专利名称：一种n－甲基－3－吡啶甲胺的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种N-甲基-3-吡啶甲胺的制备方法，具体是指一种3-吡啶甲醛制备N-甲基-3-吡啶甲胺的方法。
背景技术：
N-甲基-3-吡啶甲胺是一种常用的合成中间体，但通过文献检索发现它只有4条合成路线(1)3-吡啶甲醛和甲胺在3.4个大气压下经钯碳催化氢化室温还原反应2.5个小时(Dukat，M.；Fiedler，W.；Dumas，D.；Damaj，I.；Martin，B.R.；Pyrrolidine-modified and 6-substituted analogs of nicotinea structure-affinityinvestigation.Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.；EN；31；11；1996；875-888.)；(2)3-吡啶氰和甲胺在97个大气压、100℃下经Raney nickel(兰尼镍)还原氢化(Hoffmann-La Roche；US Patent 2798077；1955)；(3)3-氯甲基吡啶和甲胺室温下反应4天(Zara-Kaczian，E.；Deak，G.；Gyoergy，L.；Potential CNS active1-aryl-2-amino-1-ethanol derivatives[J].Acta Chim.Hung；EN；126；4；1989；441-454.)；(4)3-吡啶甲醛和甲胺在氰基硼氢化钠室温下反应3天(Holzgrabe，U.；Oxidations with cerium(IV)sulfateintramolecular cyclization ofN-benzyl-beta-amino ketones yielding 4-benzoyl-1，2，3，4-tetrahydroisoquinolines.Arch.Pharm.(Weinheim Ger.)；GE；320；7；1987；647-654.)。前两种方法加压氢化条件比较苛刻，对仪器设备要求高，钯碳价格比较昂贵；第三种方法中3-氯甲基吡啶制备比较麻烦，与甲胺反应时间长，产率不高仅为64.8％；第四种还原氨化法比较简单但反应需密切调节溶液的pH＞12，且反应时间较长，效率和产率都不高，氰基硼氢化钠的价格比较昂贵、毒性大。其中第2种方法已被Hoffmann-La在美国申请专利(US Patent 2798077)。
还原氨化法是有机合成中常见的方法，常采用氰基硼氢化钠还原，而硼氢化钠还原能力较强，易产生副产物，所以大大限制其应用。
发明内容
为了解决上述现有技术中存在的不足，本发明的目的在于提供一种N-甲基-3-吡啶甲胺的制备方法。本发明的原料丰富、价格低廉，操作简单易行。
本发明以3-吡啶甲醛为原料，在甲醇溶剂中，冰水浴加入甲胺(25％～30％)水溶液，室温搅拌后分批加入NaBH4，在室温搅拌后还原胺化合成N-甲基-3-吡啶甲胺，产率达到98％以上几乎定量。
本发明的目的通过下述技术方案实现一种N-甲基-3-吡啶甲胺的制备方法，包括如下步骤(1)将2.11～4.75mmol 3-吡啶甲醛(式(I))溶解于10mL甲醇溶液中，冰水浴并冷却至0～10℃左右，滴加13.5～24.3mmol甲胺水溶液。
(2)滴加完甲胺水溶液后撤去冰水浴，室温(20℃左右)下搅拌反应30～120min。
(3)搅拌30～120min后，冰水浴并冷却到0℃左右，加入3.17～7.92mmolNaBH4，NaBH4加完后冰水浴10～120min，然后撤去冰水浴，在室温(20℃左右)搅拌反应1.5～12h；(4)搅拌1.5～12h后，加入10～15ml水，旋干甲醇，萃取，合并有机相，无水MgSO4干燥，浓缩得黄色油状物N-甲基-3-吡啶甲胺(式(II))。
