一种工业化生产白藜芦醇的合成方法

专利名称：一种工业化生产白藜芦醇的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种白藜芦醇的合成方法。
背景技术：
白藜芦醇resveratrol，又名虎杖甙元，化学名(E)_5-[2-(4_羟苯基)-乙烯 基]-1，3-苯二酚；3，5，4”-三羟基芪；芪三酚；Trans-3-4，-trihydroxystilbene分子式
C14H12O3,分子量228. 25，CAS号501-36_0 ；物理特征参数白色或灰白色针状固体粉末； 熔点255-265°C ；化学特征参数易溶于乙醚、氯仿、甲醇、乙醇、丙酮等；含量98%以上 (byHPLC)。它是蒽醌萜类化合物，主要来源于蓼科植物虎杖Polygonumcuspidatum Sieb. et Zucc.的根茎提取物，目前也可以采用合成方法获得。白藜芦醇是一种天然的抗氧化剂，可 降低血液粘稠度，抑制血小板凝结和血管舒张，保持血液畅通，可预防癌症的发生及发展， 具有抗动脉粥样硬化和冠心病，缺血性心脏病，高血脂的防治作用。抑制肿瘤的作用还具有 雌激素样作用，可用于治疗乳腺癌等疾病。白藜芦醇的市场需求量极大，且价格昂贵，目前 主要是以天然植物(葡萄籽或中药虎杖)为原料提取、分离白藜芦醇，但该技术面临着资源 短缺和生产能力有限等诸多问题。因此，研究开发白藜芦醇的化学合成方法具有广阔的市 场前景。目前提取、纯化或合成白藜芦醇的方法报道的文献较多，如专利申请号 02114583.0，发明名称一种从虎杖植物中提取白藜芦醇的制备方法，该发明公开了一种 白藜芦醇的提取方法，特别是一种从虎杖植物中提取白藜芦醇的制备方法。它的解决方 案是通过将虎杖植物中的虎杖甙、经有机合成手段使其水解富集，将其与复合填充料按其 配比、在专用的高压层析柱设备中加压后、利用高效液相色谱原理进行高压柱层析分离， 用氯仿及乙酸乙酯梯度洗脱，经薄层色谱法跟踪检测，进而实现其产品回收率高、纯度好 以及可达公斤级批量工业化生产的基本工艺流程。它具有原材料消耗低、产品收率高、周 期短、工业化生产程度高以及工艺紧奏、操作简便、产品纯度高等特点，可广泛用于从虎杖 植物中提取白藜芦醇以及其它同类产品的工业化生产中，亦可取代现行各类白藜芦醇的生 产方法。专利申请号=03147908. 1，发明名称一种从虎杖中制备白藜芦醇的方法，该发明 涉及一种从虎杖中制备白藜芦醇的方法，该方法是将虎杖提取液加酶进行水解，水解液用 有机溶剂进行萃取，回收有机溶剂进一步分离和精制，即得白藜芦醇产品。本法用虎杖的 提取液水解白藜芦醇苷半合成白藜芦醇具有操作简单，收得率高，成本低等优点。专利申 请号=200610037059. 3，发明名称一种白藜芦醇的合成方法，该发明公开了一种白藜芦醇 的合成方法，依次包括以如下步骤将HBr气体通入对甲氧基苄醇的苯溶液中，反应制得 对甲氧基苄基溴；所得对甲氧基苄基溴与亚磷酸三乙酯混反应，制得对甲氧基苄基磷酸二 乙酯；所得对甲氧基苄基磷酸二乙酯与氨基钠、3，5_ 二甲氧基苯甲醛反应，得(E)-3，4’， 5-三甲氧基二苯乙烯；(E)-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯与AlI3得白藜芦醇。本发明所需 原料易得，降低了成本，反应条件温和，反应操作得到简化，产率也得到了提高。专利申请 号200610000232.2，发明名称一种合成白藜芦醇的方法，该发明涉及一种合成白藜芦醇的方法，本发明的方法，包括以下步骤1) 3，5- 二甲氧基苄溴与金属镁反应生成格式试剂 3，5- 二甲氧基苄溴化镁，2)3,5- 二甲氧基苄溴化镁与茴香醛进行亲核加成反应生成3，5， 4，-三甲氧基二苯乙醇，3)3，5，4，-三甲氧基二苯乙醇脱水生成3，5，4，-三甲氧基二苯 乙烯，4) 3，5，4，-三甲氧基二苯乙烯脱甲基得到白藜芦醇。专利申请号:200610067263.X, 发明名称一种合成白藜芦醇的改进方法，该发明涉及一种合成白藜芦醇的改进方法，该方 法以3，5，4’ _三甲氧基二苯乙烯为原料，以三甲苯为溶剂，氢醌为抗氧化剂，用三氯化铝/ 吡啶为催化剂的去甲基工艺合成白藜芦醇，同时采用市售便宜的对甲氧基氯苄与3，5_ 二 甲氧基苯甲醛进行Wittig反应，制备中间体3，5，4’ -三甲氧基二苯乙烯。专利申请号 200910025036. 4，发明名称一种合成反式白藜芦醇的方法，该发明涉及一种功能性食品添 加剂反式白藜芦醇的合成方法，其特征是3，5_甲氧基苯甲醇在DMF-三乙胺混合溶剂中进 行氯代反应后得到3，5-甲氧基氯苄，经过与亚磷酸三乙酯反应后得到3，5-甲氧基苄基磷 酸二乙酯，反应产物与大茴香醛进行Witting反应后得到3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯，在 N-甲基苯胺与三氯化铝的催化下脱甲氧基反应生成反式白藜芦醇，本发明具有原料经济易 得，反应条件温和，产物易纯化，反应收率高，环境友好，操作简单等优点，适应工业化生产。 