专利名称：(e)－3,5－二甲氧基－4＇－羟基二苯乙烯的合成方法
技术领域：
本发明涉及了一种多羟基二苯乙烯类化合物的化学合成方法，特别是指一种(E)-3，5-二甲氧基-4′-羟基二苯乙烯(紫檀茋，Pterostilbene)的合成方法。
背景技术：
(E)-3，5-二甲氧基-4′-羟基二苯乙烯(紫檀茋，英文名Pterostilbene)为白藜芦醇的同系物，具有反式二苯乙烯骨架结构，是葡萄、蓝草莓、血竭制品及印度抗糖尿病草药“Bijasar”中的重要活性成分，在中国剑叶龙血树中也有存在，其药理作用除与白藜芦醇有部分相似之外，还具有较强的抗真菌活性、癌症化学预防活性、诱导MDR细胞凋亡活性、PPARα激动活性等，其降血脂活性优于环丙贝特、抗糖尿病活性与二甲双胍相当，显示出重要的研究价值和良好的应用前景。目前，紫檀茋已成为血竭制品及印度草药“Bijasar”质量控制的标记物。
目前，紫檀茋主要依赖于从天然植物中提取得来，来源有限。因此，采用化学方法解决紫檀茋的来源问题具有重要的经济价值和环境意义。有关紫檀茋的合成仅有一篇中国发明专利(邹永等，CN1539805A)，该专利采用对硝基甲苯与3，5-二甲氧基苯甲醛反应得到(E)-3，5-二甲氧基-4′-硝基二苯乙烯经过还原、重氮化水解的方法合成了紫檀茋。在采用Perkin反应方法构建二苯乙烯骨架方面，文献(Org Syn，Coll.Vol4，777，Org Syn，Coll.Vol4，857)采用苯甲醛与苯乙酸发生Perkin反应的产物经过脱羧后得到以顺式构型为主的产物，需要进一步构型转化才能得到反式构型二苯乙烯。
发明内容
为了解决上述现有技术存在的不足之处，本发明的目的在于提供一种紫檀茋((E)-3，5-二甲氧基-4′-羟基二苯乙烯)的合成方法。该方法采用对羟基苯乙酸和3，5-二甲氧基苯甲醛为原料，在碱存在下发生Perkin反应得到(Z)-2-(4-乙酰氧基苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)丙烯酸，然后分别经过脱羧、脱保护或者脱保护、再脱羧直接得到反式构型的目标产物。本发明具有原料价廉易得、合成工艺简捷、操作简单易行、原子经济性好及收率高等优点，易于实现产业化生产。
本发明首先以对羟基苯乙酸(式II)与3，5-二甲氧基苯甲醛(式III)为原料，采用Perkin方法构建二苯乙烯骨架结构，然后经过先脱乙酰基、再脱羧或者先脱羧再脱乙酰基直接得到反式构型的目标化合物紫檀茋，不需要进一步构型转化。
本发明的目的通过下述技术方案实现一种紫檀茋(式I，(E)-3，5-二甲氧基-4′-羟基二苯乙烯)的合成方法，包括如下步骤 式I(1)对羟基苯乙酸(式II)与3，5-二甲氧基苯甲醛(式III)在酸酐和有机碱存在下发生Perkin反应，于80～140℃下反应4～14小时，将反应液加入到冰水中，得到(Z)-2-(4-乙酰氧基苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)丙烯酸(式IV)。所述对羟基苯乙酸与3，5-二甲氧基苯甲醛的物质的量的比为1∶1。
式II式III 式IV(2)(Z)-2-(4-乙酰氧基苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)丙烯酸在催化剂的催化下(催化脱羧反应)，在150～250℃下催化反应1～5小时，制得(E)-3，5-二甲氧基-4′-乙酰氧基二苯乙烯(式V)；然后(E)-3，5-二甲氧基-4′-乙酰氧基二苯乙烯在酸溶液或碱溶液中回流0.5～2小时，重结晶得到紫檀茋(式I，(E)-3，5-二甲氧基-4′-羟基二苯乙烯)。
