专利名称：：甲基n-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸的结晶、无定形...的制作方法
技术领域：
：本发明涉及曱基N-[3-(6，7-二甲氧基-2-曱氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸的结晶、无定形物、盐及盐的水合物。
背景技术：
：期望具有磷酸二酯酶4(PDE4)抑制作用的化合物对特应性皮炎等过敏性疾病的治疗有用。例如，在专利文献l中公开了一种具有下进而，在专利文献2中记载了具有PDE4抑制作用的专利文献1中记载的化合物对过敏性疾病的治疗有用。专利文献l:国际公开第99/37622号说明书专利文献2:国际公开第06/093226号说明书
发明内容作为比专利文献1中记载的化合物更优异的PDE4抑制剂，本发明人等发现了曱基N-[3-(6，7-二甲氧基-2-曱氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯曱酸(terephthalamicacid)等。本发明的目的在于，提供曱基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-曱氨基喹峻啉-4-基)苯基]对氨羰基苯曱酸的结晶、无定形物及盐。本发明人等经过专心努力，结果发现了本发明。即，本发明提供以下<1〉~<13〉的物质<1〉甲基N—[3-(6，7-二曱氧基一2-曱氨基Bi^峻啉-4—基)苯基]对氨羰基苯曱酸或其水合物的结晶。<2>甲基N—[3-(6,7-二甲氧基_2-曱氨基唾峻啉一4一基)苯基]对氨羰基苯甲酸的结晶，其特征在于，在粉末X射线衍射中在衍射角度(26±0.2°)8.2。、16.5。及/或24.5°处具有衍射峰。<3〉甲基N-[3-(6,7-二曱氧基-2-曱氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯曱酸的结晶，其特征在于，在粉末X射线衍射中在衍射角度(26±0.2。)9.4。、16.8。及/或23.3°处具有衍射峰。<4〉甲基N—[3—(6,7-二曱氧基一2-曱氨基喹哇啉一4一基)苯基]对氨羰基苯甲酸的水合物的结晶，其特征在于，在粉末X射线衍射中在衍射角度(26±0.2°)8.6°、9.1°及/或23.2。处具有衍射峰。<5〉曱基N—[3—(6,7-二曱氧基—2—甲氨基p奎峻啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸的水合物的结晶，其特征在于，在粉末X射线衍射中在衍射角度(26±0.2°)7.0°、10.4°及/或12.6。处具有衍射峰。<6〉甲基N—[3—(6,7-二曱氧基一2-甲氨基p奎峻啉一4-基)苯基]对氨羰基苯曱酸的水合物的结晶，其特征在于，在粉末X射线衍射中在衍射角度(26±0.2°)5.4。、10.9。及/或11.9。处具有衍射峰。<7〉甲基N_[3_(6,7-二甲氧基—2-曱氨基p奎哇啉一4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸的无定形物。<8〉甲基N—[3—(6，7—二曱氧基-2-曱氨基唾唾啉-4一基)苯基]对氨羰基苯曱酸的盐或其水合物。<9〉甲基N_[3—(6,7—二曱氧基_2-甲氨基会唾啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸的无机酸盐或其水合物。<10>甲基N-[3_(6,7-二曱氧基-2-曱氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯曱酸的有机酸盐或其水合物。200880005202.8<11〉<9〉所记载的曱基N-[3-(6，7-二曱氧基-2-甲氨基喹唑啉—4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸无机酸盐或其水合物，其中，无机酸盐是盐酸盐、氬溴酸盐、硫酸盐或磷酸盐。<12〉<10〉所记载的曱基N-[3-(6，7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉—4-基)苯基]对氨羰基苯曱酸有机酸盐或其水合物，其中，有机酸盐是甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。<13〉曱基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯曱酸的结晶，其特征在于，在固体nC-NMR谱中在化学位移约为146.19ppm、约为102.78ppm及/或约为27.47ppm处具有峰。本发明所述的甲基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸的结晶、无定形物、盐及盐的水合物具有PDE4抑制作用，对特应性皮炎等过敏性疾病的治疗有用。是表示实施例2中所得结晶的粉末X射线衍射图谱的图。[图2]是表示实施例3中所得结晶的粉末X射线衍射图谱的图。[图3]是表示实施例4中所得结晶的粉末X射线衍射图谱的图。[图4]是表示实施例5中所得结晶的粉末X射线衍射图谱的图。[图5]是表示实施例6中所得结晶的粉末X射线衍射图谱的图。[图6]是表示实施例7中所得无定形物的粉末X射线衍射图谱的图。[图7]是表示实施例8中所得结晶的粉末X射线衍射图谱的图。[图8]是表示实施例9中所得盐酸盐的粉末X射线衍射图谱的图。[图9]是表示实施例10中所得氢溴酸盐的粉末X射线衍射图谱的图。[图IO]是表示实施例U中所得硫酸盐的粉末X射线衍射图谱的图。