV4烷基；R8选自氢、CV6烷基、C1^6烷基OCh烷基、"C (0) CV6烷基、-C (0)环烷基、杂环基、碳环基和-C (O)杂环基，其中所述Ch6烷基、杂环基、碳环基或CV6烷基OCh6烷基任选取代有选自以下的一个至三个取代基卤素、氰基、羟基、氨基、-NHCh烷基、N((V6烷基)P-NC(O)CV6烷基、-C (0) C1^6烷氧基、-SO2Ch烷基和杂环基；R7选自氢、芳基、杂芳基、CV4烷基芳基、CV4烷基杂芳基、C"烷基碳环基、Cy烷基杂环基和碳环基，其中所述芳基、杂芳基、Cy烷基碳环基、C"烷基杂环基、CV4烷基芳基、碳环基或CV4烷基杂芳基任选取代有选自以下的一个或多个取代基卤素、氰基、羟基、硝基、CV6 烷基、C1^6烷氧基、碳环基、杂环基、CF3、-OCF3、-OCV6烷基、-C(O)C^6烷基、C1^6烷基OC^6烷基、-SO2CV6 烷基、-SO2NHC1^6 烷基、SO2N(Cp6 烷基)2、-SO2N-杂环基、-C(O)NH2, -C(O)NHC1^6 烷基、C (O)N(Cp6烷基)2、-C(O)N-杂环基、C2_6烯基和C2_6炔基，其中所述Cp6烷基、C1^6烷氧基、CV6烷基OCV6烷基、杂环基、碳环基、C2_6烯基或C2_6炔基任选取代有氰基、羟基、甲氧基、卤素、-SO2CV4烷基、氨基、-NHCh烷基、N ((V4烷基)2、杂环基或芳基；或当Y为NR8时，R8和R7可任选与氮原子一起形成饱和、部分饱和或不饱和的环系，其中所述环系任选取代有选自卤素、羟基、氰基、CV4烷基OCV4烷基和Cy烷基的一个或多个基团，其中所述Cy烷基OCy烷基或CV4烷基任选取代有卤素、氰基或羟基；R1选自氢、C1^6烷基、CV6烷氧基、碳环基、杂环基、C(O)R9、C(O)N(R9)2, C(O) CH2N(R9)2, -C(O)杂环基、-C(O)碳环基、C (O)OR9和SO2R9,其中所述C1^烷基、C^6烷氧基、 碳环基或杂环基任选取代有选自以下的一个或多个取代基商素、羟基、氰基、氨基、C(O) OR9、-NHCV6 烷基、-NHCh 烷氧基、N((V6 烷基)2、N((^6 烷氧基)2、-SC1^6 烷基、-SOC1^6 烷基、-SO2CV6烷基、C1^6烷基、CV6烷氧基、杂环基和碳环基；R9选自氢、羟基、卤素、氰基、Cp6烷基、Cp6烷氧基、碳环基和杂环基，其中所述Cp6烷基、 CV6烷氧基、环烷基或杂环基任选取代有选自以下的一个或多个取代基卤素、氰基、羟基或甲氧基；R4> R5> R3和R2独立选自氢、CV4烷基、Cy烷氧基、卤素和羟基； A为5元杂芳基，其中成环原子中的至少一个选自氮且其它成环原子选自碳、氮和氧且其中所述A任选取代有选自以下的一个或多个取代基卤素或Cy烷基且其中所述CV4烷基任选取代有商素、羟基、氰基或Cy烷氧基；B为6元非芳族环，其中成环原子中的一个选自-MR1)-或-0-且其它成环原子为碳，其中所述环任选取代有选自以下的一个至三个取代基卤素、氰基、羟基、氨基、CV4烷基、CV4 烷氧基、-NHCh烷基、-NHCV6烷基OC^烷基、Nd6烷基)2、N(C1^6烷基OCV6烷基)2、碳环基和杂环基。
16.权利要求1的化合物，其中E为
17.权利要求16的化合物，其中E为
18.权利要求1的化合物，其中E为
19.权利要求1的化合物或盐，所述化合物具有式(Ia)
20.权利要求19的化合物或盐，其中R1选自在对位被杂芳基取代的苯基且其中所述苯基和杂芳基任选且独立被一个至三个R’基团取代； R2 为-Y-R7 ；Y为-C(R12) (R13)-、-N(R8)-、-C(R12) (R13)-N(R8)-、-N (R8) -C (R12) (R13)-、-C (R12) (R13)-O-或-O-C (R12) (R13)-；R’选自卤素、Cp6烷基、卤代CV6烷基、Cp6烷氧基和卤代Cp6烷氧基； R8选自氢、Cp6烷基、卤代Cp6烷基和C3_6碳环基，其中所述Cp6烷基任选取代有选自以下的一个至三个取代基氰基、羟基和杂环基；R7选自氢、芳基、杂芳基、Cp4烷基芳基、Cp4烷基杂芳基、Cp4烷基杂环基、Cp6烷基、卤代CV6烷基和C3_6碳环基，其中所述芳基、杂芳基、Cp6烷基或碳环基任选且独立取代有以下基团中的一个至三个R’基团、氟、羟基、烷氧基、氰基、羟基烷基或-C(O)Cp6烷基，其中所述Cp6烷基任选取代有羟基；或当Y为NR8时，R8和R7可任选与氮原子一起形成饱和、部分饱和或不饱和的环系，其中所述环系任选且独立被一个至三个R’基团取代；R12和R13独立选自CV4烷基、卤代Cy烷基、CV4烷氧基和卤代CV4烷氧基； Z 选自 CH-(R3a)、N-(R3b)、O、S、S(O)和 S(O)2 ； R3a选自Cp6烷基和卤代Cp6烷基；且R3b选自氢、Cp6烷基、氰基取代的CV6烷基、Cp6烷酰基、羟基取代的CV6烷酰基、氨基取代的Cp6烷酰基、C1^6烷氧基取代的CV6烷酰基、c3_6碳环基-羰基、(C1^6烷基)2氨甲酰基、 (V6烷基磺酰基和CV6烷氧基羰基； 条件是排除以下化合物式(Ia)的化合物，其中Y为NR8，Z为N-(R3b)，R8为氢、烷基或环烷基且R7为芳基烷基。
21.权利要求19的化合物或盐，其中R1选自在 对位被杂芳基取代的苯基且其中所述苯基还任选取代有Cy烷氧基或商代Cy烷氧基且所述杂芳基任选被Cy烷基或商代CV4烷基取代；R2 为-Y-R7 ；Y 为-C (R12) (R13)-或-C (R12) (R13) -0-；R7选自氢、芳基、杂芳基、C1烷基芳基、C1烷基杂芳基、C1烷基杂环基、CV6烷基、卤代CV6 烷基和C3_6碳环基，其中所述芳基、杂芳基、CV4烷基芳基、C1^6烷基、卤代Cp6烷基或碳环基任选取代有选自以下的一个取代基羟基、烷氧基、氰基、CV6烷基、卤代CV6烷基和-C(O) (V6烷基，其中所述CV6烷基任选取代有羟基；R12和R13独立选自CV4烷基、卤代Ci_4烷基、CV4烷氧基和卤代CV4烷氧基；Z 选自 CH-(R3a)、N-(R3b)和 0 ；R3a选自Cp6烷基和卤代Cp6烷基；且R3b选自氢、Cp6烷基、氰基取代的CV6烷基、Cp6烷酰基、羟基取代的CV6烷酰基、氨基取代的Cp6烷酰基、C1^6烷氧基取代的CV6烷酰基、c3_6碳环基-羰基、(C1^6烷基)2氨甲酰基、 (V6烷基磺酰基和CV6烷氧基羰基。