式(I) 式(II)为了更好地实现本发明步骤(4)中所述黄色油状物N-甲基-3-吡啶甲胺采用柱层析进一步分离纯化，浓缩后得无色液体N-甲基-3-吡啶甲胺。所述柱层析条件为乙酸乙酯∶甲醇的体积比为5∶1(V∶V)。
步骤(1)中所述甲胺水溶液滴加过程中温度变化控制在0～5℃；所述滴加速度为1.5ml/min。
步骤(2)中滴加完毕甲胺水溶液后撤去冰水浴，室温搅拌反应30～120min采用TLC(薄层色谱法)监测反应，乙酸乙酯∶甲醇的体积比为10∶1(V∶V)，产物N-甲基3-吡啶甲烯胺(式(III))Rf值0.5左右。
式(III)步骤(3)中所述撤去冰水浴室温搅拌反应1.5～12h(生成N-甲基-3-吡啶亚胺)，采用TLC(薄层色谱法)监测反应，乙酸乙酯∶甲醇的体积比为3∶1(V∶V)，产物N-甲基-3-吡啶亚胺Rf值0.3左右。所述NaBH4加入过程中温度变化控制在0～5℃；所述NaBH4均分为5份分批加入。
所述甲胺水溶液是质量百分比为25％～30％甲胺水溶液。
步骤(4)中所述萃取采用乙酸乙酯、氯仿-异丙醇或二氯甲烷-异丙醇萃取，所述氯仿∶异丙醇体积比为(V∶V)3∶1，二氯甲烷∶异丙醇体积比为(V∶V)3∶l 。
步骤(1)中3-吡啶甲醛熔点7℃，通常在冰箱内保存，放置室温片刻就能由无色片状晶体转化为无色液态，加入甲醇使之溶解，冰水浴冷却到0℃左右。缓慢滴加甲胺水溶液，溶液中有较明显的放热现象，滴加过程中温度变化控制在0～5℃。甲胺水溶液加入过快，放热较剧烈，有副反应发生。
步骤(2)所述的滴加完毕甲胺水溶液后，室温搅拌反应30～120min，使胺化反应更完全，得到产物N-甲基-3-吡啶甲烯胺(式(III))。TLC监测反应完全(监测胺化反应)，乙酸乙酯∶甲醇的体积比为10∶1，Rf值0.5左右。
步骤(3)所述的室温搅拌30～120min后，冰水浴并冷却到0℃左右分批加入NaBH4，加入过程中温度变化控制在0～5℃，加入NaBH4有很强的放热现象和大量气泡产生，NaBH4分批加入是考虑实验安全性，因为放出大量的氢气，分批加入使其缓慢放出防止爆炸。加完NaBH4冰水浴10～120min，实验安全因数考虑，防止大量未反应的NaBH4突然反应放热。
步骤(4)所述的停止反应，加入少量水淬灭反应，旋干甲醇，乙酸乙酯萃取数次，合并有机相，无水MgSO4干燥，浓缩得黄色油状物N-甲基3-吡啶甲胺。进一步纯化柱层析分离(乙酸乙酯∶甲醇(V∶V)的体积比为5∶1)，浓缩后得无色液体N-甲基3-吡啶甲胺。
在合成N-甲基-3-吡啶甲胺时，设想依据吡啶环对醛基的活化作用，化合物3-吡啶甲醛与甲胺可以迅速且完全地形成亚胺，因此有可能选用还原能力更强的硼氢化钠来提高合成效率。基于此对第四种合成方法(即3-吡啶甲醛和甲胺在氰基硼氢化钠室温下反应3天)进行改进，本发明整个反应时间只需2小时，且产率98％以上。
本发明与现有技术相比，具有如下优点和有益效果本发明的原料丰富、价格低廉，整个操作过程简单易行，整个反应时间只需2小时，而且N-甲基-3-吡啶甲胺产率几乎定量，使3-吡啶甲醛能得到高附加值的利用，因而有良好的工业化前景。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1在25mL茄形瓶中加入甲醇10mL，283mg 3-吡啶甲醛(2.64mmol，0.25mL)，电磁搅拌使之溶解，冰水浴缓慢滴加(滴加速度为1.5ml/min)质量百分比为25％～30％甲胺水溶液1.5mL(411mg，13.5mmol)，溶液有放热现象，冰水浴冷却到0℃(滴加过程中温度变化控制在0～5℃)。室温搅拌30min(采用TLC监测反应完全，乙酸乙酯∶甲醇(V∶V)＝10∶1，产物N-甲基3-吡啶甲烯胺Rf值0.5左右)后，冰水浴冷却到0℃，加入150mg NaBH4(3.96mmol)(均分为5份分批加入)，NaBH4加入过程中温度变化控制在0～5℃，冰水浴冷却到0℃搅拌反应10min后撤去冰水浴，在室温搅拌1.5h(TLC监测反应完全，乙酸乙酯∶甲醇(V∶V)＝3∶1，产物N-甲基-3-吡啶亚胺Rf值0.3左右)。停止反应，加入水10mL左右淬灭反应，旋干甲醇，乙酸乙酯萃取(10mL*5)，用饱和食盐水洗萃取乙酸乙酯相(10mL*2)，用乙酸乙酯(10mL*2)反萃饱和食盐水相，用TLC监测萃取程度，合并有机相，无水MgSO4干燥，浓缩得黄色油状物N-甲基-3-吡啶甲胺。柱层析分离(乙酸乙酯∶甲醇(V∶V)＝5∶1)，浓缩后得无色液体化合物N-甲基-3-吡啶甲胺(312mg，98％)。