[图ll]是表示实施例12中所得曱磺酸盐的粉末X射线衍射图谱的图。是表示实施例13中所得对曱苯磺酸盐的粉末X射线衍射图谱的图。[图13]是表示实施例14中所得磷酸盐的粉末X射线衍射图镨的图。是表示噁唑酮诱导小鼠抓挠行为的次数的图。是表示噁唑酮诱导小鼠的皮肤症状(l日后)的观察结果的图。是表示实施例2中所得结晶的固体"C-NMR谱的图。具体实施例方式以下详细说明本发明的内容。曱基N_[3—(6,7—二曱氧基一2-甲氨基p奎峻啉一4-基)苯基]对氨羰基苯曱酸的第一结晶在粉末X射线衍射中在衍射角度(26±0.2°)8.2°、16.5。及/或24.5°处具有衍射峰。该结晶在固体3C-NMRi|"中在化学位移约为146.19ppm、约为102.78ppm及/或约为27.47ppm处具有峰。甲基N—[3-(6,7-二甲氧基-2-曱氨基唾哇啉-4一基)苯基]对氨羰基苯甲酸的第二结晶在粉末X射线衍射中在衍射角度(26±0.2。)9.4。、16.8。及/或23.3°处具有衍射峰。曱基N—[3—(6，7_二曱氧基—2-曱氨基会p坐啉一4一基)苯基]对氨羰基苯曱酸的水合物的第一结晶在粉末X射线衍射中在衍射角度(26±0.2°)8.6°、9.1°及/或23.2°处具有衍射峰。曱基N—[3-(6,7-二甲氧基-2—甲氨基唾p坐啉一4—基)苯基]对氨羰基苯曱酸的水合物的第二结晶在粉末X射线衍射中在衍射角度(26±0.2°)7.0。、10.4。及/或12.6。处具有衍射峰。甲基N—[3_(6,7-二甲氧基-2—曱氨基会峻啉-4一基)苯基]对氨羰基苯甲酸的水合物的第三结晶在粉末X射线衍射中在衍射角度(26±0.2°)5.4°、10.9°及/或11.9°处具有衍射峰。通常，粉末X射线衍射中的衍射角度(26)可以在±0.2。的范围内产生误差，所以应当理解为上述衍射角度的值也包括在±0.2。左右的范围内的数值。因此，本发明不仅包括粉末X射线衍射中的衍射角度完全一致的结晶，还包括衍射角度以±0.2°的误差范围而一致的结晶。另外，所谓"在衍射角度(26±0.2。)a。、P。及/或y。处具有衍射峰"是指具有上述衍射峰中的至少一个衍射峰。通常，固体UC-NMR谱中的化学位移(卯m)可以产生一定程度的误差，所以本发明所包括的结晶不仅是指在固体"C-NMR谱中的峰(化学位移)完全一致的结晶，还是指在通常的测定条件或与本说明书实质相同的条件下进行固体。C-NMR谱测定，具有化学位移实质相同的峰的结晶，具体而言，理解为也包括在士0.5ppm左右的范围内的数值。即，本发明中不仅包括在固体。C-NMR谱中的峰(化学位移)完全一致的结晶，还包括峰(化学位移)以士0.5ppm左右的误差而一致的结晶。另夕卜，所谓"在化学位移约为appm、约为Pppm及/或约为yppm处具有峰"是指具有在上述化学位移处的峰中的至少一个峰。可以按例如下述实施例l中记载的方法制备曱基N-[3-(6,7-二曱氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸。甲基N—[3-(6,7—二甲氧基—2-曱氨基p奎哇啉一4—基)苯基]对氨羰基苯甲酸的第一结晶可以按下述方法进行制备，将曱基N-[3-(6，7-二甲氧基-2-曱氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸溶解于乙腈后，使结晶析出。更具体而言，将曱基N-[3-(6，7-二甲氧基-2-曱氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯曱酸在室温或加热条件下溶解于乙腈，将该溶液緩慢冷却至4。C~室温，使结晶析出。乙腈的量可以将曱基N-[3-(6,7-二甲氧基_2-曱氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸通过加热溶解的量作为下限，将结晶的收率没有显著降低的量作为上限，进行适当选择。加热温度可以适当选择甲基N-[3-(6,7-二曱氧基-2-曱氨基p套唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯曱酸溶解的温度，但优选为50。C重结晶溶剂的回流温度。緩慢冷却的速度可以按530。C/小时进行。更具体而言，可以按下述实施例2中记载的方法进行制备。而且，也可以按下述实施例8中记载的方法进行制备。曱基N—[3—(6,7—二曱氧基一2-曱氨基p奎峻啉一4一基)苯基]对氨羰基苯曱酸的第二结晶可以按下述方法进行制备，将曱基N-[3-(6，7-二曱氧基-2-曱氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基笨甲酸溶解于2-丙醇后，使结晶析出。更具体而言，将甲基N-[3-(6,7-二曱氧基-2-曱氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸在室温或加热下溶解于2-丙醇，将该溶液緩慢冷却至4。C~室温，使结晶析出。2-丙醇的量可以将甲基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-曱氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯曱酸通过加热溶解的量作为下限，将结晶的收率没有显著降低的量作为上限，进行适当选择。加热温度可以适当选择甲基N-[3-(6，7-二甲氧基-2-曱氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯曱酸溶解的温度，但优选为5(TC~重结晶溶剂的回流温度。