专利申请号=200910021800. 0，发明名称有机卤化锌试剂合成白藜芦醇的新方法，该发明 公开了一种利用有机卤化锌试剂合成白藜芦醇的新方法。该方法是先将4-取代基溴化苄 与活化锌粉在常温下反应0. 5 1小时制备成4-取代基溴化苄锌；再使4-取代基溴化苄 锌与3，5- 二取代基苯甲醛在路易斯酸、催化剂的作用下，于-30°C 常温反应7 8小时， 反应产物用饱和氯化铵溶液水解，萃取、干燥、分离得白藜芦醇的衍生物；再将白藜芦醇的 衍生物经水解得到目标产物。本发明采用最常用的化学原料和助剂，原料易得，成本低；合 成步骤简单、工艺路线短，总产率高；合成产物单一；整个合成过程无污染，对环境友好。合 成白藜芦醇，《制药原料及中间体》，2009年9期，以3，5- 二甲氧基苯甲醛为起始原料，在无 水三氯化铝的作用下经脱甲基反应得到3，5_ 二羟基苯甲醛，然后再与对羟基苯乙酸在乙 酸酐和三乙胺的作用下发生Perkin缩合反应得到(E) -2- (4-羟基苯基)-3- (3，5- 二羟基 苯基)丙烯酸，最后经同步的脱羧-异构化反应得到目标化合物白藜芦醇。三步反应的收率 分别为75.4%、91.5%、60.8%，总收率为41.9%。张红等，白藜芦醇化学合成研究进展， 《精细化工中间体》，2009年39卷2期，其中指出白藜芦醇的化成合成方法有1、Wittig法 和Wittig-Horner法，Wittig反应通过磷叶立德与醛、酮反应生成烯烃及氧化膦，是有机合 成中常用的双键形成手段。Wittig-Horner反应是对Wittig反应的一种改进，是用简单易 得的膦酸酯代替磷叶立德试剂来实现双键的形成，条件温和、操作简便、收率高并具有良好 的立体选择性。其反应过程如下图所示
2、Perkin反应Perkin反应是有机化学中的一个经典反应，其反应实质是羰基的 a -活泼氢与羧酸缩合脱水形成a，0 -不饱和酸。2003年，Solladie等对Perkin缩合反 应进行了改进，以3，5_二异丙氧基苯甲醛和对异丙氧基苯乙酸为原料通过Perkin反应，得 到单一顺式构型的产物，经脱羧反应后，得到以顺式构型为主的混合构型产物，再异构化、 脱保护基得到反应构型的白藜芦醇，总收率为55. 2%，反应过程如下 该工艺中采用的是异丙基(_iPr)保护两个主原料的酚羟基，原料成本增加，不利 于降低成本，提高产品的市场竞争力；在第二步脱羧基(-C00H)的过程中，该专利采用的是 喹啉做溶剂，喹啉不方便去除，不便于后期的分离纯化，工期较长；在第三步构型转化中，它 采用的是比较昂贵的四氢呋喃(THF)做溶剂；第四步脱烷基过程中，异丙基(_iPr)的去除 条件虽然比较温和，但是使用的试剂，三氯化硼(BCl3)比较贵，而且二氯甲烷(CH2Cl2)毒性 也比较大；该专利周期为10-15天。Perkin反应脱羧步骤反应条件苛刻，从而限制了它的应用。若能将Perkin缩合和 脱羧反应一步完成，则减少了合成步骤，具有较大的发展潜力。3、利用碳负离子与羰基化合的缩合反应，将碳负离子与羰基发生亲核加成反应， 所得的羟基消除后可形成双键，这类反应可用于白藜芦醇。4、Heck反应在钯催化剂作用 下烯烃或炔烃与芳基卤代物的偶联反应，具有很高的反式立体选择性。上述试验均是处于实验室阶段，实验条件要求苛刻，不利于工业化大生产。

发明内容
本发明的技术方案是提供了 一种合成白藜芦醇的方法。
本发明提供了一种白藜芦醇的合成方法，所述的合成路线为 具体包括如下步骤a、中间体1的合成于1000L搪玻璃反应釜中加入455Kg醋酸酐，再加入388. 5Kg 3，5-二甲氧基苯 甲醛和427. 4Kg对甲氧基苯乙酸，搅拌溶解；再加入6kg-15. 45KgDMAP，室温下搅拌；缓缓 滴加三乙胺，升温明显，整个过程控制在30°C以下；再升温至100-110°C，保温100-110°C反 应15-20小时；冷却至室温，慢慢加入冷水，充分搅拌；再加入乙酸乙酯，搅拌均勻后，静置 分层，收集乙酸乙酯层，弃水层；于乙酸乙酯中加入lOmol/L的氢氧化钠溶液调pH8，弃有机 层，收集水层；水层用6mol/L盐酸调pH2-3，反应温度不超过15°C，即有中间体1析出；过 滤，清水洗涤，烘干得中间体1 ；b、中间体2的合成于3000L搪玻璃反应釜中加入200Kg中间体1和600_800Kg吡啶，搅拌溶解清澈 后，再加入2-8Kg亚铬酸铜；加热至230-240°C，回流1_4小时；再冷却至室温，加入乙酸乙 酯稀释，过滤去亚铬酸铜，收集滤液；不超过15°C，6mol/L盐酸调pH2-3，静置分液，有机层 用2mol/L盐酸洗涤，直到将吡啶洗净为止；饱和盐水洗涤至中性；无水硫酸钠干燥过夜，减 压浓缩获油状物，即为中间体2 ；C、中间体3的合成用300Kg甲苯溶解的lOOKg中间体2的油状物，加入1000L搪玻璃反应釜中；再加 A 5-8. 3Kg碘的40-50Kg甲苯溶液，搅拌均勻；升温100-110°C回流4_5小时；冷却至室温， 用10%硫代硫酸钠水溶液洗涤甲苯层，去碘；再饱和盐水洗涤至中性；无水硫酸钠干燥，过 滤，减压浓缩去甲苯，收集油状物，即为中间体3 ；d、产品4的合成
