专利名称：一种白藜芦醇的合成方法
技术领域：
本发明涉及功能性食品配料白藜芦醇的合成方法。
背景技术：
化合物白藜芦醇(Resveratrol)化学名为(E)-3，4’，5-三羟基二苯乙烯，是一种含有芪类结构的非黄酮类多酚化合物，具有明显的抗氧化、抗自由基和延缓人体机能衰老的作用，具有显著的抗癌、消炎、杀菌、降血脂、抗血栓、抗动脉粥样硬化、预防心脑血管疾病的药理活性，可以广泛用于保健品、医药、化妆品等领域，在食品应用中，可作为功能性食品配料。该化合物的结构如下 文献报道的合成方法主要有Wittig方法和Heck方法。Wittig方法反应条件比较苛刻，对温度和无水要求比较严格，在制备(E)-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯时，副产物不易溶于水，给产物纯化带来不便，且所得产物为顺反式混合物，分离方法复杂，需进一步的异构化，转化比较困难。Heck方法优点在于立体选择性高，反应步骤较少，但使用的原料不易制备，且所用的催化剂为含钯的络合物，价格昂贵且毒性大。
有文献报道(Mohammad Ahad Ali，Chem.Pharm.Bull.1992，40(5)1130-1136)的合成方法如下
该文献是采用wittig反应，存在一定的弊端反应条件比较苛刻，反应温度较低，且要求无水条件；制备产物II时，生成的副产物不易溶于水，给产物纯化带来困难，用柱层析方法来纯化，造成溶剂及产物的大量浪费；制备产物III时，先得顺反式混合物II，需进一步的异构化，且转化比较困难；采用BB3脱保护基，用量比较大，且价格比较昂贵，对光、热和水不稳定，操作不方便。
发明内容
本发明的目的是提供一种利用Wittig-Horner反应合成白藜芦醇的方法，所需原料易得，降低了成本，反应条件温和，反应操作得到简化，产率也得到了提高。
本发明的合成路线 本发明提供的白藜芦醇的合成方法，包括以如下步骤A将HBr气体通入浓度为0.2～0.3g/ml的对甲氧基苄醇的苯溶液，使溶液由浑浊变透明，在50-60℃反应0.5-1小时，除去苯溶剂，制得对甲氧基苄基溴；B所得对甲氧基苄基溴与亚磷酸三乙酯以20g∶55～60ml的比例混合后在80-100℃条件下反应2-3小时，制得对甲氧基苄基磷酸二乙酯；C所得对甲氧基苄基磷酸二乙酯与氨基钠、3，5-二甲氧基苯甲醛以35～40∶23～26∶23～26的质量比混合后在室温条件下反应6-8小时，倾入冰水混和物，再经乙酸乙酯萃取，浓缩，然后用乙醇-水重结晶，得白色片状晶体(E)-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯；
D(E)-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯与AlI3以3～5∶14～16的质量比混合后于50-70℃条件反应3-5小时，脱去甲基，得白色物质，即白藜芦醇。
其中步骤A中的反应温度优选58℃，反应时间优选0.5小时；反应产物水洗后，有机相用无水MgSO4干燥，旋转蒸发以除去苯。除去苯溶剂所得对甲氧基苄基溴无需纯化即可用于下步反应，对最终产物没有影响。
步骤B中反应无需加溶剂，反应温度优90-100℃，反应时间优选3小时。
步骤C中的反应温度优选20-30℃，反应时间优选7小时。
步骤D中的反应温度优选52-58℃，反应时间优选4小时。AlI3可用铝箔与碘在乙腈中反应现场制得，制备方法如下向带回流冷凝管和干燥管的干燥圆底块瓶中加入预先依次用稀盐酸、无水乙醇、无水乙醚和无水乙腈洗涤过的铝箔碎片，晶体碘和经P2O5处理的无水乙睛，三者用量比为2.4g∶14g∶40ml，先冰浴搅拌反应，待反应平缓后回流反应到碘颜色褪去即得。
本发明较之文献方法有明显的优势用HBr进行溴化，反应条件温和，后处理得到简化，无需进一步纯化；采用磷脂代替磷盐，其副产物易溶于水，有利于目标产物的纯化，无需过柱；采用AlI3脱保护基相比于BBr3，成本得到降低，操作得到简化。总之，本发明提供的方法反应条件温和，操作得到简化，产率也得到提高，从而使白藜芦醇的合成工艺更易于工业化。
具体实施例方式
实施例一步骤A取20g对甲氧基苄醇，苯100ml于装有冷凝管的三口圆底烧瓶中，搅拌，水浴，均匀快速通入HBr气体，溶液由浑浊变透明即可，再加热至58℃，反应约0.5小时，水洗300ml×4，有机相用无水MgSO4干燥，旋转蒸发除去苯，得黄色油状对甲氧基苄基溴20.81g(收率71.4％)，直接用于下一步反应。
步骤B19.75g对甲氧基苄基溴(未纯化处理)与56ml亚磷酸三乙酯于90-100℃条件下反应3h，旋转减压去除亚磷酸三乙酯，得对甲氧基苄基磷酸二乙酯36.98g，直接用于下一步反应。
步骤C36.98g对甲氧基苄基磷酸二乙酯(未纯化处理)于250ml干燥DMF中，冰浴冷却到0℃以下，快速搅拌，加入24.55gNaOCH3，搅拌约半小时，使加入NaOCH3均匀分散；缓慢滴加25.16g3，5-二甲氧基苯甲醛的干燥DMF溶液50ml，滴加完自然升温到室温接着反应7h。反应液倒入1700ml冰水中，搅拌，滴加稀HCl中和，即有固体析出，液体变清亮，过滤得淡黄固体，用乙醇-水重结晶，得(E)-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯13.5g(两步总收率50.9％)。