緩慢冷却的速度可以按53(TC/小时进行。更具体而言，可以按下述实施例3中记载的方法进行制备。甲基N—[3-(6,7_二甲氧基_2_甲氨基会峻啉_4—基)苯基]对氨羰基苯甲酸的水合物的第一结晶可以按下述方法进行制备，将甲基N-[3-(6,7-二曱氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基笨曱酸溶解于丙酮后，使结晶析出。更具体而言，将曱基N-[3-(6,7-二曱氧基-2-甲氨基p奎峻啉-4-基)苯基]对氨羰基苯曱酸在室温或加热下溶解于丙酮，将该溶液缓慢冷却至4。C~室温，使结晶析出。丙酮的量可以将曱基N-[3-(6，7-二甲氧基-2-曱氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸通过加热溶解的量作为下限，将结晶的收率没有显著降低的量作为上限，进行适当选择。加热温度可以适当选择曱基N-[3-(6,7-二曱氧基-2-曱氨基p奎唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸溶解的温度，但优选为50。C重结晶溶剂的回流温度。緩慢冷却的速度可以按530。C/小时进行。更具体而言，可以按下述实施例4中记载的方法进行制备。甲基N-[3—(6,7—二曱氧基—2-曱氨基p奎p坐啉—4-基)苯基]对氨羰基苯曱酸的水合物的第二结晶可以按下述方法进行制备，将曱基N-[3-(6,7-二曱氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸溶解于甲醇后，使结晶析出。更具体而言，将甲基N-[3-(6,7-二曱氧基_2-曱氨基喹唑淋-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸在室温或加热下溶解于甲醇，将该溶液緩慢冷却至4。C~室温，使结晶析出。甲醇的量可以将曱基N-[3-(6,7-二曱氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基笨甲酸通过加热溶解的量作为下限，将结晶的收率没有显著下降的量作为上限，进行适当选择。加热温度可以适当选择甲基1^-[3-(6，7-二曱氧基-2-甲氨基会唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸溶解的温度，但优选为50。C重结晶溶剂的回流温度。緩慢冷却的速度可以按530。C/小时进行。更具体而言，可以按下述实施例5中记载的方法进行制备。甲基N—[3-(6,7-二甲氧基一2-曱氨基p奎。坐啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸的水合物的第三结晶可以按下述方法进行制备，将甲基N-[3-(6,7-二曱氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸溶解于四氢呋喃后，使结晶析出。更具体而言，将曱基N-[3-(6,7-二曱氧基-2-曱氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸在室温或加热下溶解于四氢呋喃，将该溶液緩慢冷却至4。C室温，使结晶析出。析出结晶时也可以加水。四氢呋喃的量可以将曱基N-[3-(6,7-二曱氧基-2-曱氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯曱酸通过加热溶解的量作为下限，将结晶的收率没有显著降低的量作为上限，进行适当选择。加热温度可以适当选择甲基N-[3-(6，7-二甲氧基-2-曱氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯曱酸溶解的温度，但优选为50。C重结晶溶剂的回流温度。緩慢冷却的速度可以按530。C/小时进行。在加水的情况下，加水量优选相对于甲基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑淋-4-基)苯基]对氨羰基苯曱酸使用O.l~10倍量(v/w)。更具体而言，可以按下述实施例6中记载的方法进行制备。甲基N—[3—(6，7-二曱氧基—2_曱氨基会哇啉一4—基)苯基]对氨羰基苯甲酸的无定形物可以按下述方法进行制备，将曱基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯曱酸溶解于二甲基亚砜后，使无定形物析出。更具体而言，将曱基N-[3-(6,7-二曱氧基-2-曱氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸在室温或加热下溶解于二甲基亚砜，将该溶液緩慢冷却至4。C室温，使无定形物析出。析出无定形物时也可以加水。二曱基亚砜的量可以将甲基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-曱氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯曱酸通过加热溶解的量作为下限，将结晶的收率没有显著降低的量作为上限，进行适当选择。加热温度可以适当选择甲基N-[3-(6,7-二曱氧基-2-曱氨基壹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯曱酸溶解的温度，但优选为50。C重结晶溶剂的回流温度。緩慢冷却的速度可以按530。C/小时进行。