于干净无水的1000L搪玻璃反应釜中加入204-436Kg DMF溶解的68_97Kg中间体 3油状物充分搅拌，溶解彻底；再逐量加入376-388Kg五氯化磷；根据温度控制好五氯化磷 的加料速度，直到加完；温度会自然升至140-150°C左右，保温在140-150°C反应过夜；冷却 至室温后，搅拌下，4-6小时滴加到700-750Kg冰水中，充分搅拌；用二氯甲烷萃取产品，直 到水层中没有产品为止；合并二氯甲烷层，弃水层；再用饱和氯化钠溶液洗涤二氯甲烷层 至中性；用适量无水硫酸钠干燥二氯甲烷层，过滤，收集滤液；浓缩，收集残留物；重结晶， 得白藜芦醇纯品。其中，d步骤所述的重结晶方法为于析出的固体残留物中加入乙酸乙酯，搅拌溶 解彻底；溶解彻底后，加入石油醚，充分搅拌，让白藜芦醇充分析出；过滤，收集白色滤饼， 70°C真空干燥，即得白藜芦醇纯品。
其中，a步骤所述的醋酸酐、3，5_ 二甲氧基苯甲醛、对甲氧基苯乙酸和DMAP的 用量为醋酸酐455kg、3，5- 二甲氧基苯甲醛388. 5kg、对甲氧基苯乙酸427. 4kg份、DMAP 15. 45kg。其中，a步骤所述的对甲氧基苯乙酸的制备方法为在lOmol/L氢氧化钠溶液中搅 拌加入对羟基苯乙酸，升温至80°C，缓慢滴加硫酸二甲酯，滴加完后，保温反应2小时；降温 至15°C以下，6mol/L盐酸酸化至pH2_3，pH稳定后，放入冰柜，在_5_+5°C冷冻30分钟；趁 冷过滤，收集滤饼；滤饼用清水洗涤烘干即得对甲氧基苯乙酸。其中，b步骤所述的中间体1、吡啶及亚铬酸铜的用量为中间体1200kg、吡啶 800kg，搅拌溶解清澈后，再加入8kg的亚铬酸铜。其中，c步骤所述的中间体2、甲苯及碘的重量配比为中间体2100kg、甲苯50kg、 碘 8. 3kg。其中，d步骤所述的中间体3、DMF及五氯化磷的重量配比为中间体3 97kg，DMF 436kg ；再逐量加入388kg五氯化磷。本发明白藜芦醇的合成方法采用经典的Parkin反应，整个过程仅需四步就可以 得到最终产品——白藜芦醇，与其他工艺相比，工艺流程简单，便于掌握；在第二步脱羧过 程中，采用了吡啶，取代了传统工艺里面的喹啉，大大降低了反应问题，同时，与喹啉相比， 吡啶可以非常方便的去除掉，而不会因难以去除带进最终产品，影响产品品质，降低成本， 反应温度更加温和，吡啶很容易用酸洗去，便于后期产品的分离纯化；在第三步调整构型的 反应中，增加了除碘的步骤，碘会直接带到最终产品里面，导致产品颜色偏黑，影响产品质 量，采用碘/甲苯体系，操作方便，原料便宜易得；第四步中，脱甲氧基方法反应条件温和， 便于放大；采用的是PCI5/DMF法，操作方便，污染小，处理简单，便于产品的分离和纯化。此 夕卜，产品的重结晶方法操作方便，成本低，很容易得到合格产品，本发明白藜芦醇合成方法 的生产周期为7-10天，可产业化大生产使用。综上所述，本发明白藜芦醇的合成方法可用于工业化量产，且整个反应条件同其 他有机合成的条件相比，非常温和，不涉及高温高压，仅仅依靠常规化工设备即可完成生产 过程；使用的原料及催化剂均安全无毒，成本低，操作简便，且周期很短，得率高，本发明的 总收率65%以上，纯度是98%以上，利于工业化大生产。 第一步中间体1于1000L搪玻璃反应釜中加入455Kg醋酸酐，再加入388. 5Kg3，5_ 二甲氧基苯 甲醛和427. 4Kg对甲氧基苯乙酸，充分搅拌至溶解清澈；再加入15.45Kg DMAP，室温下 搅拌30分钟；缓缓滴加235L三乙胺，升温明显，整个过程控制在30°C以下；再升温至 100-110°C，保温100-110°C反应15-20小时；冷却至室温，慢慢加入250Kg冷水，充分搅
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图1白藜芦醇HPLC纯度鉴定图谱结果如下 图2白藜芦醇
亥磁氢谱结构鉴定图谱
具体实施例方式实施例1本发明白藜芦醇的合成工艺流程图
rrr'
2-(4-m etho^pheityOacetic acid
