专利名称：具有β分泌酶抑制作用的含硫杂环衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有β淀粉样蛋白生成抑制作用、可用作由β淀粉样蛋白质的生成、 分泌和/或沉积所诱发的疾病的治疗药的化合物。
背景技术：
阿尔茨海默病患者的脑内广泛可见被称为β淀粉样蛋白质的、由约40个氨基酸 构成的肽蓄积在神经细胞外形成的不溶性的斑点(老年斑)。认为该老年斑通过杀死神经 细胞，使得阿尔茨海默病发病，人们研究了 β淀粉样蛋白质的分解促进剂、β淀粉样蛋白 疫苗等作为阿尔茨海默病治疗药。分泌酶是将被称为β淀粉样前体蛋白质(APP)的蛋白质在细胞内切断而生成β 淀粉样蛋白质的酶。认为担负β淀粉样蛋白质N末端的生成的酶被称为β分泌酶(β位 APP裂解酶1，BACE-1)，通过抑制该酶，β淀粉样蛋白质的生成受到抑制，可成为阿尔茨海 默病的治疗药。专利文献1中记载了与本发明化合物的结构类似的化合物，公开了具有NO合成酶 抑制活性、对痴呆有效的主旨。专利文献2-5、非专利文献1和非专利文献2中记载了结构与本发明类似的化合 物，但它们分别记载可用作升压药、吗啡类镇痛药或镇静剂、药物中间体、ΝΡΥΥ5拮抗剂、镇
痛药等。作为β分泌酶抑制剂，已知有专利文献6- 等，但均具有与本发明化合物不同的 骨架。专利文献专利文献1 国际公开第96/014842号手册专利文献2 美国专利第3235551号说明书专利文献3 美国专利3227713号说明书专利文献4 日本特开平9-067355号公报专利文献5 国际公开第2005/111031号手册专利文献6 国际公开第02/96897号手册专利文献7 国际公开第04/043916号手册专利文献8 国际公开第2005/058311号手册专利文献9 国际公开第2005/097767号手册专利文献10 国际公开第2006/041404号手册专利文献11 国际公开第2006/041405号手册专利文献12 美国申请公开第2007/0004786号专利文献13 美国申请公开第2007/0004730号专利文献14 美国申请公开第2007/27199号专利文献15 国际公开第2007/049532号手册
专利文献16 国际公开第2007/146225号手册专利文献17 国际公开第2007/114771号手册专利文献18 国际公开第2007/073^4号手册专利文献19 国际公开第2007/058583号手册专利文献20 国际公开第2007/058580号手册专利文献21 国际公开第2006/138217号手册专利文献22 国际公开第2006/138192号手册专利文献23 国际公开第2006/065277号手册专利文献M 国际公开第2005/058311号手册专利文献25 国际公开第2008/103351号手册非专利文献非专利文献1 Journal of Heterocyclic Chemistry, 14, 717-723 (1977)非专利文献2 Journal of Organic Chemistry, 33,8, 3126-3132 (1968)非专利文献3 Journal of Medicinal Chemistry, 50, 24, 5912-5925 (2007)
发明内容
本发明提供具有β淀粉样蛋白生成抑制作用、特别是具有β分泌酶抑制作用、可 用作由β淀粉样蛋白质的生成、分泌或沉积所诱发的疾病的治疗药的化合物。本发明提供1)下式(I)所示的化合物或其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物
权利要求
1.式(I)所示的化合物或其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物 [化㈤
2.式(II)所示的化合物或其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物[化2]
3.式(，III)所示的化合物或其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物[化3]
4.式(IV)所示的化合物或其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物 [化4]
5.权利要求1的化合物或其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，Ifa和1^均为氢。
6.权利要求1、4或5中任一项的化合物或其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物，其 中，R1为碳原子数1-3的烷基。
7.权利要求2的化合物或其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，Rx为可具有 取代基的环烷基、可具有取代基的苯基或可具有取代基的含氮芳族杂环式基团。
8.权利要求2或7的化合物或其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中， 均为氢。
9.权利要求3的化合物或其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，1^、1^、1^和R3d全部为氢。
10.权利要求1-9中任一项的化合物或其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中， R2a和Ra均为氢。
11.权利要求1-10中任一项的化合物或其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物，其 中，环A为[化5]
12.权利要求11的化合物或其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，环Α’为苯 基或含氮芳族杂环式基团。
13.权利要求11的化合物或其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，环Α’为含 氮杂芳族单环式基团。
14.权利要求11-13中任一项的化合物或其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物，其 中，环B为含氮杂芳族单环式基团。
15.药物组合物，其特征在于该药物组合物以权利要求1-14中任一项的化合物或其 制药上可接受的盐或它们的溶剂合物作为有效成分。
16.具有β分泌酶抑制活性的药物组合物，其特征在于该药物组合物以权利要求 1-14中任一项的化合物或其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物作为有效成分。
17.抑制β分泌酶活性的方法，其特征在于给药权利要求1-14中任一项的化合物或 其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物。
18.权利要求1-14中任一项的化合物或其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物在制 备用于抑制β分泌酶活性的药物中的应用。
19.权利要求1-14中任一项的化合物或其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物，其用 于抑制β分泌酶活性。
全文摘要
作为β淀粉样蛋白质的产生、分泌和/或沉积所诱发的疾病的治疗药，本发明提供例如以下的化合物等。式(I)所示的化合物或其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物(式中，环A为可具有取代基的碳环式基团或可具有取代基的杂环式基团，R1为可具有取代基的低级烷基等，R2a和R2b各自独立，为氢、可具有取代基的低级烷基等，R3a和R3c各自独立，为氢、卤素、羟基、可具有取代基的低级烷基等)。
文档编号A61P25/28GK102119161SQ20098013131
公开日2011年7月6日 申请日期2009年6月11日 优先权日2008年6月13日
发明者上野达彦, 加藤辉和, 堀章洋, 松本彩枝, 米泽秀尔, 藤越千明, 郡山雄二 申请人:盐野义制药株式会社