加水的情况下，加水量优选相对于曱基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-曱氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯曱酸使用0.1~10倍量(v/w)。更具体而言，可以按下述实施例7中记载的方法进行制备。在上述的制备方法中使用的曱基N-[3-(6，7-二曱氧基-2-甲氨基喹唑啉_4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸可以是无水物或水合物，也可以是任意的结晶或无定形物，还可以是它们的混合物。甲基N-[3-(6,7-二曱氧基-2-曱氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸的盐只要是与曱基N-[3_(6,7-二甲氧基-2-曱氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸形成盐、且为药理学允许的盐即可，没有特殊的限定，例如可以举出无机酸盐、有机酸盐、无机碱盐、有机碱盐、酸性或碱性氨基酸盐等。盐的水合物也包括在本发明的范围内。作为无机酸盐的优选例，例如可以举出盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等，特别优选盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐或磷酸盐。作为有机酸盐的优选例，例如可以举出醋酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、硬脂酸盐、苯甲酸盐、曱磺酸盐、乙磺酸盐、对曱苯磺酸盐、苯磺酸盐等，特别优选曱磺酸盐或对甲苯磺酸盐。作为无机碱盐的优选例，例如可以举出钠盐、钾盐等碱金属盐、钙盐、镁盐等碱土金属盐、铝盐、铵盐等；作为有机碱盐的优选例，例如可以举出二乙胺盐、二乙醇胺盐、葡曱胺盐、N,N，-二千基乙二胺盐等。作为酸性氨基酸盐的优选例，例如可以举出天冬氨酸盐、谷氨酸盐等；作为碱性氨基酸盐的优选例，例如可以举出精氨酸盐、赖氨酸盐、鸟氨酸盐等。甲基N-[3-(6,7-二曱氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸的盐或水合物可以按下迷方法进行制备，将曱基N-[3-(6，7-二曱氧基-2-曱氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸和规定的酸或碱溶解于溶剂后，使盐从该溶液中析出。更具体而言，将曱基N-[3—(6,7-二曱氧基-2—曱氨基会峻啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸和溶剂在室温或加热下混合，再加入规定的酸或碱溶解。将该溶液緩慢冷却至4。C~室温，使盐析出。溶剂没有特殊的限定，只要是溶解甲基N-[3-(6，7-二曱氧基-2-曱氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸和规定的酸或碱的溶剂即可，但优选二曱基亚砜。溶剂量没有特殊的限定，但可以将甲基N-[3-(6，7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸通过加热溶解的量作为下限，将结晶的收率没有显著降低的量作为上限，适当选择溶剂的量。加热温度可以适当选择曱基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-曱氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸溶解的温度，但优选为50°C重结晶溶剂的回流温度。緩慢冷却的速度可以按53(TC/小时进行。酸或碱的量可以相对于甲基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基口奎唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸使用O.l~IO当量。更具体而言，可以按下述实施例914中记载的方法进行制备。在上述的制备方法中使用的甲基N-[3-(6,7-二曱氧基-2-曱氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯曱酸可以是无水物或水合物，也可以是任意的结晶或无定形物，还可以是它们的混合物。本发明的结晶、无定形物、盐或盐的水合物作为药物使用时，通常将本发明的结晶、无定形物、盐或盐的水合物与适当的添加剂混和，制剂化后使用。但是，上述说明并不否定将本发明的结晶、无定形物、盐或盐的水合物本身直接作为药物使用。作为上述添加剂可以举出通常用于药物中的赋形剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、矫味矫臭剂、乳化剂、表面活性剂、助溶剂、混悬剂、等渗剂、緩冲剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂、吸收促进剂等，也可以根据需要适当组合上述添加剂进行使用。作为上述赋形剂，例如可以举出乳糖、白糖、葡萄糖、玉米淀粉、甘露醇、山梨糖醇、淀粉、a化淀粉、糊精、结晶纤维素、轻质硅酸酐、石圭酸铝、石圭酸4丐、石圭铝酸4美(MagnesiumAluminateMetasilicate)、磷酸氢钙等。作为上述粘合剂，例如可以举出聚乙烯醇、甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、虫胶、羟丙曱基纤维素、羟丙基纤维素、羧曱基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等。