3，5-dimetho5cy benzaldehyde
>
o>v/o
I I
\
KH
Qv/V/,
/yv^
o>v拌；再加入1250L乙酸乙酯，搅拌均勻后，静置分层，收集乙酸乙酯层，弃水层；于乙酸乙酯中加入IOOOL水，不超过15°C，用lOmol/L的氢氧化钠溶液调pH8，弃有机层，收集水层； 水层用6mol/L盐酸调pH2-3，即有中间体1析出；过滤，再1000L清水洗涤一次，烘干得 中间体 1(5 IOKg ； 72. 9% ) ；mp 192 0C ο mp 190-193 °C ；MS(mPz) 314 (Μ+)，269，255，239 ； IH NMR(400Hz, CDC13) δ :3154(d，6Η，2X0CH3)，3180(s，3Η，0CH3)，6. 25(s，2H，2，62Ar2H)， 6132 (t，lH，42Ar2H) ,6190-6192 (d，2H，J = 818Hz,3'，5' 2Ar2H), 7116-7118 (d, 2H, J = 814Hz，2'，6' 2Ar2H)，7180(s，1H，= CH2) ；IR(KBr, cm_l) 3 434,3 073,2 946,2 647，1 671，1 590，1 515，1 461，and 1 380。第二步中间体2于3000L搪玻璃反应釜中加入200Kg中间体1和800Kg吡啶，搅拌溶解清澈后，再 加入8Kg亚铬酸铜；加热至230-240°C，回流1_2小时；再冷却至室温，加入2000L乙酸乙酯 稀释，过滤去亚铬酸铜，收集滤液；不超过15°C，6mol/L盐酸调pH2-3，静置分液，有机层用 2mol/L盐酸洗涤，直到将吡啶洗净为止；饱和盐水洗涤至中性；50Kg无水硫酸钠干燥过夜， 减压浓缩获油状物(中间体2)155Kg油状物；90% ；不需要进一步处理，直接进入下一步构 型转化；中间体2鉴定乙醇/水重结晶，将中间体3进一步纯化后，检测参数如下，Rfl/4 0.57 (hexane/ethyl acetate 1 1)，IH NMR(CDC13) 6. 99(AB,4Harom, JAB1/4 8.5Hz，Dnl/4 90Hz),6. 49(AB,2Hvinyl, JAB1/4 12. 5Hz, Dnl/4 20Hz),6. 44(d,2Hortho, Jl/4 2Hz),6. 32(t, IHmeta, Jl/4 2Hz), 3. 78 (s, 3H (OMe)), 3. 67 (s, 6H (2 ￡0Me). 13C NMR(CDC13) :161. 1，159. 3， 140. 0，130. 8，130. 8，129. 2，130. 7，114. 1，107. 2，100. 2,55. 8. ForC17H1703, calculated 75. 75% C, 6. 31% H, and found 75. 83% C, 6. 58% H。第三步中间体3用300Kg甲苯溶解的IOOKg中间体2的油状物，加入1000L搪玻璃反应釜中；再 加入8. 3Kg碘的50Kg甲苯溶液，搅拌均勻；升温100-110°C回流4小时；冷却至室温，用 500L 10%硫代硫酸钠水溶液分5次洗涤甲苯层，去碘；再饱和盐水洗涤至中性；无水硫酸 钠干燥，过滤，减压浓缩去甲苯，收集油状物，97Kg;97% (即为中间体3)，不用进一步纯 化，进入下一步脱甲氧基；中间体鉴定乙醇/水重结晶，将中间体3进一步纯化后，检测 参数如下，Rfl/4 0. 57 (hexane/ethyl acetate 1 1)，Mp :54_568C (lit. :56_578C).1H NMR(CDC13) 7. 19(AB,4Harom, JAB1/4 9Hz, Dnl/4 110Hz),7. 03(AB,2Hvinyl, JAB1/4 16. 5Hz，Dnl/4 25Hz),6. 68(d,2Hmeta, Jl/4 2Hz),6. 40(t,IHortho, Jl/4 2Hz),3. 84 (s, 3H(3 ￡0Me). 13C NMR(CDC13) : 161. 1，159. 5，139. 8，128. 8，127. 9，126. 7，114. 2，104. 4， 130. 0,99. 7,55. 4,55. 4。第四步产品4于干净无水的1000L搪玻璃反应釜中加入436Kg DMF溶解的97Kg中间体3油状物 充分搅拌，溶解彻底；再逐量加入388Kg五氯化磷；根据温度控制好五氯化磷的加料速度， 直到加完；温度会自然升至140-150°C左右，保温在140-150°C反应过夜；冷却至室温后，搅 拌下，4-6小时滴加到750Kg冰水中，充分搅拌；用二氯甲烷萃取产品，直到水层中没有产品 为止；合并二氯甲烷层，弃水层；再用饱和氯化钠溶液洗涤二氯甲烷层至中性；用适量无水 硫酸钠干燥二氯甲烷层，过滤，收集滤液；浓缩，收集残留物；重结晶于析出的固体残留物中加入IOOKg乙酸乙酯，搅拌溶解彻底；溶解彻底后，加入200Kg石油醚，充分搅拌，让产品4充分析出；过滤出来；根据产品颜色，可以重 复一次；收集白色滤饼，70°C真空干燥5小时，得合格产品4(63. 