22.权利要求19的化合物或盐，其中R1选自3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-1-基)苯基、 4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、4-(2-甲基咪唑-1-基)苯基或4-(噁唑-5-基)苯基；R2选自[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]甲基、(2-氟苯基)甲基、(2-羟基-2-苯基-乙基)_甲基-氨基、(2R)-2-(羟基甲基)二氢吲哚-1-基、(2S)-2-(羟基甲基)二氢吲哚-1-基、(3-乙酰基苯基)氨基、(3-甲氧基苯基)甲基、(4-氟苯基)甲基、(4-氟苯基)_甲基-氨基、[(2R)_降冰片烷-2-基]氨基、[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲基氨基、 [(2S)-四氢呋喃-2-基]甲基氨基、[1_(羟基甲基)环戊基]氨基、[2-(羟基甲基)苯基]甲基-甲基-氨基、[3-(羟基甲基)苯基]氨基、1-(3，5_ 二甲基吡唑-1-基)乙基、 1-羟基-1-甲基-乙基、1-苯基乙基、2-(2_氧代吡咯烷-1-基)乙基、2-(3_氟苯基)乙基、 2_(羟基甲基)哌啶-1-基、2-氰基乙基-环丙基-氨基、2-环己基乙基、2-羟基乙基-苯基-氨基、2_(四氢呋喃-2-基)乙基、3-(羟基甲基)哌啶-1-基、4，4_ 二氟哌啶-1-基、 苄基、苄基-(2-羟基乙基)氨基、苄基氨基、苄基氧基、环己基氨基、环己基-甲基-氨基、环戊 氧基甲基、环戊基甲基、乙基-(四氢呋喃-2-基甲基)氨基、二氢吲哚-1-基、甲氧基-苯基-甲基、甲基-(吡啶-2-基甲基)氨基、甲基_(吡啶-3-基甲基)氨基、对甲苯基甲基、四氢吡喃-4-基甲基和四氢吡喃-4-基甲基氨基； Z 选自 CH-(R3a)、N-(R3b)和 O ； R3a为三氟甲基；且R3b选自氢、(2S) -2-羟基丙酰基、2- 二甲基氨基乙酰基、2-羟基乙酰基、2-羟基乙基、 2-甲氧基乙酰基、乙酰基、氰基甲基、环丙烷羰基、二甲基氨甲酰基、乙氧基羰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、甲基、甲基磺酰基、丙酰基和丙基。
23.权利要求19的化合物或盐，其中R1选自3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-1-基)苯基、 4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、4-(2-甲基咪唑-1-基)苯基或4-(噁唑-5-基)苯基；R2选自[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]甲基、(2-氟苯基)甲基、(2-羟基-2-苯基-乙基)_甲基-氨基、(2R)-2-(羟基甲基)二氢吲哚-1-基、(2S)-2-(羟基甲基)二氢吲哚-1-基、(3-乙酰基苯基)氨基、(3-甲氧基苯基)甲基、(4-氟苯基)甲基、(4-氟苯基)_甲基-氨基、[(2R)_降冰片烷-2-基]氨基、[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲基氨基、 [(2S)-四氢呋喃-2-基]甲基氨基、[1_(羟基甲基)环戊基]氨基、[2-(羟基甲基)苯基]甲基-甲基-氨基、[3-(羟基甲基)苯基]氨基、1-(3，5_ 二甲基吡唑-1-基)乙基、1-羟基-1-甲基-乙基、1-苯基乙基、2-(2_氧代吡咯烷-1-基)乙基、2-(3_氟苯基)乙基、 2_(羟基甲基)哌啶-1-基、2-氰基乙基-环丙基-氨基、2-环己基乙基、2-羟基乙基-苯基-氨基、2_(四氢呋喃-2-基)乙基、3-(羟基甲基)哌啶-1-基、4，4_ 二氟哌啶-1-基、 苄基、苄基-(2-羟基乙基)氨基、苄基氨基、苄基氧基、环己基氨基、环己基-甲基-氨基、环戊氧基甲基、环戊基甲基、乙基-(四氢呋喃-2-基甲基)氨基、二氢吲哚-1-基、甲氧基-苯基-甲基、甲基-(吡啶-2-基甲基)氨基、甲基-(吡啶-3-基甲基)氨基、对甲苯基甲基、 四氢吡喃-4-基甲基和四氢吡喃-4-基甲基氨基；Z 选自 CH-R3a、N-R3b、O 禾口 S ； R3a为三氟甲基；且R3b选自氢、(2S) -2-羟基丙酰基、2- 二甲基氨基乙酰基、2-羟基乙酰基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙酰基、乙酰基、氰基甲基、环丙烷羰基、二甲基氨甲酰基、乙氧基羰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、甲基、甲基磺酰基、丙酰基和丙基。
24.呈游离碱形式的化合物或其药用盐，所述化合物选自2-((2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)_5，6，7，8-四氢吡啶并[4, 3-d]嘧啶_4_基)(苯基)氨基)乙醇；2-((6-甲基-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-5，6，7，8_四氢吡啶并[4, 3-d]嘧啶-4-基)(苯基)氨基)乙醇；N2-(4-(噁唑-5-基)苯基)-N4-苯基-5，6，7，8-四氢吡啶并[4, 3-d]嘧啶-2，4-二胺；6-甲基-N2-(4-(噁唑-5-基)苯基)-N4-苯基-5，6，7，8-四氢吡啶并[4, 3-d]嘧啶-2，4-二胺；N4-苄基-N2-(4-(噁唑-5-基)苯基)_5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4_d]嘧啶-2，4-二胺；N4-苄基-N2-(4-(噁唑-5-基)苯基)_5，6，7，8-四氢吡啶并[4, 3-d]嘧啶-2，4-二胺；N2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基)-N4-苯基-5，6，7，8-四氢吡啶并 [4，3-d]啼啶 _2，4-二胺；2- (2- (3-甲氧基-4- (4-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基氨基)_4_ (苯基氨基)_7，8- 二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)_基)乙醇；(S)-(l-(6-甲基-2-(4-(2-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基氨基)_5，6，7，8-四氢吡啶并 [4，3-d]嘧啶-4-基)二氢吲哚-2-基)甲醇；N4- ((2R) -二环[2. 