作为上述润滑剂，例如可以举出硬脂酸镁、硬脂酸钙、富马酸硬脂酸钠、滑石、聚乙二醇、胶态硅石等。作为上述崩解剂，例如可以举出结晶纤维素、琼脂、明胶、碳酸4丐、碳酸氢钠、柠檬酸钙、糊精、果胶、低取代羟丙基纤维素、13羧曱基纤维素、羧曱基纤维素钙、交联羧曱基纤维素钠、羧曱基淀粉、羧甲基淀粉钠等。作为上述着色剂，例如可以举出三氧化二铁、黄色三氧化二铁、胭脂红、焦糖、p-胡萝卜素、氧化钛、滑石、磷酸核黄素钠、黄铝色淀等允许加入药物中的着色剂。作为上述矫味矫臭剂，例如可以举出可可粉、薄荷脑、芳香散、薄荷油、冰片、肉桂粉等。作为上述乳化剂或表面活性剂，例如可以举出硬脂基三乙醇胺、十二烷基硫酸钠、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、单硬脂酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯等。作为上述助溶剂，例如可以举出聚乙二醇、丙二醇、苯甲酸千酯、乙醇、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠、吐温80、烟酰胺等。作为上述混悬剂，除了上述表面活性剂以外，例如可以举出聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、曱基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等亲水性高分子。作为上述等渗剂，例如可以举出葡萄糖、氯化钠、甘露醇、山梨醇等。作为上述緩冲剂，例如可以举出磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等緩冲液。作为上述防腐剂，例如可以举出对羟基苯曱酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯代丁醇、千醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸等。作为上述抗氧化剂，例如可以举出亚碌u酸盐、抗坏血酸、a-生育酚等。作为上述稳定剂，可以举出药物中通常使用的稳定剂。作为上述吸收促进剂，可以举出药物中通常使用的吸收促进剂。此外，作为上述制剂，可以举出片剂、散剂、颗粒剂、胶嚢剂、糖浆剂、锭剂(troche)、吸入剂之类口服给药制剂；栓剂、软膏剂、眼用软膏剂、贴剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、糊剂、洗剂之类外用制剂或注射剂，优选用于直接作用于患处的外用制剂。上述口服给药制剂通过适当组合上述添加剂，进行制剂化。而且，也可以根据需要在所述制剂的表面进行包衣。上述外用制剂通过适当组合上述添加剂中特别是赋形剂、粘合剂、矫味矫臭剂、乳化剂、表面活性剂、助溶剂、混悬剂、等渗剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂或吸收促进剂，进行制剂化。上述注射剂通过适当组合上述添加剂中特别是乳化剂、表面活性剂、助溶剂、混悬剂、等渗剂、緩冲剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂或吸收促进剂进行制剂化。本发明中所述药物的给药量根据症状的程度、年龄、性别、体重、给药方式.盐的种类、对药物的敏感性差异、疾病的具体种类等而不同，通常成人每日口服给药约30pg10g(优选为0.1mg100mg)的结晶、无定形物、盐或盐的水合物，外用制剂时为30(ig20g(优选为100iig10g)的结晶、无定形物、盐或盐的水合物，注射剂时使用30pglg(优选为100^ig500mg)的结晶、无定形物、盐或盐的水合物，1日给药1次或分2~6次给药。实施例本发明中所述晶形、无定形物、盐及盐的水合物可以根据例如以下的制备例、实施例中记载的方法进行制备。但是，下述实施例是示例，本发明在任何情况下均不限定于以下具体例。另外，粉末X射线衍射的测定根据日本药典一般试验法中记载的粉末x射线衍射测定法，在以下条件下进行测定。(装置)理学X射线DTA系统RINT-2000(抹式会社理学(Rigaku)制)(操作方法)将试样用玛瑙研钵粉碎后，取样至铜制基板上，按以下条件进行测定。使用的X射线CuKa射线管电压40kV管电流200mA发散狭缝0.3mm散射狭缝l/2deg扫描速度2°/分钟扫描步距(scanningstep):0.02°测定范围(26):5~40°制备例l3—(2-氯一6,7-二曱氧基-p奎。坐啉—4一基)苯胺的合成将25g2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉混悬于2.25L甲苯四氢呋喃2N碳酸钠溶液-1:1:l的混合溶液中。在反应液中加入21.5g3-氨基苯硼酸1/2硫酸盐，将混合液脱气并进行氮置换。在反应液中加入2.23g四(三苯基膦)钇(0)，在氮气氛中、60。C下搅拌。反应开始18小时后，向反应液中加入1.2g四(三苯基膦H巴(0),继续搅拌，30小时后再加入1.2g四(三苯基膦)4巴(0),继续搅拌。反应开始48小时后，将反应液冷却后移至分液漏斗中，分离得到有机层。所得有机层用300ml饱和食盐水洗涤后，用无水辟u酸4美干燥，通过250g硅胶除去干燥剂。用1.5L乙酸乙酯洗涤硅胶，合并所得的有机层并浓缩干固。过滤用200mL的乙酸乙酯研制残渣所得的固体。用100mL乙醚及200mL正庚烷乙酸乙酯=1:1的混合溶液洗涤固体，通风干燥得到28.2g目标产物。收率为92.5%。'