式V本发明步骤(2)还可以按下述方法进行(2’)将(Z)-2-(4-乙酰氧基苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)丙烯酸加入碱溶液中(水解反应)，15～100℃下搅拌1～8小时，加入质量百分浓度为10～37％的盐酸酸化得到(Z)-2-(4-羟基苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)丙烯酸(式VI)；然后(Z)-2-(4-羟基苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)丙烯酸在催化剂的催化下(催化脱羧反应)，于150～250℃下反应1～5小时，重结晶得到紫檀茋(式I，(E)-3，5-二甲氧基-4′-羟基二苯乙烯)。
式VI为了更好地实现本发明步骤(1)中，所述酸酐与3，5-二甲氧基苯甲醛的物质的量的比优选为1～5∶1，特别优选为3∶1；所述有机碱与3，5-二甲氧基苯甲醛的物质的量的比为1～5∶1，特别优选为2.5∶1。
步骤(1)中，所述酸酐为乙酸酐、丙酸酐或丁酸酐等，优选为乙酸酐；所述有机碱为N，N-二甲基甲酰胺、乙胺、乙二胺、三乙胺、喹啉、吡啶或哌啶等，优选为三乙胺。
步骤(1)中，Perkin反应的温度优选120℃，反应时间优选8小时。
步骤(2)中催化脱羧反应，所述催化剂可以为喹啉/铜粉、喹啉/氧化亚铜、喹啉/CuCr2O(亚铬酸铜)，或喹啉/CuCr2O-BaCr2O(亚铬酸铜-亚铬酸钡)，优选喹啉/铜粉；反应温度优选200℃，催化反应时间优选3小时。
步骤(2)中，所述酸溶液为5～25％的盐酸溶液-乙醇(盐酸溶液与乙醇体积比为1∶1)、20～45％的硫酸溶液-甲醇(硫酸溶液与甲醇体积比为1∶1)、或5～25％的盐酸溶液-乙酸(盐酸溶液与乙酸体积比为2∶1)；优选为17％的盐酸溶液-乙醇；所述碱溶液为0.2～20％的氢氧化钠溶液、0.2～20％的氢氧化钾溶液或0.2～20％的氢氧化钠-乙醇溶液(氢氧化钠溶液与乙醇体积比为1∶1)，优选为5％的氢氧化钠溶液；上述各物质为质量百分浓度。
步骤(2)中，所述重结晶溶剂为乙醇、乙酸乙酯、甲醇、丙酮、氯仿、石油醚、乙醇-水、乙醇-石油醚、乙酸乙酯-石油醚、氯仿-石油醚、丙酮-水或丙酮-石油醚等，特别优选为石油醚、乙酸乙酯-石油醚或乙醇-水，其中乙酸乙酯∶石油醚的体积比优选为1∶10，乙醇∶水的体积比优选为1∶8。
步骤(2’)中，所述碱溶液为0.2～20％的氢氧化钠溶液、0.2～20％的氢氧化钾溶液或0.2～20％的氢氧化钠-乙醇溶液，优选5％的氢氧化钠溶液，上述各物质为质量百分浓度。所述水解反应温度优选为25℃，反应时间优选为3小时。
步骤(2’)中，所述盐酸优选质量百分浓度为37％的盐酸。
本发明以(Z)-2-(4′-乙酰氧基苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)丙烯酸为原料，采用两种策略合成目标产物一种是先脱羧再脱除4位乙酰基保护，如步骤(2)；另一种是先脱除4位保护得到对位是羟基的二苯乙烯羧酸衍生物，进一步脱羧得到目标化合物，如步骤(2’)。
本发明与现有技术相比，具有如下优点和有益效果本发明采用3，5-二甲氧基苯甲醛与对羟基苯乙酸反应后，经过脱羧反应直接得到反式构型二苯乙烯，不需要进一步构型转化。本发明所采用的原料和溶剂均价廉易得，反应过程不涉及辅助基团的引入，原子经济性好；反应步骤简捷、反应条件温和、操作简单易行，收率高；纯化方法均采用绿色环保的溶剂来重结晶，反应的成本低；反应产生的废渣少，污染少，利于产业化。本发明提供的方法有望为紫檀茋的工业化生产提供一种简捷有效的方法。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1(1)(Z)-2-(4-乙酰氧基苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)丙烯酸的合成3，5-二甲氧基苯甲醛(16.6g，0.1mol)、对羟基苯乙酸(15.2g，0.1mol)、乙酸酐(30g)和三乙胺(25g)的混合溶液在120℃下反应8小时，反应完毕直接倒入冰水中，抽滤得到淡黄色固体，即(Z)-2-(4-乙酰氧基苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)丙烯酸33.86g，收率99％；MS m/z342(M+)，300，255，240，225，134。