2. 1]庚-2-基)-6-甲基-N2- (4- (2-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺；N4-环己基-N4，6-二甲基-N2-(4-(2-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4- 二胺；4-(苄基氧基)-N-(4-(噁唑-5-基)苯基)-5，6，7，8_四氢吡啶并[4，3_d]嘧啶-2-胺；(R)-(1-(6-甲基-2-(4-(2-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基氨基)_5，6，7，8-四氢吡啶并 [4，3-d]嘧啶-4-基)二氢吲哚-2-基)甲醇；2-((2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-6_丙基-5，6，7，8-四氢吡啶并[4, 3-d]嘧啶-4-基)(苯基)氨基)乙醇；1-(4- ((2-羟基乙基)(苯基)氨基)-2- (4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8- 二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6 (5H)-基)丙-1-酮；环丙基(4-((2_羟基乙基)(苯基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8_ 二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)_基)甲酮；2-( 二甲基氨基)-1-(4- ((2-羟基乙基)(苯基)氨基)-2- (4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)_基)乙酮；1-(4- ((2-羟基乙基)(苯基)氨基)-2- (4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8- 二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)_基)-2_甲氧基乙酮；2-羟基-l-(4-((2-羟基乙基)(苯基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7， 8- 二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6 (5H)-基)乙酮;(S)-2-羟基-l-(4-((2-羟基乙基)(苯基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7， 8- 二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6 (5H)-基)丙-1-酮；2-((6-(甲基磺酰基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-5，6，7，8_四氢吡啶并[4，3_d] 嘧啶-4-基)(苯基)氨基)乙醇；2- ((6-(乙基磺酰基)-2- (4-(噁唑-5-基)苯基氨基)_5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d] 嘧啶-4-基)(苯基)氨基)乙醇；4- ((2-羟基乙基)(苯基)氨基)-2- (4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8- 二氢吡啶并 [4，3-d]嘧啶_6 (5H)-羧酸甲酯；4- ((2-羟基乙基)(苯基)氨基)-2- (4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8- 二氢吡啶并 [4，3-d]嘧啶-6 (5H)-羧酸乙酯；4_ ((2-羟基乙基)(苯基)氨基)_N，N-二甲基-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7， 8- 二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)_甲酰胺； 1-(4-(环己基氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8_ 二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)_基)乙酮；(S)-1-(2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-4-((四氢呋喃-2-基)甲基氨基)_7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)_基)乙酮；1-(4-((2-羟基乙基)(苯基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)_7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6 (5H)-基)乙酮；1-(4-(3-(羟基甲基)苯基氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)_7，8-二氢吡啶并 [4，3-d]嘧啶-6(5H)_ 基)乙酮；(S)-1-(4-(2-(羟基甲基)二氢吲哚-1-基)-2- (4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8_二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)_基)乙酮；3-((6-乙酰基-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-5，6，7，8_四氢吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基)(环丙基)氨基)丙腈；1-(4_(苄基(2-羟基乙基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)_7，8-二氢吡啶并 [4，3-d]嘧啶-6(5H)_ 基)乙酮；1-(3-(6-乙酰基-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)_5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氨基)苯基)乙酮；1-(4-((2-羟基-2-苯基乙基)(甲基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7， 8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)_基)乙酮；1-(4-(1-(羟基甲基)环戊基氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)_7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6 (5H)-基)乙酮；1-(4-(甲基(吡啶-3-基甲基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8_二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6 (5H)-基)乙酮;(R)-1-(4-(2-(羟基甲基)二氢吲哚-1-基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8_二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)_基)乙酮；2-((6-甲基-2-(4-(l-甲基-IH-吡唑-4-基)苯基氨基)_5，6，7，8-四氢吡啶并[4， 3-d]嘧啶-4-基)(苯基)氨基)乙醇；2-((2-(4-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)苯基氨基)-6-丙基-5，6，7，8-四氢吡啶并[4， 3-d]嘧啶-4-基)(苯基)氨基)乙醇；2-(4-苄基-2-(4-(2-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基氨基)_7，8-二氢吡啶并[4，3_d] 嘧啶-6 (5H)-基)乙醇;4-苄基-6-甲基-N-(4-(2-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4， 3-d]嘧啶-2-胺；4-苄基-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基)_7，8-二氢-5H-吡喃并 [4，3-d]嘧啶-2-胺；4_ (4-氟苄基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基]-7，8-二氢-5H-噻喃并[4，3-d]嘧啶-2-胺6-氧化物；4-苄基-N-(4-(2-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4, 3-d]嘧啶-2-胺；N-(4-(2-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)_7，8_ 二氢-5H-噻喃并[4，3-d]嘧啶-2-胺；2-(4-(2-环己基乙基)-2-(4-(2-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基氨基)_7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6 (5H)-基)乙醇;2-(2-(4-(2-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基氨基)-4-(4-甲基苄基)_7，8-二氢吡啶并 [4，3-d]嘧啶-6(5H)_ 基)乙醇；2- (4- (3-氟苯乙基)-2- (4- (2-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基氨基)_7，8- 二氢吡啶并 [4，3-d]嘧啶-6(5H)_ 基)乙醇；6-甲基-N-(4-(2-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基)-4-(4_甲基苄基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺；4_ (3-氟苯乙基)-6-甲基-N-(4-(2-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺；4_ (2-氟苄基)-6-甲基-N-(4-(2-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基)_5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺；4-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-N-(4-(2-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺；4-(2-环己基乙基)-6-甲基-N-(4-(2-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺；4_ (环戊基甲基)-6-甲基-N-(4-(2-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺；2- (4- (2-氟苄基)-2- (4- (2-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基氨基)_7，8- 二氢吡啶并[4， 3-d]嘧啶-6(5H)_基)乙醇；2-(4-(3-甲氧基苄基)-2-(4-(2-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基氨基)_7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6 (5H)-基)乙醇;1-(4-(2-环己基乙基)-2-(4-(2-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基氨基)_7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6 (5H)-基)乙酮；1-(2-(4-(2-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基氨基)-4-(4-甲基苄基)_7，8-二氢吡啶并 [4，3-d]嘧啶-6(5H)_ 基)乙酮；1-(4-(3-氟苯乙基)-2- (4- (2-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基氨基)_7，8- 二氢吡啶并 [4，3-d]嘧啶-6(5H)_ 基)乙酮；6-甲基-N-(4-(2-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基)-4-((四氢_2H_吡喃-4-基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺；2-(2- (4- (2-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基氨基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-7， 8- 二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6 (5H)-基)乙醇;1-(2- (4- (2-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基氨基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-7， 8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)_基)乙酮；4_(4-氟苄基)-N-[4-(2-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基]_7，8_ 二氢-5H-噻喃并[4， 3-d]嘧 啶-2-胺6-氧化物；4-(甲氧基(苯基)甲基)-N-(4-(2-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基)-7，8_ 二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-胺；4-[甲氧基(苯基)甲基]-N-[4-(2-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基]-7，8-二氢-5H-噻喃并[4，3-d]嘧啶-2-胺 6，6- 二氧化物；N-(4-(2-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)_7，8_ 二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-胺；4-苄基-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基)_6_甲基-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺；N4-环己基-6-甲基-N2-(4-(2-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并 [4，3-d]啼啶 _2，4-二胺；6-甲基-N-(4-(2-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基)-4-(1-苯基乙基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺；6-甲基-N-(4-(2-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基)-4-(1-苯基乙基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺；(S)-(l-(6-甲基-2-(甲基(4-(2-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基)氨基)_5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)二氢吲哚-2-基)甲醇；(S)-6-甲基-N2-(4-(2-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基)-N4_((四氢呋喃_2_基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺；(R) -6-甲基-N2-(4-(2-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基)-N4_((四氢呋喃_2_基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺；2-(4-苄基-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基氨基)_7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6 (5H)-基)乙醇;2_(苄基(6-甲基-2-(4-(2-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙醇；2-(4-(乙基((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-2-(4-(2-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)_基)乙醇；3-(环丙基(6-甲基-2-(4-(2-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氨基)丙腈；6-甲基-N2- (4- (2-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基)-N4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺；(R)-2-(2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-4-((四氢呋喃-2-基)甲基氨基)_7，8_ 