实施例2在25mL茄形瓶中加入甲醇10mL，340mg 3-吡啶甲醛(3.17mmol，0.3mL)，电磁搅拌使之溶解，冰水浴缓慢滴加(滴加速度为1.5ml/min)质量百分比为25％～30％甲胺水溶液2.2mL(617mg，20.2mmol)，溶液有放热现象，冰水浴冷却到5℃左右(滴加过程中温度变化控制在0～5℃)。室温搅拌30min(采用TLC监测反应完全，乙酸乙酯∶甲醇(V∶V)＝10∶1，产物N-甲基3-吡啶甲烯胺Rf值0.5左右)后，冰水浴冷却到5℃，加入225mg NaBH4(5.95mmol)(均分为5份分批加入)，NaBH4加入过程中温度变化控制在0～5℃，冰水浴冷却到0℃搅拌反应65min后撤去冰水浴，在室温搅拌1.5h(TLC监测反应完全，乙酸乙酯∶甲醇(V∶V)＝3∶1，产物N-甲基-3-吡啶亚胺Rf值0.3左右)。停止反应，加入水10mL左右淬灭反应，旋干甲醇，氯仿∶异丙醇(V∶V)＝3∶1萃取(10mL*5)，用饱和食盐水洗萃取有机相(10mL*2)，用氯仿∶异丙醇(V∶V)＝3∶1(10mL*2)反萃饱和食盐水相，用TLC监测萃取程度，合并有机相，无水MgSO4干燥，浓缩得黄色油状物N-甲基-3-吡啶甲胺。柱层析分离(乙酸乙酯∶甲醇(V∶V)＝5∶1)，浓缩后得无色液体化合物N-甲基-3-吡啶甲胺(376mg，98％)。
实施例3在25mL茄形瓶中加入甲醇10mL，509mg 3-吡啶甲醛(4.75mmol，0.45mL)，电磁搅拌使之溶解，冰水浴缓慢滴加(滴加速度为1.5ml/min)质量百分比为25％～30％甲胺水溶液2.7mL(740mg，24.3mmol)，溶液有放热现象，冰水浴冷却到5℃(滴加过程中温度变化控制在0～5℃)。室温搅拌30min(采用TLC监测反应完全，乙酸乙酯∶甲醇(V∶V)＝10∶1，产物N-甲基3-吡啶甲烯胺Rf值0.5左右)后冰水浴冷却到0℃，加入300mg NaBH4(7.92mmol)(均分为5份分批加入)，NaBH4加入过程中温度变化控制在0～5℃，冰水浴冷却到0℃搅拌反应10min后撤去冰水浴，在室温搅拌1.5h(TLC监测反应完全，乙酸乙酯∶甲醇(V∶V)＝3∶1，产物N-甲基-3-吡啶亚胺Rf值0.3左右)。停止反应，加入水15mL左右淬灭反应，旋干甲醇，二氯甲烷∶异丙醇(V∶V)＝3∶1萃取(10mL*5)，用饱和食盐水洗萃取有机相(10mL*2)，用二氯甲烷∶异丙醇(V∶V)＝3∶1(10mL*2)反萃饱和食盐水相，用TLC监测萃取程度，合并有机相，无水MgSO4干燥，浓缩得黄色油状物N-甲基-3-吡啶甲胺。柱层析分离(乙酸乙酯∶甲醇(V∶V)＝5∶1)，浓缩后得无色液体化合物N-甲基-3-吡啶甲胺(555mg，99％)。
实施例4在25mL茄形瓶中加入甲醇10mL，226mg 3-吡啶甲醛(2.11mmol，0.2mL)，电磁搅拌使之溶解，冰水浴缓慢滴加(滴加速度为1.5ml/min)质量百分比为25％～30％甲胺水溶液1.5mL(411mg，13.5mmol)，溶液有放热现象，冰水浴冷却到0℃(滴加过程中温度变化控制在0～5℃)。室温搅拌120min(采用TLC监测反应完全，乙酸乙酯∶甲醇(V∶V)＝10∶1，产物N-甲基3-吡啶甲烯胺Rf值0.5左右)后冰水浴冷却到0℃，加入120mg NaBH4(3.17mmol)(均分为5份分批加入)，NaBH4加入过程中温度变化控制在0～5℃，冰水浴冷却到0℃搅拌反应10min后撤去冰水浴，在室温搅拌1.5h(TLC监测反应完全，乙酸乙酯∶甲醇(V∶V)＝3∶1，产物N-甲基-3-吡啶亚胺Rf值0.3左右)。停止反应，加入水10mL左右淬灭反应，旋干甲醇，乙酸乙酯萃取(10mL*5)，用饱和食盐水洗萃取乙酸乙酯相(10mL*2)，用乙酸乙酯(10mL*2)反萃饱和食盐水相，用TLC监测萃取程度，合并有机相，无水MgSO4干燥，浓缩得黄色油状物N-甲基-3-吡啶甲胺。柱层析分离(乙酸乙酯∶甲醇(V∶V)＝5∶1)，浓缩后得无色液体化合物N-甲基-3-吡啶甲胺(253mg，100％)。