1H NMR(400Hz，CDCl3)2.280(s，3H，4’-COCH3)；3.514(s，6H，3，5-CH3)；6.237-6.242(d，2H，J＝2.0Hz，2，6-Ar-H)；6.335-6.346(t，1H，J＝2.0Hz，4-Ar-H)；7.079-7.106(d，2H，J＝6.8Hz，3’，5’-Ar-H)；7.255-7.282(d，2H，J＝6.8Hz，2’，6’-Ar-H)；7.864(s，1H，＝CH)。
IR(KBr，cm-1)3500-2500，2941，2841，1672，1591，1510，1460，1206。
(2)(E)-3，5-二甲氧基-4′-乙酰氧基二苯乙烯的合成(Z)-2-(4-乙酰氧基苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)丙烯酸(3.42g，0.01mol)，铜粉(3.0g)和喹啉(30.0g)在200℃反应2小时，冷却至室温，加入50ml乙酸乙酯，质量百分浓度为17％的盐酸洗至水层接近无色，质量百分浓度为5％的氢氧化钠溶液洗至中性，无水硫酸镁干燥有机层，浓缩得到固体为(E)-3，5-二甲氧基-4′-乙酰氧基二苯乙烯，乙醇/水(乙醇∶水的体积比为1∶8)重结晶得到淡黄色针状晶体1.79g，收率60.0％。
MS m/z298(M+)，256，240，225，210，181。
1H NMR(400Hz，CDCl3)2.290(s，3H，4’-COCH3)；3.813(s，6H，3，5-CH3)；6.377-6.388(t，1H，J＝2.4Hz，4-Ar-H)；6.639-6.645(d，2H，J＝2.4Hz，2，6-Ar-H)；6.940-6.981(d，1H，J＝16.4Hz，＝CH)；7.024-7.065(d，1H，J＝16.4Hz，＝CH)；7.056-7.077(d，2H，J＝6.4Hz，2’，6’-Ar-H)；7.478-4.499(d，2H，J＝6.4Hz，3’，5’-Ar-H)。
IR(KBr，cm-1)3003，2939，2839，1761，1595，1506，1460，1200，1157。
(3)紫檀茋的合成(E)-3，5-二甲氧基-4′-乙酰氧基二苯乙烯(2.98g，0.01mol)加入到质量百分浓度为5％的氢氧化钠溶液中(20ml)，回流反应1小时，加质量百分浓度为17％的盐酸中和至弱酸性(PH5～6)，得到的固体经乙酸乙酯-石油醚(乙酸乙酯∶石油醚的体积比为1∶10，下同)重结晶得到2.53g紫檀茋，收率98.8％。
MS256，240，224，210，181，165，152，128，115，91，76。
1H NMR(400Hz，CDCl3)3.811(s，6H，3，5-CH3)；6.356-6.367(t，1H，J＝2.4Hz，4-Ar-H)；6.626-6.632(d，2H，J＝2.4Hz，2，6-Ar-H)；6.798-6.819(d，2H，J＝6.4Hz，2’，6’-Ar-H)；6.855-6.895(d，1H，J＝16.4Hz，＝CH)；6.987-7.027(d，1H，J＝16.4Hz，＝CH)；7.372-7.394(d，2H，J＝6.4Hz，3’，5’-Ar-H)。
IR(KBr，cm-1)3402，3024，2945，2837，1599，1587，1514，1456，1200，1169，957。