H—丽R(DMSO—d)S(ppra):3.86(3H,s)，4.0](3H，s),5.40(2H,b(.ir)，6.79(111,dd,J=l.6,8.()Hz)，6.93(1H，brd，J=8.()Hz),7.02(1H,t,j=l.6Ife),7.24(111't'J=8.0Hz),7.41(IH,s),7.43(1H,s).制备例2f4-(3-氨基苯基)-6,7-二曱氧基喹唑啉-2-基1甲胺的合成将14g3-(2-氯-6，7-二甲氧基会哇啉-4-基)苯胺混悬于135mL四氢咬喃异丙醇=2:l的混合液中，向反应液中加入89mL曱胺的甲醇溶液，将反应液放入耐压封闭管反应容器中，在130。C下搅拌24小时。反应液冷却至室温后，用300mL乙酸乙酯稀释，再用300mL水洗涤。水层用100mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，用100mL饱和食盐水洗涤。分离有机层，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后，浓缩干固，在乙酸乙酯四氢呋喃=3:l的混合溶剂中进行研制。过滤所得固体后，用乙酸乙酯洗涤后通风干燥，得到10g目标产物。使滤液吸附于50g的硅胶柱上，用乙酸乙酯曱醇=9:l的混合溶液洗脱后浓缩干固。过滤在乙酸乙酯中研制残渣所得的固体，用乙醚洗涤后通风干燥，得到1.4g目标产物。总收率为82.9%。'H—NMR(CDC:1)5(ppm):3.12(3H,d,J=5.2Hz),3.80(2H，brs),3.82(3H,s)'4.03(3H，s)'5.30(1H,br),6.83(1H，dd，J=l.6,8.OHz)，6.99(1H,t,6Hz),7.(:)4(1H,brd'J=8.OIfe),7.07(1H,s),7.15(1H,s)，7.30(1H，t，J=8.OHz).制备例33-(2-氯-6,7-二曱氧基-唾峻啉-4-基)苯胺(制备例l)的其它制备方法在氮气流中，向634g(5.98mol)碳酸钠中加入2.91kg水，搅拌溶解，向该溶液中依次加入3.0L四氢吠喃、431g(2.78mol)3-氨基苯硼酸l水合物、30.4g(0.U6mo1)三苯基膦、26.0g(0.116mol)二氯化钯。将上述混合溶液在60。C下一边搅拌一边用2小时滴加600g(2.32mol)2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉的四氢呋喃(12.0L)溶液，在相同温度下搅拌16小时。向反应液中依次加入3.0kg5%食盐水、12.0L四氯呋喃，在50。C下搅拌1小时后冷却至25°C。将该反应液用硅藻土过滤除去不溶物，滤液移至分液装置中分离得到有机层。向所得的有机层中加入150g无水硫酸镁、60.0g活性炭，在5(TC下搅拌1小时之后冷却至25。C。将该混合液用硅藻土过滤除去不溶物，减压浓缩滤液。向残渣中加入6.0L水，室温下搅拌l小时后，过滤析出的结晶。在50。C下减压干燥所得的结晶，得到730g(含有率62.2%)目标产物。收率为62.1%。制备例4「4-(3-氨基苯基)-6,7-二曱氧基喹唑啉-2-基l曱胺(制备例2)的其它制备方法将200g(含量124g:0.394mol)3-(2-氯-6，7-二甲氧基会哇啉-4-基)苯胺的粗品混悬于1.2L四氢呋喃和0.6L异丙醇的混合液中，向其中加入1.2L曱胺的甲醇溶液，在SUS制高压釜中在90。C下搅拌15小时。反应液冷却至25。C后，减压浓缩。向残渣中加入1.0L水、4.0L氯仿，在50。C下搅拌0.5小时后冷却至25°C。上述反应液用硅藻土过滤除去不溶物，滤液移至分液装置中分离得到有机层。向所得有机层中加入50.0g无水硫酸镁、20.0g活性炭，在50。C下搅拌1小时后冷却至25°C。上述混合液用硅藻土过滤除去不溶物，减压浓缩滤液。向残渣中加入904mL氯仿，在50。C下搅拌1小时后，切断热源搅拌一夜。接着，在水冷却下搅拌2小时，过滤析出的结晶。在5(TC下减压干燥所得结晶，得到76.3g目标产物。收率为38.7%。制备例5曱基N-「3-(6,7-二甲氧基-2-曱氨基喹唑啉-4-基)苯基l对氨羰基苯甲酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>O(1)「对苯二甲酸单曱酯单酰氯(terephthalicacidmonomethylchloride)/N,N-二异丙基乙胺l溶液的配制在氮气流中，将1.997kg(H.08mol)对苯二甲酸单曱酯和15.60kg1,2-二曱氧基乙烷的混悬液在套温度10。C下一边冷却一边搅拌，向其中投入400mL(5.17mol)N,N-二曱基甲酰胺，接着投入1.323kg(10.56mol)亚硫酰氯，将上述容器用l.OOLl，2-二甲氧基乙烷充分洗涤。该混悬液在6073。C下加热搅拌1小时2分钟后，一边冷却一边搅拌。将上述溶液在套温度0。C下一边冷却一边滴加1.36kgU0.52mo1)N,N-二异丙基乙胺，将该容器用1.00L1,2-二甲氧基乙烷充分洗涤。接着，在套温度25。C下搅拌反应溶液，在内部温度达到20。C后的38分钟以后，停止搅拌。将反应溶液移至聚乙烯制容器中，进行测量，得到22.00kg[对苯二甲酸单甲酯单酰氯/N，N-二异丙基乙胺]溶液(对苯二曱酸单甲酯单酰氯的含量1.84kg)的微黄褐色溶液。(2)甲基N-「3-(6,7-二甲氧基-2—甲氨基会^上啉一4-基)苯基l对氨羰基苯甲酸的合成在氮气流中，将2.000kg(6.39mol)[4-(3-氨基苯基)-6，7-二曱氧基喹唑啉-2-基]甲胺和71.14kg四氢呋喃的混悬液在套温度0。