步骤D向带回流冷凝管和干燥管的干燥圆底块瓶中加入2.4g铝箔碎片(预先依次用稀盐酸、无水乙醇、无水乙醚和无水乙腈洗涤)、晶体碘14g和40ml无水乙睛(经P2O5处理)，先冰浴搅拌反应，待反应平缓后回流反应到碘颜色褪去(约1h)。向新制备的AlI3悬浮液中缓慢滴加4g(E)-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯的无水乙睛溶液20ml(约30min)，55℃反应约4小时。减压除去乙睛，水浴滴加30ml冰水，用乙酸乙酯萃取50ml×3，减压除去乙酸乙酯得棕色固体，用乙醇/水混合溶剂重结晶，得灰白色固体白藜芦醇1.16g(收率34％)。
实施例二步骤A取20g对甲氧基苄醇，苯100ml于装有冷凝管的三口圆底烧瓶中，搅拌，水浴，均匀快速通入HBr气体，溶液由浑浊变透明即可，再加热至50℃，反应约1小时，水洗300ml×4，有机相用无水MgSO4干燥，旋转蒸发除去苯，得黄色油状对甲氧基苄基溴，直接用于下一步反应。
步骤B19.75g对甲氧基苄基溴(未纯化处理)与56ml亚磷酸三乙酯于90-100℃条件下反应2h，旋转减压去除亚磷酸三乙酯，得对甲氧基苄基磷酸二乙酯35.08g，直接用于下一步反应。
步骤C36.98g对甲氧基苄基磷酸二乙酯(未纯化处理)于250ml干燥DMF中，冰浴冷却到0℃以下，快速搅拌，加入24.55gNaOCH3，搅拌约半小时，使加入NaOCH3均匀分散；缓慢滴加25.16g3，5-二甲氧基苯甲醛的干燥DMF溶液50ml，滴加完自然升温到室温接着反应6h。反应液倒入2000ml冰水中，搅拌，滴加稀HCl中和，即有固体析出，液体变清亮，过滤得淡黄固体，用乙醇-水重结晶，得(E)-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯12.6g(两步总收率47.5％)。
步骤D向带回流冷凝管和干燥管的干燥圆底块瓶中加入2.4g铝箔碎片(预先依次用稀盐酸、无水乙醇、无水乙醚和无水乙腈洗涤)、晶体碘14g和40ml无水乙睛(经P2O5处理)，先冰浴搅拌反应，待反应平缓后回流反应到碘颜色褪去(约1h)。向新制备的AlI3悬浮液中缓慢滴加4g(E)-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯的无水乙睛溶液20ml(约30min)，65℃反应约3.5小时。减压除去乙睛，水浴滴加30ml冰水，用乙酸乙酯萃取50ml×3，减压除去乙酸乙酯得棕色固体，用乙醇/水混合溶剂重结晶，得灰白色固体白藜芦醇1.06g(收率31％)。
权利要求
1.一种白藜芦醇的合成方法，其特征在于依次包括如下步骤A将HBr气体通入浓度为0.2～0.3g/ml的对甲氧基苄醇的苯溶液，使溶液由浑浊变透明，在50-60℃反应0.5-1小时，除去苯溶剂，制得对甲氧基苄基溴；B所得对甲氧基苄基溴与亚磷酸三乙酯以20g∶55～60ml的比例混合后在80-100℃条件下反应2-3小时，制得对甲氧基苄基磷酸二乙酯；C所得对甲氧基苄基磷酸二乙酯与氨基钠、3，5-二甲氧基苯甲醛以35～40∶23～26∶23～26的质量比混合后在室温条件下反应6-8小时，倾入冰水混和物，再经乙酸乙酯萃取，浓缩，然后用乙醇-水重结晶，得白色片状晶体(E)-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯；D所得(E)-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯与AlI3按3～5∶14～16的质量比混合后于50-70℃条件反应3-5小时，脱去甲基，得白色物质，即白藜芦醇。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步骤A中的反应温度为58℃，反应时间为0.5小时；反应产物水洗后，有机相用无水MgSO4干燥，旋转蒸发以除去苯。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步骤B中反应温度为90-100℃，反应时间为3小时。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步骤C中的反应温度为20-30℃，反应时间为7小时。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步骤D中的反应温度为52-58℃，反应时间为4小时。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于AlI3由铝箔与碘在乙腈中反应现场制得。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于所述AlI3由以下方法现场制得向带回流冷凝管和干燥管的干燥圆底块瓶中加入预先依次用稀盐酸、无水乙醇、无水乙醚和无水乙腈洗涤过的铝箔碎片，晶体碘和经P2O5处理的无水乙睛，三者用量比为2.4g∶14g∶40ml，先冰浴搅拌反应，待反应平缓后回流反应到碘颜色褪去即得。
全文摘要
本发明公开了一种白藜芦醇的合成方法，依次包括以如下步骤将HBr气体通入对甲氧基苄醇的苯溶液中，反应制得对甲氧基苄基溴；所得对甲氧基苄基溴与亚磷酸三乙酯混反应，制得对甲氧基苄基磷酸二乙酯；所得对甲氧基苄基磷酸二乙酯与氨基钠、3，5－二甲氧基苯甲醛反应，得(E)－3，4’，5－三甲氧基二苯乙烯；(E)－3，4’，5－三甲氧基二苯乙烯与AlI
文档编号C07C37/00GK1907931SQ200610037059
公开日2007年2月7日 申请日期2006年8月16日 优先权日2006年8月16日
发明者晏日安, 丁刘刚, 冯锦玲, 傅玉萍 申请人:暨南大学