实施例2(1)(Z)-2-(4-羟基苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)丙烯酸的合成3，5-二甲氧基苯甲醛(16.6g，0.1mol)、对羟基苯乙酸(15.2g，0.1mol)、乙酸酐(30g)和三乙胺(25g)的混合溶液在120℃下反应8小时，反应完毕倒入冰水中，抽滤得到的固体直接倒入150ml质量百分浓度为5％的氢氧化钠溶液中，25℃搅拌3小时，加质量百分浓度为37％的盐酸酸化至弱酸性(PH5～6)，得到29.52g淡黄色固体为(Z)-2-(4-羟基苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)丙烯酸，收率为98.4％。
MS m/z300(M+)，282，271，255，240，225，210，181，139，134。
IR(KBr，cm-1)3431，3008，2949，1705，1591，1512，1462，1211，1159，833。
(2)紫檀茋的合成(Z)-2-(4-羟基苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)丙烯酸(3.00g，0.01mol)，铜粉(3.0g)和喹啉(30.0g)在200℃反应2小时，冷却至室温，加入50ml乙酸乙酯，质量百分浓度为17％的盐酸洗至水层接近无色，5％的氢氧化钠溶液洗至中性，无水硫酸镁干燥有机层，浓缩得到固体经石油醚重结晶得到紫檀茋的淡黄色针状晶体1.59g，收率62.1％。
实施例3(1)(Z)-2-(4-乙酰氧基苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)丙烯酸的合成3，5-二甲氧基苯甲醛(16.6g，0.1mol)、对羟基苯乙酸(15.2g，0.1mol)、乙酸酐(30g)和三乙胺(25g)的混合溶液在80℃下反应10小时，反应完毕直接倒入冰水中，得到大量淡黄色固体27.65g，收率80.8％。
(2)(E)-3，5-二甲氧基-4′-乙酰氧基二苯乙烯的合成(Z)-2-(4-乙酰氧基苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)丙烯酸(3.42g，0.01mol)，铜粉(3.0g)和喹啉(30.0g)在150℃反应5小时，冷却至室温，加入50ml乙酸乙酯，质量百分浓度为17％的盐酸水洗至水层接近无色，质量百分浓度为5％的氢氧化钠溶液洗至中性，无水硫酸镁干燥有机层，浓缩得到固体为(E)-3，5-二甲氧基-4′-乙酰氧基二苯乙烯，重结晶得到淡黄色针状晶体1.24g，收率41.6％。
(3)紫檀茋的合成(E)-3，5-二甲氧基-4′-乙酰氧基二苯乙烯(2.98g，0.01mol)加入到10ml的乙醇中，搅拌溶解，加入质量百分浓度为17％的盐酸溶液(10ml)，在回流状态下反应2小时，加质量百分浓度为5％的氢氧化钠溶液中和至弱酸性(PH5～6)，得到的固体经乙酸乙酯-石油醚重结晶得到2.47g紫檀茋，收率96.5％。
实施例4(1)(Z)-2-(4-羟基苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)丙烯酸的合成3，5-二甲氧基苯甲醛(16.6g，0.1mol)、对羟基苯乙酸(15.2g，0.1mol)、乙酸酐(30g)和三乙胺(25g)的混合溶液在80℃下反应14小时，反应完毕倒入冰水中，抽滤得到的固体直接倒入150ml质量百分浓度为5％的氢氧化钠溶液中，15℃下搅拌8小时，加浓盐酸(质量百分浓度为37％的盐酸)酸化至弱酸性(PH5～6)，得到29.02g淡黄色固体为(Z)-2-(4-羟基苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)丙烯酸，收率为96.7％。