二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)_基)乙醇；2-(4-(乙基((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7， 8- 二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6 (5H)-基)乙醇;N4-乙基-6-甲基-N2-(4-(噁唑-5-基)苯基)-N4_((四氢呋喃_2_基)甲基)_5， 6,7,8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺；(S)-6-甲基-N2-(4-(噁唑-5-基)苯基)-N4-((四氢呋喃_2_基)甲基)-5，6，7， 8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺；(R)-6-甲基-N2-(4-(噁唑-5-基)苯基)-N4-((四氢呋喃_2_基)甲基)-5，6，7， 8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺；6-甲基-N2-(4-(噁唑-5-基)苯基)-N4-((四氢_2H_吡喃-4-基)甲基)-5，6，7， 8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺；2-(2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)_7，8_ 二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)_基)乙醇；4-甲基-N-(4-(2-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基)-6-(1-苯基乙基)嘧啶_2_胺； 1-(4-(环己基(甲基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)_7，8-二氢吡啶并[4， 3-d]嘧啶-6(5H)_基)乙酮；1-(4- ((4-氟苯基)(甲基)氨基)-2- (4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8- 二氢吡啶并 [4，3-d]嘧啶-6(5H)_ 基)乙酮；1-(4-(二氢吲哚-1-基)_2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)_7，8-二氢吡啶并[4，3_d] 嘧啶-6(5H)_基)乙酮；1- (4- ((2-(羟基甲基)苄基)(甲基)氨基)-2- (4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8- 二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)_基)乙酮；1-(4-(甲基(吡啶-2-基甲基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8_ 二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6 (5H)-基)乙酮;1-(4-(3-(羟基甲基)哌啶-1-基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)_7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6 (5H)-基)乙酮；1-(4-(2-(羟基甲基)哌啶-1-基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)_7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6 (5H)-基)乙酮；N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基)-4-(3_甲氧基苄基)_6_甲基-5， 6,7,8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺；1-(2-(3_甲氧基-4-(4-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基氨基)-4-(3-甲氧基苄基)_7， 8- 二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6 (5H)-基)乙酮;1-(4-(3-甲氧基苄基)-2-(4-(2-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基氨基)_7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6 (5H)-基)乙酮；1-(4-(2-氟苄基)-2- (4- (2-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基氨基)_7，8- 二氢吡啶并[4， 3-d]嘧啶-6(5H)_基)乙酮；4- (4-氟苄基)-N- (4- (2-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-胺；N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基)-4-(3_甲氧基苄基)_7，8_ 二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-胺；4-(甲氧基(苯基)甲基)-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基)_7， 8- 二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-胺；N- (3-甲氧基-4- (4-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基)-4- (2-(四氢呋喃_2_基)乙基)_7， 