C下一边冷却一边搅拌。向上述混悬液中用1小时26分钟滴加16.70kg[对苯二甲酸单曱酯单酰氯/N,N-二异丙基乙胺]溶液(对苯二曱酸单甲酯单酰氯的含量1.40kg，7.03mol)，将上述容器用1.40L1,2-二曱氧基乙烷充分洗涤后，在(TC下搅拌13小时4分钟。在(TC冷却下向上述反应混合物中加入36.5kg乙酸乙酯，接着滴力口80.1kg5%碳酸氢钠水溶液后，在套温度2(TC下搅拌1小时10分钟。投入37.3kg乙酸乙酯，搅拌后分离水层。用40.0kg5。/。食盐水、40.2kg水、40.1kg水依次洗涤有机层。将有机层在套温度40。C下减压浓缩，向浓缩残渣中加入23.70kg甲醇后，在60~66。C下一边加热一边搅拌l小时l分钟。将上述混悬液在套温度50。C下一边搅拌，一边用l小时滴加23.60kg2-丙醇。然后，以10。C/小时緩慢冷却后，在套温度20。C下搅拌12小时23分钟。过滤得到析出的结晶，将该结晶用3.00L曱醇和3.00L2-丙醇的混合液洗涤，再用6.00L2-丙醇洗涤，得到5.52kg目标产物的粗品(湿体、目标产物的含量2.57kg、5.44mol)(收率为85.3%)的淡黄色结晶。在氮气流中，在60~70。C下加热搅拌5.398kg目标产物的粗品(湿体)(目标产物的含量2.518kg,5.33mol)和8.01L二甲基亚砜的混悬液，使结晶溶解。将上述溶液澄清过滤，用2.00L二曱基亚砜漂洗。将上述滤液移至在套温度60。C下预先加热的210L反应釜中，用2.01L二甲基亚砜充分洗涤。向上述溶液中用40分钟滴加18.9kg2-丙醇后，投入15.02g目标产物的晶种，再用57分钟滴加9.44kg2-丙醇。将上述混悬液在60。C下搅拌1小时30分钟后，设定套温度为80。C,继续加热搅拌37小时24分钟。接着，用2小时8分钟滴加56.6kg2-丙醇，緩慢冷却至20。C(10。C/小时)后，在相同温度下搅拌65小时50分钟。过滤得到析出的结晶，用534mL二曱基亚砜和4.81L2-丙醇的混合液洗涤该结晶，再用8.01L2-丙醇洗涤。将所得结晶在套温度50。C下减压干燥，得到为黄色结晶的2.30kg目标产物(收率为90.8%)。实施例l甲基N—[3-(6,7-二曱氧基一2—曱氨基p奎^k啉一4-基)苯基l对氨羰基苯曱酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>将16.8g[4-(3-氨基苯基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基]曱胺和8.6g吡啶溶解于300mL四氢呋喃中，在室温下加入l1.8g4-氯羰基苯曱酸曱酯，将反应液搅拌24小时。向反应液中加入100mL二曱亚砜后，用2000mL乙酸乙酯-1000mL四氬呋喃的混合溶剂和1000mL饱和碳酸氢钠水溶液分配反应液，分离得到有4几层。再用500mL乙酸乙酯-500mL四氢呋喃的混合溶剂萃取水层，然后将合并的有机层依次用1000mL饱和碳酸氢钠水溶液、1000mL饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥。将干燥剂用100g碱性硅胶填料过滤除去，用2000mL乙酸乙酯充分洗涤。将收集的洗脱液减压浓缩，将所得的粗产物混悬于100mL四氢呋喃-500mL乙醚的混合溶剂中，进行研制。过滤得到析出的结晶，用100mL乙醚洗涤2次后，在5(TC下通风干燥5小时，得到13.8g标题化合物的结晶(收率为53.2%)。'H—NMR(DMSO—d)S(ppm):2.88(3H,d,J二4.4Hz),3.74(3H,s),3.89(3丄I's)，3.92(3H，s)，6.99(1H's),7.00(11-1,brs)，7.17(1H,s)，7.46(111,d,JLOHz)，7.55(1H,t,J=8.OHz)，7.87(:1H,brd,J=8.OHz),8.08(4H，s),8.20(1H，brs),]0.61(1H,s).实施例2曱基N-「3-(6,7-二曱氧基-2-曱氨基喹唑啉-4-基)苯基l对氨羰基苯曱酸(实施例l)的无水物结晶l向75.28mg实施例1中得到的化合物中加入9mL乙腈，在油浴中加热溶解，冷却至室温。过滤得到沉淀物后，在50。C下干燥一晚，得到标题结晶。该物质的主要X射线衍射角(26)是8.2。、16.5°、24.5°。X射线衍射图谱如图l所示。实施例3甲基N-「3-(6,7-二曱氧基-2-曱氨基喹唑啉-4-基)苯基l对氨羰基苯曱酸(实施例l)的无水物结晶2向52.93mg实施例1中得到的化合物中加入12mL2-丙醇，在油浴中加热溶解，冷却至室温。过滤得到沉淀物后，在50。C下干燥一晚，得到标题结晶。该物质的主要X射线衍射角(26)是9.4°、16.8°、23.3°。X射线衍射图谱如图2所示。实施例4曱基N-「3-(6,7-二甲氧基-2-曱氨基喹唑啉-4-基)苯基l对氨羰基苯曱酸(实施例l)的水合物结晶l向75.71mg实施例1中得到的化合物中加入15mL丙酮，油浴中加热溶解，冷却至室温。过滤得到沉淀物后，在5(TC下干燥一夜，得到标题结晶。该物质的主要X射线衍射角(26)是8.6°、9.1°、23.2°。X射线衍射图语如图3所示。实施例5曱基N-「3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基l对氨羰基苯曱酸(实施例1)的水合物结晶2向75.88mg实施例l中得到的化合物中加入16mL曱醇，在油浴中加热溶解，冷却至室温。过滤得到沉淀物后，在50。C下干燥一晚，得到标题结晶。该物质的主要X射线衍射角(26)是7.0°、10.4°、12.6°。