2Kg ；80%, mp253-260°C, 98.8 % )o mp 264-267 °C (Lit[19] :255_260 °C ). MS(mPz) :228(M+)，211，181，152 ;1H NMR(DMS02d6) 8 :6110(t，lH， J = 210Hz,42Ar2H),6137(d,2H, J = 210Hz，2，62Ar2H)， 6174(d，2H，J = 814Hz，3'，5' 2 Ar2H)，6179 (d，1H，J = 1614Hz，= CH2)，6194 (d，1H，J =1614Hz，= CH2)，7135(d，2H，J = 814Hz，2' ,6' 2Ar2H)，9120 (OH)，9155 (OH) ； IR(KBr, cm-1) 3 290，1 589，1 511,963，and 830。实施例二本发明白藜芦醇的合成工艺第一步中间体1于1000L搪玻璃反应釜中加入455Kg醋酸酐，再加入388. 5Kg3，5_ 二甲氧基苯甲 醛和427. 4Kg对甲氧基苯乙酸，充分搅拌至溶解清澈；再加入6Kg DMAP，室温下搅拌30分 钟；缓缓滴加235L三乙胺，升温明显，整个过程控制在30°C以下；再升温至105-110°C，保 温105-110°C反应18-20小时；冷却至室温，慢慢加入250Kg冷水，充分搅拌；再加入1250L 乙酸乙酯，搅拌均勻后，静置分层，收集乙酸乙酯层，弃水层；于乙酸乙酯中加入1000L水， 不超过15°C，用lOmol/L的氢氧化钠溶液调pH8，弃有机层(回收)，收集水层；水层用 6mol/L盐酸调pH2-3，即有中间体1析出；过滤，再1000L清水洗涤一次，烘干得中间体 1 (433Kg ；62% )；检测参数如下，mpl92°C。mp 190-193°C ;MS (mPz) 314 (M+)，269，255，239 ； 1H NMR(400Hz,CDC13) 8 :3154(d，6H，2X0CH3)，3180(s，3H，0CH3)，6. 25(s，2H，2，62Ar2H)， 6132 (t,lH,42Ar2H),6190-6192(d,2H, J = 818Hz,3'，5' 2 Ar2H),7116-7118(d,2H, J = 814Hz，2'，6' 2 Ar2H),7180(s, 1H, = CH2) ；IR(KBr,cm-1) 3 434,3 073,2 946,2 647，1 671，1 590，1 515，1 461，and 1 380。第二步中间体2于3000L搪玻璃反应釜中加入200Kg中间体1和600Kg吡啶，搅拌溶解清澈后， 再加入2Kg亚铬酸铜；加热至230-240°C，回流4小时；再冷却至室温，加入2000L乙酸乙 酯稀释，过滤去亚铬酸铜，收集滤液；不超过15°C，6mol/L盐酸调pH2，静置分液，有机层 用2mol/L盐酸洗涤，直到将吡啶洗净为止；饱和盐水洗涤至中性；50Kg无水硫酸钠干燥过 夜，减压浓缩获油状物(中间体2)150Kg油状物；86% ；不需要进一步处理，直接进入下一 步构型转化；中间体2鉴定乙醇/水重结晶，将中间体3进一步纯化后，检测参数如下， Rfl/4 0. 57(hexane/ethyl acetate 1 1)，1H NMR(CDC13) 6.99(AB,4Harom, JAB1/4 8. 5Hz, Dnl/4 90Hz),6. 49(AB,2Hvinyl, JAB1/4 12. 5Hz, Dnl/4 20Hz),6. 44(d,2Hortho, Jl/4 2Hz) ,6. 32 (t, lHmeta, Jl/4 2Hz)，3. 78 (s，3H (OMe))，3. 67 (s，6H (2 ￡0Me). 13C NMR(CDC13) :161. 1，159. 3，140. 0，130. 8，130. 8，129.2，130.7，114. 1,107.2，100.2， 55. 8. ForC17H1703, calculated 75. 75% C，6. 31% H, and found 75. 83% C，6. 58% H。