(2)紫檀茋的合成(Z)-2-(4-羟基苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)丙烯酸(3.00g，0.01mol)，铜粉(3.0g)和喹啉(30.0g)在150℃反应5小时，冷却至室温，加入50ml乙酸乙酯，质量百分浓度为17％的盐酸水洗至酸性(PH5～6)，质量百分浓度为5％的氢氧化钠溶液洗至弱碱性(PH7～8)，无水硫酸镁有机层干燥，浓缩得到固体经石油醚重结晶得到淡黄色针状晶体1.13g，收率44.1％。
实施例5(1)(Z)-2-(4-乙酰氧基苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)丙烯酸的合成3，5-二甲氧基苯甲醛(16.6g，0.1mol)、对羟基苯乙酸(15.2g，0.1mol)、乙酸酐(30g)和三乙胺(25g)的混合溶液在140℃下反应4小时，反应完毕直接倒入冰水中，得到大量淡黄色固体28.75g，收率84.1％。
(2)(E)-3，5-二甲氧基-4′-乙酰氧基二苯乙烯的合成(Z)-2-(4-乙酰氧基苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)丙烯酸(3.42g，0.01mol)，铜粉(3.0g)和喹啉(30.0g)在250℃反应1小时，冷却至室温，加入50ml乙酸乙酯，质量百分浓度为17％的盐酸水洗至弱酸性(PH5～6)，质量百分浓度为5％的氢氧化钠溶液洗至中性，无水硫酸镁干燥有机层，浓缩得到固体为(E)-3，5-二甲氧基-4′-乙酰氧基二苯乙烯，重结晶得到淡黄色针状晶体1.36g，收率45.6％。
(3)紫檀茋的合成(E)-3，5-二甲氧基-4′-乙酰氧基二苯乙烯(2.98g，0.01mol)加入到质量百分浓度为0.2％的氢氧化钠溶液中(20ml)，回流反应1小时，加质量百分浓度为17％的盐酸中和至弱酸性(PH5～6)，得到的固体经乙酸乙酯-石油醚重结晶得到2.23g紫檀茋，收率87.1％。
实施例6(1)(Z)-2-(4-羟基苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)丙烯酸的合成3，5-二甲氧基苯甲醛(16.6g，0.1mol)、对羟基苯乙酸(15.2g，0.1mol)、乙酸酐(30g)和三乙胺(25g)的混合溶液在140℃下反应4小时，反应完毕倒入冰水中，抽滤得到的固体直接倒入150ml质量百分浓度为5％的氢氧化钠溶液中，回流搅拌1小时(100℃)，加浓盐酸(质量百分浓度为37％的盐酸)酸化至弱酸性(PH5～6)，得到27.63g淡黄色固体为(Z)-2-(4-羟基苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)丙烯酸，收率为92.1％。
(2)紫檀茋的合成(Z)-2-(4-羟基苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)丙烯酸(3.00g，0.01mol)，铜粉(3.0g)和喹啉(30.0g)在250℃反应1小时，冷却至室温，加入50ml乙酸乙酯，质量百分浓度为17％的盐酸水洗至弱酸性(PH5～6)，质量百分浓度为5％的氢氧化钠溶液洗至中性，无水硫酸镁干燥有机层，浓缩得到固体经石油醚重结晶得到淡黄色针状晶体1.07g，收率41.8％。
权利要求
1.一种(E)-3，5-二甲氧基-4′-羟基二苯乙烯的合成方法，包括如下步骤(1)对羟基苯乙酸与3，5-二甲氧基苯甲醛在酸酐和有机碱存在下，于80～140℃下反应4～14小时，反应液加入到冰水中，得到(Z)-2-(4-乙酰氧基苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)丙烯酸；所述对羟基苯乙酸与3，5-二甲氧基苯甲醛的物质的量的比为1∶1；(2)(Z)-2-(4-乙酰氧基苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)丙烯酸在催化剂的催化下，在150～250℃下催化反应1～5小时，制得(E)-3，5-二甲氧基-4′-乙酰氧基二苯乙烯；然后在酸溶液或碱溶液中回流0.5～2小时，重结晶得到(E)-3，5-二甲氧基-4′-羟基二苯乙烯。