8- 二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-胺； 2-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基氨基)_7，8-二氢-5H-吡喃并 [4，3-d]嘧啶-4-基)丙-2-醇；4-(1-(3，5-二甲基-IH-吡唑-1-基)乙基)-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基)-7，8- 二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-胺；2-(4-苄基-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基氨基)_7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6 (5H)-基)乙腈;4-苄基-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并 [4，3-d]嘧啶-2-胺；1-(4-苄基-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基氨基)_7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6 (5H)-基)乙酮；1-(4-(1-(3，5-二甲基-IH-吡唑-1-基)乙基)-2-(3_甲氧基-4-(4-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8- 二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6 (5H)-基)乙酮；4_(环戊基氧基甲基)-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-胺；1-(2-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-基)乙基)吡咯烷-2-酮；1-(2- (3-甲氧基-4- (4-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基氨基)-4- (2-(四氢呋喃_2_基) 乙基)-7，8- 二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6 (5H)-基)乙酮；N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基)-6_甲基_4_ (2-(四氢呋喃-2-基) 乙基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺；4-((1，3-二氟丙-2-基氧基)甲基)-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基)-7，8- 二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-胺；和4-苄基-N-[4-(2-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基]-7，8-二氢-5H-噻喃并[4, 3-d]嘧啶-2-胺6-氧化物。
25.一种药物组合物，其包含作为活性成分的治疗有效量的权利要求1至24中任一项的化合物或其药用盐及药用赋形剂、载体或稀释剂。
26.权利要求1至24中任一项的化合物或其药用盐，其用作药物。
27.权利要求1至24中任一项的化合物或其药用盐，其用于治疗或预防Αβ相关病理。
28.在哺乳动物中治疗或预防Αβ相关病理的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的权利要求1至24中任一项的化合物或其药用盐。
29.在哺乳动物中治疗或预防Αβ相关病理的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的权利要求1至24中任一项的化合物和以下药物中的至少一种认知增强药物、记忆增强药物、乙酰胆碱酯酶抑制剂、抗炎药物或非典型抗精神病药物。
30.权利要求28或29的方法，其中所述Aβ相关病理为唐氏综合征、β-淀粉样血管病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍、MCI ( “轻度认知缺损”)、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、与阿尔茨海默病相关的神经变性、混合型血管起源的痴呆、变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆、与帕金森病相关的痴呆、进行性核上性麻痹或皮质基质变性。
全文摘要
本发明涉及新颖的式I的化合物及其药用盐、包含它们的药物组合物、制备它们的方法及它们作为治疗方法来治疗和/或预防各种疾病的用途。具体地，本发明涉及这样的化合物，其抑制Aβ40和Aβ42的产生，增加Aβ37和Aβ38的产生且保持Notch信号传导且将用于治疗和/或预防Aβ相关病理诸如阿尔茨海默病、唐氏综合征和β-淀粉样血管病诸如但不限于脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍诸如但不限于MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、与疾病诸如阿尔茨海默病相关的神经变性或痴呆包括混合型血管起源的痴呆和变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆、进行性核上性麻痹或皮质基质变性。
文档编号C07D491/052GK102272133SQ200980153952
公开日2011年12月7日 申请日期2009年11月5日 优先权日2008年11月6日
发明者埃伦.桑坦格罗, 迪蒂尔.罗蒂希, 里卡德.福斯布罗姆, 金.保尔森, 马格努斯.瓦尔德曼 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司