第三步中间体3用300Kg甲苯溶解的100Kg中间体2的油状物，加入1000L搪玻璃反应釜中；再 加入5Kg碘的40Kg甲苯溶液，搅拌均勻；升温105-110°C回流5小时；冷却至室温，用500L 10%硫代硫酸钠水溶液分5次洗涤甲苯层，去碘；再饱和盐水洗涤至中性；无水硫酸钠干 燥，过滤，减压浓缩去甲苯，收集油状物94Kg ；94% (即为中间体3)，不用进一步纯化，进入 下一步脱甲氧基；中间体鉴定乙醇/水重结晶，将中间体3进一步纯化后，检测参数如下，Rf 1/4 0.57(hexane/ethyl acetate 1 1)，Mp :54_568C(lit. :56-578C). IHNMR(CDC13) 7. 19(AB,4Harom, JAB1/4 9Hz, Dn1/4 110Hz),7. 03(AB,2Hvinyl, JAB1/4 16. 5Hz, Dn 1/4 25Hz)，6. 68(d，2Hmeta，Jl/4 2Hz) ,6. 40 (t, IHortho, Jl/4 2Hz)，3. 84 (s，3H(3 ￡OMe). 13C NMR(CDC13) :161. 1,159. 5，139. 8，128. 8，127. 9，126. 7,114. 2，104. 4，130. 0,99. 7,55. 4， 55. 4。第四步产品4 于干净无水的IOOOL搪玻璃反应釜中加入423Kg DMF溶解的94Kg中间体3油状物 充分搅拌，溶解彻底；再逐量加入376Kg五氯化磷；根据温度控制好五氯化磷的加料速度， 直到加完；温度会自然升至140-150°C左右，保温在140-150°C反应过夜；冷却至室温后，搅 拌下，4-6小时内滴加到700Kg冰水中，充分搅拌；用二氯甲烷萃取产品，直到水层中没有产 品为止；合并二氯甲烷层，弃水层；再用饱和氯化钠溶液洗涤二氯甲烷层至中性；用适量无 水硫酸钠干燥二氯甲烷层，过滤，收集滤液；浓缩，收集残留物；重结晶于析出的固体残留物中加入95Kg乙酸乙酯，搅拌溶解彻底；溶解彻底 后，加入237Kg石油醚，充分搅拌，让产品4充分析出；过滤出来；根据产品颜色，可以重 复一次；收集白色滤饼，70°C真空干燥5小时，得合格产品4(53. 6Kg,70%, mp253-260°C, 98.8 % )ο mp 264-267 "C (Lit[19] :255_260 "C ). MS(mPz) :228(Μ+)，211，181，152 ;1H NMR(DMS02d6) δ :6110(t，lH，J = 210Hz,42Ar2H),6137 (d,2Η, J = 210Hz，2，62Ar2H)， 6174(d，2H，J = 814Ηζ，3'，5' 2 Ar2H)，6179 (d，1Η，J = 1614Hz，= CH2)，6194 (d，1Η，J =1614Hz，= CH2)，7135(d，2H，J = 814Hz，2' ,6' 2Ar2H)，9120 (OH)，9155 (OH) ；IR(KBr, cm-1) 3 290，1 589，1 511,963，and 830。实施例三对比工艺第一步中间体1于1000L搪玻璃反应釜中加入455Kg醋酸酐，再加入388. 5Kg3，5_ 二甲氧基苯甲醛和427. 4Kg对甲氧基苯乙酸，充分搅拌至溶解清澈；再加入 6Kg DMAP，室温下搅拌30分钟；缓缓滴加235L三乙胺，升温明显，整个过程控制在30°C以 下；再升温至105-110°C，保温105-110°C反应18-20小时；冷却至室温，慢慢加入250Kg冷 水，充分搅拌；再加入1250L乙酸乙酯，搅拌均勻后，静置分层，收集乙酸乙酯层，弃水层；于 乙酸乙酯中加入1000L水，不超过15°C，用lOmol/L的氢氧化钠溶液调pH8，弃有机层(回 收)，收集水层；水层用6mol/L盐酸调pH2-3，即有中间体1析出；过滤，再1000L清水洗涤 一次，烘干得中间体 l(433Kg ；62% )；检测参数如下，mp 1920C ο mp :190_193°C ；MS (mPz) 314(M+),269,255,239 ；IH NMR(400Hz,CDC13) δ :3154(d，6Η，2X0CH3)，3180(s，3Η，0CH3)， 6. 25(s，2H，2，62Ar2H)，6132(t，1H,42Ar2H),6190-6192(d,2H,J = 818Hz，3'，5' 2Ar2H)， 7116-7118(d,2H, J = 814Hz,2'，6' 2 Ar2H), 7180 (s, 1H, = CH2) ； IR(KBr, cm-1) 3 434， 3 073，2 946，2 647，1 671，1 590，1 515，1 461，and 1 380。