2.根据权利要求1所述的(E)-3，5-二甲氧基-4′-羟基二苯乙烯的合成方法，其特征在于步骤(2)按下述方法进行将(Z)-2-(4-乙酰氧基苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)丙烯酸加入碱溶液中，15～100℃下搅拌1～8小时，加入质量百分浓度为10～37％的盐酸酸化得到(Z)-2-(4-羟基苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)丙烯酸；然后(Z)-2-(4-羟基苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)丙烯酸在催化剂的催化下，于150～250℃下催化反应1～5小时，重结晶得到(E)-3，5-二甲氧基-4′-羟基二苯乙烯。
3.根据权利要求1所述的(E)-3，5-二甲氧基-4′-羟基二苯乙烯的合成方法，其特征在于步骤(1)中所述酸酐与3，5-二甲氧基苯甲醛的物质的量的比为1～5∶1；所述有机碱与3，5-二甲氧基苯甲醛的物质的量的比为1～5∶1。
4.根据权利要求1所述的(E)-3，5-二甲氧基-4′-羟基二苯乙烯的合成方法，其特征在于步骤(1)中所述酸酐为乙酸酐、丙酸酐或丁酸酐；所述有机碱为N，N-二甲基甲酰胺、乙胺、乙二胺、三乙胺、喹啉、吡啶或哌啶。
5.根据权利要求1所述的(E)-3，5-二甲氧基-4′-羟基二苯乙烯的合成方法，其特征在于步骤(1)中所述反应温度为120℃，反应时间为8小时。
6.根据权利要求1或2所述的(E)-3，5-二甲氧基-4′-羟基二苯乙烯的合成方法，其特征在于所述催化剂为喹啉/铜粉、喹啉/氧化亚铜、喹啉/亚铬酸铜、或喹啉/亚铬酸铜-亚铬酸钡；所述温度为200℃下催化反应3小时。
7.根据权利要求1所述的(E)-3，5-二甲氧基-4′-羟基二苯乙烯的合成方法，其特征在于步骤(2)中所述酸溶液为5～25％的盐酸溶液-乙醇、20～45％的硫酸溶液-甲醇、或5～25％的盐酸溶液-乙酸；所述碱溶液为0.2～20％的氢氧化钠溶液、0.2～20％的氢氧化钾溶液、或0.2～20％的氢氧化钠-乙醇溶液；上述各物质为质量百分浓度。
8.根据权利要求1所述的(E)-3，5-二甲氧基-4′-羟基二苯乙烯的合成方法，其特征在于步骤(2)中所述重结晶溶剂为乙醇、乙酸乙酯、甲醇、丙酮、氯仿、石油醚、乙醇-水、乙醇-石油醚、乙酸乙酯-石油醚、氯仿-石油醚、丙酮-水或丙酮-石油醚。
9.根据权利要求2所述的(E)-3，5-二甲氧基-4′-羟基二苯乙烯的合成方法，其特征在于所述碱溶液为0.2～20％的氢氧化钠溶液、0.2～20％的氢氧化钾溶液或0.2～20％的氢氧化钠-乙醇溶液，上述各物质为质量百分浓度；所述温度为25℃下搅拌3小时。
10.根据权利要求2所述的(E)-3，5-二甲氧基-4′-羟基二苯乙烯的合成方法，其特征在于所述盐酸为质量百分浓度为37％的盐酸。
全文摘要
本发明公开了一种(E)－3，5－二甲氧基－4′－羟基二苯乙烯即紫檀芪的合成方法。本发明以对羟基苯乙酸和3，5－二甲氧基苯甲醛为原料，经过Perkin反应得到(Z)－2－(4－乙酰氧基苯基)－3－(3，5－二甲氧基苯基)丙烯酸，该化合物可分别经先脱乙酰化、再脱羧或先脱羧、再脱乙酰化而得到目标产物(E)－3，5－二甲氧基－4′－羟基二苯乙烯。本发明采用价廉易得的原料、简捷的合成工艺、简便的操作方法，高收率的得到反式二苯乙烯结构的紫檀芪。本发明成本低、原子经济性好、合成工艺绿色环保，易于产业化。
文档编号C07C43/00GK1876613SQ200610036059
公开日2006年12月13日 申请日期2006年6月23日 优先权日2006年6月23日
发明者邹永, 张学景, 林慧贞 申请人:中国科学院广州化学研究所