实施例5在25mL茄形瓶中加入甲醇10mL，283mg 3-吡啶甲醛(2.64mmol，0.25mL)，电磁搅拌使之溶解，冰水浴缓慢滴加(滴加速度为1.5ml/min)质量百分比为25％～30％甲胺水溶液1.5mL(411mg，13.5mmol)，溶液有放热现象(滴加过程中温度变化控制在0～5℃)。室温搅拌30min(采用TLC监测反应完全，乙酸乙酯∶甲醇(V∶V)＝10∶1，产物N-甲基3-吡啶甲烯胺Rf值0.5左右)后冰水浴冷却到0℃，加入150mg NaBH4(3.96mmol)(均分为5份分批加入)，NaBH4加入过程中温度变化控制在0～5℃，冰水浴冷却到0℃搅拌反应10min后撤去冰水浴，室温搅拌12h(TLC监测反应完全，乙酸乙酯∶甲醇(V∶V)＝3∶1，产物N-甲基-3-吡啶亚胺Rf值0.3左右)。停止反应，加入水10mL左右淬灭反应，旋干甲醇，二氯甲烷∶异丙醇(V∶V)＝3∶1萃取(10mL*5)，用饱和食盐水洗萃取有机相(10mL*2)，用二氯甲烷∶异丙醇(V∶V)＝3∶1(10mL*2)反萃饱和食盐水相，用TLC监测萃取程度，合并有机相，无水MgSO4干燥，浓缩得黄色油状物N-甲基-3-吡啶甲胺。柱层析分离(乙酸乙酯∶甲醇(V∶V)＝5∶1)，浓缩后得无色液体化合物N-甲基-3-吡啶甲胺(310mg，99％)。
实施例6在25mL茄形瓶中加入甲醇10mL，283mg 3-吡啶甲醛(2.64mmol，0.25mL)，电磁搅拌使之溶解，冰水浴缓慢滴加(滴加速度为1.5ml/min)质量百分比为25％～30％甲胺水溶液1.5mL(411mg，13.5mmol)，溶液有放热现象，冰水浴冷却到10℃(滴加过程中温度变化控制在0～5℃)。室温搅拌90min(采用TLC监测反应完全，乙酸乙酯∶甲醇(V∶V)＝10∶1，产物N-甲基3-吡啶甲烯胺Rf值0.5左右)后，加入150mg NaBH4(3.96mmol)(均分为5份分批加入)，NaBH4加入过程中温度变化控制在0～5℃，冰水浴冷却到0℃搅拌反应120min后撤去冰水浴，室温搅拌9h(TLC监测反应完全，乙酸乙酯∶甲醇(V∶V)＝3∶1，产物N-甲基-3-吡啶亚胺Rf值0.3左右)。停止反应，加入水10mL左右淬灭反应，旋干甲醇，氯仿∶异丙醇(V∶V)＝3∶1萃取(10mL*5)，用饱和食盐水洗萃取有机相(10mL*3)，用氯仿∶异丙醇(V∶V)＝3∶1(10mL*3)反萃饱和食盐水相，用TLC监测萃取程度，合并有机相，无水MgSO4干燥，浓缩得黄色油状物N-甲基-3-吡啶甲胺。柱层析分离(乙酸乙酯∶甲醇(V∶V)＝5∶1)，浓缩后得无色液体化合物N-甲基-3-吡啶甲胺(308mg，98％)。
分析实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5、实施例6得到的无色液态化合物的结构，并与文献(Dukat，M.；Fiedler，W.；Dumas，D.；Damaj，I.；Martin，B.R.；Pyrrolidine-modified and 6-substituted analogs of nicotineastructure-affinity investigation.Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.；EN；31；11；1996；875-888.)对照，结果证实该无色液态化合物是N-甲基-3-吡啶甲胺。