第二步中间体2于3000L搪玻璃反应釜中加入200Kg中间体1和600Kg吡啶，搅拌溶解清澈后， 再加入2Kg亚铬酸铜；加热至230-240°C，回流4小时；再冷却至室温，加入2000L乙酸乙 酯稀释，过滤去亚铬酸铜，收集滤液；不超过15°C，6mol/L盐酸调pH2，静置分液，有机层 用2mol/L盐酸洗涤，直到将吡啶洗净为止；饱和盐水洗涤至中性；50Kg无水硫酸钠干燥过夜，减压浓缩获油状物(中间体2)150Kg油状物；86% ；不需要进一步处理，直接进入下一 步构型转化；中间体2鉴定乙醇/水重结晶，将中间体3进一步纯化后，检测参数如下， Rfl/4 0. 57(hexane/ethyl acetate 1 1)，1H NMR(CDC13) 6. 99(AB,4Harom, JAB1/4 8. 5Hz, Dnl/4 90Hz),6. 49(AB,2Hvinyl, JAB1/4 12. 5Hz, Dnl/4 20Hz),6. 44(d,2Hortho, Jl/4 2Hz) ,6. 32 (t, lHmeta, Jl/4 2Hz)，3. 78 (s，3H(OMe))，3. 67 (s，6H(2 ￡0Me). 13C NMR (CDC13) :161. 1,159. 3，140. 0，130. 8，130. 8，129. 2，130. 7,114. 1，107. 2，100. 2， 55. 8. ForC17H1703, calculated 75. 75% C，6. 31% H, and found 75. 83% C，6. 58% H。第三步中间体3用300Kg甲苯溶解的lOOKg中间体2的油状物，加入1000L搪玻璃反应釜中；再 加入5Kg碘的40Kg甲苯溶液，搅拌均勻；升温105-110°C回流5小时；冷却至室温，用500L 10%硫代硫酸钠水溶液分5次洗涤甲苯层，去碘；再饱和盐水洗涤至中性；无水硫酸钠干 燥，过滤，减压浓缩去甲苯，收集油状物94Kg ；94% (即为中间体3)，不用进一步纯化，进入 下一步脱甲氧基；中间体鉴定乙醇/水重结晶，将中间体3进一步纯化后，检测参数如下， Rfl/4 0.57(hexane/ethyl acetate 1 1)，Mp :54_568C(lit. :56_578C). 1HNMR(CDC13) 7.19(AB，4Harom，JAB1/4 9Hz, Dnl/4 110Hz),7. 03(AB,2Hvinyl, JAB1/4 16. 5Hz, Dnl/4 25Hz)，6. 68(d，2Hmeta，Jl/4 2Hz) ,6. 40 (t, lHortho, Jl/4 2Hz)，3. 84 (s，3H(3 ￡0Me). 13C NMR(CDC13) :161. 1,159. 5，139. 8，128. 8，127. 9，126. 7，114. 2，104. 4，130. 0,99. 7,55. 4， 55. 4。第四步产品4于干净无水的1000L搪玻璃反应釜中加入204Kg DMF溶解的68Kg中间体3油 状物充分搅拌，溶解彻底；再加入200Kg N, N-二甲基苯胺，搅拌均勻；开启蒸汽，升温至 40-50°C，分批次逐量加入无水氯化铝251Kg，根据温度控制好无水氯化铝的加料速度，整个 过程温度不超过80°C，直到加完；无水氯化铝加完以后，慢慢升温到100-110°C反应5-6小 时；冷却至室温后，搅拌下，4-6小时内滴加到700Kg冰水中，充分搅拌；用二氯甲烷萃取产 品，直到水层中没有产品为止；合并二氯甲烷层，弃水层；再用饱和氯化钠溶液洗涤二氯甲 烷层至中性；用适量无水硫酸钠干燥二氯甲烷层，过滤，收集滤液；浓缩，收集残留物；重结晶于析出的固体残留物中加入95Kg乙酸乙酯，搅拌溶解彻底；3Kg活性炭 脱色4小时，过滤，收集滤液，45°C减压浓缩，记得产品白藜芦醇(22Kg，40%,mp253-260°C， 98. 8 % ) o mp 264-267 °C (Lit [19] 255-260 °C ) MS (mPz) :228 (M+)，211，1 偶 81，152 ;1H NMR(DMS 奥 02d6) 8 :6110(t，lH，J = 210Hz, 42Ar2H), 6137 (d, 2H, J = 210Hz，2，62Ar2H)， 6174(d，2H，J = 814Hz，3'，5' 2 Ar2H)，6179 (d，1H，J = 1614Hz，= CH2)，6194 (d，1H，J =1614Hz，= CH2)，7135(d，2H，J = 814Hz，2' ,6' 2 Ar2H)，9120 (OH)，9155 (OH) ；IR(KBr, cm-1) 3 290，1 589，1 511,963，and 830。虽然该工艺也可制备出纯度较高的白藜芦醇，但其产率较低，不利于工业化大生产。综上，本发明白藜芦醇的合成方法可用于工业化量产，且整个反应条件同其他有 机合成的条件相比，非常温和，不涉及高温高压，仅仅依靠常规化工设备即可完成生产过 程；使用的原料及催化剂均安全无毒，成本低，操作简便，且周期很短，得率高，本发明的总 收率65%以上，纯度是98%以上，适于工业化大生产。
权利要求
一种白藜芦醇的合成方法，其特征在于所述的合成路线为具体包括如下步骤a、中间体1的合成于1000L搪玻璃反应釜中加入455Kg醋酸酐，再加入388.5Kg 3，5-二甲氧基苯甲醛和427.4Kg对甲氧基苯乙酸，搅拌溶解；再加入6kg-15.45KgDMAP，室温下搅拌；缓缓滴加三乙胺，升温明显，整个过程控制在30℃以下；再升温至100-110℃，保温100-110℃反应15-20小时；冷却至室温，慢慢加入冷水，充分搅拌；再加入乙酸乙酯，搅拌均匀后，静置分层，收集乙酸乙酯层，弃水层；于乙酸乙酯中加入10mol/L的氢氧化钠溶液调pH8，弃有机层，收集水层；水层用6mol/L盐酸调pH2-3，反应温度不超过15℃，即有中间体1析出；过滤，清水洗涤，烘干得中间体1；b、中间体2的合成于3000L搪玻璃反应釜中加入200Kg中间体1和600-800Kg吡啶，搅拌溶解清澈后，再加入2-8Kg亚铬酸铜；加热至230-240℃，回流1-4小时；再冷却至室温，加入乙酸乙酯稀释，过滤除亚铬酸铜，收集滤液；反应温度不超过15℃，6mol/L盐酸调pH2-3，静置分液，有机层用2mol/L盐酸洗涤，直到将吡啶洗净为止；饱和盐水洗涤至中性；无水硫酸钠干燥过夜，减压浓缩获油状物，即为中间体2；c、中间体3的合成用300Kg甲苯溶解的100Kg中间体2的油状物，加入1000L搪玻璃反应釜中；再加入5-8.3Kg碘的40-50Kg甲苯溶液，搅拌均匀；升温100-110℃回流4-5小时；冷却至室温，用10％硫代硫酸钠水溶液洗涤甲苯层，去碘；再饱和盐水洗涤至中性；无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩去甲苯，收集油状物，即为中间体3；d、产品4的合成于干净无水的1000L搪玻璃反应釜中加入204-436Kg DMF溶解的68-97Kg中间体3油状物充分搅拌，溶解彻底；再逐量加入376-388Kg五氯化磷；温度升至140-150℃左右，保温在140-150℃反应过夜；冷却至室温后，搅拌下，4-6小时滴加到700-750Kg冰水中，充分搅拌；用二氯甲烷萃取产品，直到水层中没有产品为止；合并二氯甲烷层，弃水层；再用饱和氯化钠溶液洗涤二氯甲烷层至中性；用无水硫酸钠干燥二氯甲烷层，过滤，收集滤液；浓缩，收集固体残留物；重结晶，得白藜芦醇纯品。FSA00000097281400011.tif
2.根据权利要求1所述的白藜芦醇的合成方法，其特征在于d步骤所述的重结晶方法 为于析出的固体残留物中加入乙酸乙酯，搅拌溶解彻底；溶解彻底后，加入石油醚，充分 搅拌，让白藜芦醇充分析出；过滤，收集白色滤饼，70°C真空干燥，即得白藜芦醇纯品。
3.根据权利要求1所述的白藜芦醇的合成方法，其特征在于a步骤所述的醋酸酐、3， 5- 二甲氧基苯甲醛、对甲氧基苯乙酸和DMAP的用量为醋酸酐455kg、3，5- 二甲氧基苯甲 醛 388. 5kg、对甲氧基苯乙酸 427. 4kg 份、DMAP 15. 45kg。
4.根据权利要求1所述的白藜芦醇的合成方法，其特征在于a步骤所述的对甲氧基苯 乙酸的制备方法为在lOmol/L氢氧化钠溶液中搅拌加入对羟基苯乙酸，升温至80°C，缓慢 滴加硫酸二甲酯，滴加完后，保温反应2小时；降温至15°C以下，6mol/L盐酸酸化至pH2_3， PH稳定后，放入冰柜，在-5-+5°C冷冻30分钟；趁冷过滤，收集滤饼；滤饼用清水洗涤烘干 即得对甲氧基苯乙酸。
5.根据权利要求1所述的白藜芦醇的合成方法，其特征在于b步骤所述的中间体1、 吡啶及亚铬酸铜的用量为中间体1 200kg、吡啶800kg，8kg亚铬酸铜。
6.根据权利要求1所述的白藜芦醇的合成方法，其特征在于c步骤所述的中间体2、 甲苯及碘的用量为中间体2 100kg、甲苯50kg、碘8. 3kg。
7.根据权利要求1所述的白藜芦醇的合成方法，其特征在于d步骤所述的中间体3、 DMF及五氯化磷的用量为中间体3 97kg、DMF436kg、388kg五氯化磷。
全文摘要
本发明提供了一种白藜芦醇的合成方法。本发明白藜芦醇的合成方法可用于工业化量产，且整个反应条件同其他有机合成的条件相比，非常温和，不涉及高温高压，仅仅依靠常规化工设备即可完成生产过程；且周期很短，得率高，本发明的总收率65％以上，纯度是98％以上，利于工业化大生产。
文档编号C07C37/055GK101875600SQ20101016917
公开日2010年11月3日 申请日期2010年5月11日 优先权日2010年5月11日
发明者甘李 申请人:成都新基科技有限公司