分析数据如下H-NMR(CDCl3，300MHz)，＝1.58(s，1H)，2.35(s，1H)，7.16-7.17(d，J＝7.8Hz，1H)，7.55，7.56(d，J＝1.5Hz 1H)，8.40(s，1H)，8.45(s，1H)13C-NMR(CDCl3，75MHz)，＝34.8，52.1，122.2，134.5，134.6，147.2，148.5IR(film)max3385(br)，3300(br)，3031，2935，2837，2793，1577，1479，1426，1130，1100，1028，789，714LR-ES-MSm/z(％)122(M+，16)，121(15)，65(19)，92(19)，79(22)，42(26)，80(57)，44(100)。
权利要求
1.一种N-甲基-3-吡啶甲胺的制备方法，包括如下步骤(1)将2.11～4.75mmol 3-吡啶甲醛溶解于10mL甲醇溶液中，搅拌使之溶解，冰水浴并冷却至0～10℃，滴加13.5～24.3mmol甲胺水溶液；(2)滴加完甲胺水溶液后撤去冰水浴，室温下搅拌反应30～120min；(3)搅拌30～120min后，冰水浴并冷却到0℃，加入3.17～7.92mmolNaBH4，NaBH4加完后冰水浴10～120min，然后撤去冰水浴，在室温搅拌1.5～12h；(4)搅拌1.5～12h后，加入10～15ml水，旋干甲醇，萃取，合并有机相，无水MgSO4干燥，浓缩得黄色油状物N-甲基-3-吡啶甲胺。
2.根据权利要求1所述的一种N-甲基-3-吡啶甲胺的制备方法，其特征在于步骤(4)中所述黄色油状物N-甲基-3-吡啶甲胺采用柱层析进一步分离纯化，浓缩后得无色液体N-甲基-3-吡啶甲胺。
3.根据权利要求2所述的一种N-甲基-3-吡啶甲胺的制备方法，其特征在于所述柱层析条件乙酸乙酯∶甲醇的体积比为5∶1。
4.根据权利要求1所述的一种N-甲基-3-吡啶甲胺的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述甲胺水溶液滴加过程中温度变化控制在0～5℃。
5.根据权利要求1所述的一种N-甲基-3-吡啶甲胺的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述滴加速度为1.5ml/min。
6.根据权利要求1所述的一种N-甲基-3-吡啶甲胺的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述室温搅拌反应30～120min，采用薄层色谱法监测反应，乙酸乙酯∶甲醇的体积比为10∶1，产物N-甲基3-吡啶甲烯胺Rf值0.5。
7.根据权利要求1所述的一种N-甲基-3-吡啶甲胺的制备方法，其特征在于步骤(3)中所述室温搅拌反应1.5～12h，采用薄层色谱法监测反应，乙酸乙酯∶甲醇的体积比为3∶1，产物N-甲基-3-吡啶亚胺Rf值0.3。
8.根据权利要求1所述的一种N-甲基-3-吡啶甲胺的制备方法，其特征在于所述NaBH4加入过程中温度变化控制在0～5℃；所述NaBH4均分为5份分批加入。
9.根据权利要求1所述的一种N-甲基-3-吡啶甲胺的制备方法，其特征在于所述甲胺水溶液是质量百分比为25％～30％甲胺水溶液。
10.根据权利要求1所述的一种N-甲基-3-吡啶甲胺的制备方法，其特征在于步骤(4)中所述萃取采用乙酸乙酯、氯仿-异丙醇或二氯甲烷-异丙醇萃取，所述氯仿∶异丙醇体积比为3∶1，二氯甲烷∶异丙醇体积比为3∶1。
全文摘要
本发明公开了一种N－甲基－3－吡啶甲胺的制备方法，该制备方法如下将3－吡啶甲醛溶解于甲醇溶液中，冰水浴，滴加甲胺水溶液；滴加完甲胺水溶液后撤去冰水浴，室温搅拌30～120min后；冰水浴并冷却到0℃左右，加入NaBH
文档编号C07D213/38GK1887867SQ20061003645
公开日2007年1月3日 申请日期2006年7月12日 优先权日2006年7月12日
发明者刘伟, 江焕峰 申请人:中国科学院广州化学研究所