X射线衍射图谱如图4所示。实施例6曱基N-「3-(6、7-二曱氧基-2-曱氨基喹唑啉-4-基)苯基l对氨羰基苯曱酸(实施例1)的水合物结晶3向49.90mg实施例1中得到的化合物中加入2mL四氢呋喃，油浴中加热溶解，冷却至室温后，再加入10mL水，静置。过滤得到沉淀物后，在50。C下干燥一晚，得到标题结晶。该物质的主要X射线衍射角(26)是5.4°、10.9°、11.9°。X射线衍射图镨如图5所示。实施例7甲基N-「3-(6，7-二曱氧基-2-曱氨基喹唑啉-4-基)苯基l对氨羰基苯甲酸(实施例1)的无定形物向36.49mg实施例1中得到的化合物中加入0.2mL二曱亚>5风，溶解。再加入10mL水，静置。过滤得到沉淀物后，在50。C下干燥一晚，得到标题无定形物。该物质的X射线衍射图谱如图6所示。实施例8曱基N-「3_(6，7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基l对氨羰基苯曱酸(实施例l)的无水物结晶l的其它制备方法将10.00g(55.51mmo1)对苯二曱酸单甲酯和90mL1,2-二甲氧基乙烷的混悬液在10。C的冷水浴中一边冷却一边搅拌，向其中依次加入2.0mLN，N-二曱基甲酰胺和6.61g(52.75mmo1)亚碌^酰氯。将上述混悬液在6065。C下加热搅拌1小时后，放置冷却，进而在冰水浴中一边冷却一边搅拌。向所述溶液中滴加6.83g(52.82mmo1)二异丙基乙基胺。然后，将反应液在室温下搅拌，在内部温度达到20。C后的30分钟以后停止搅拌。将反应液移入200mL茄型瓶中，测量，得到109.49g[对氯羰基苯甲酸单甲酯/二异丙基乙基胺]的微黄褐色混合溶液(对苯二曱酸单甲酯单酰氯含量为8.89g)。接着，将9.50g(30.0Ommo1)[4—(3-氨基苯基)—6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基]曱胺和380mL四氢呋喃的混悬液在0°C下一边冷却一边搅拌。向上述混悬液中用l小时滴入80.71g上述[对苯二曱酸单甲酯单酰氯/二异丙基乙基胺]混合溶液(对氯羰基苯曱酸单甲酯的含量为6.55g，33.0Ommo1)，在0。C下搅拌11小时。在(TC冷却条件下向上述反应混合物中加入190mL乙酸乙酯，然后滴加380g5%的碳酸氬钠水溶液。将反应液移至分液漏斗，用190mL乙酸乙酯充分洗涤。萃取后分离有机层，依次用190g5%食盐水、190mL水(2次)洗涤。将有机层在40。C下减压浓缩，向浓缩残渣中加入143mL曱醇，在40。C下一边加热一边搅拌。搅拌开始33分钟以后，将油浴的设定变更为75。C,内部温度超过60。C以后，在30分钟后将油浴的设定变更为50。C。内部温度低于55。C时，滴力口143mL2-丙醇。接下来，緩慢冷却至内部温度为27.3。C以后，在20。C下搅拌17小时。抽滤析出的结晶，用14.3mL曱醇和14.3mL2-丙醇的混合液洗涤。4吏用真空管抽吸1O分钟进行脱液，得到15.72g目标产物粗品的淡黄色结晶(湿体、目标产物含量为13.31g)(收率为93.9%)。将15.48g目标产物的粗品(湿体)(目标产物的含量为13.11g,27.00mmo1)和40mL二甲亚砜的混悬液在60。C下加热搅拌，使结晶溶解。将上述溶液澄清过滤，用10mL二甲亚石风洗涤。将上述滤液移至预先用60°C的热水套加热的1OOOmL四颈玻璃容器中，用1OmL二甲亚砜充分洗涤后，在60。C下一边加热一边搅拌。向上述溶液中滴加119mL2-丙醇之后，投入49.3mg目标产物的晶种，然后滴加60mL2-丙醇。将上述混悬液在60。C下搅拌2小时以后，将套温度设定为80。C，继续加热搅拌16.5小时。接下来，滴加120mL2-丙醇，3小时以后，再滴力口362mL2-丙醇，然后緩慢冷却(10。C/小时)至20。C,在相同温度下搅拌。59.5小时以后，过滤得到析出的结晶，用2.6mL二曱亚石风和24mL2-丙醇的混合溶液洗涤结晶，再用40mL2-丙醇洗涤，然后用真空管抽吸进行脱液。减压干燥所得的结晶，得到9.84g目标产物的黄色结晶(收率为73.7%)。该物质的X射线衍射图谱如图7所示。实施例9曱基N—「3—(6，7-二甲氧基-2—曱氨基p奎p坐啉—4—基)苯基l对氨羰基苯甲酸盐酸盐向甲基N-[3-(6，7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)笨基]对氨羰基苯甲酸(99.37mg)中加入二曱基亚砜(lmL)、盐酸(22pL)。在加热条件下加入二甲基亚砜(2mL),使之溶解后，加入2-丙醇(3mL),冷却至室温使之固体化。过滤得到固体，得到目标化合物(88.65mg)。X射线衍射数据(衍射角(20)/相对强度):10.52°/100、13.52°/23、14.58。/38、15.98。/22、23.32。/23、24.160/43、24.94°/37、25.98。/29、26.24。/49、27.38。/41。其中，特征峰是10.52。和14.58°。X射线书于射图i普如图8所示。实施例IO曱基N—(6,7-二甲氧基_2—曱氨基p奎p坐啉—4-基)苯基l对氨羰基苯曱酸氢溴酸盐向曱基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-曱氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸(100.90mg)中加入二甲基亚砜UmL)、氢溴酸(40|iL)。一边加热一边加入2-丙醇(5mL),冷却至室温，使之固体化。过滤得到固体，得到目标化合物U08.92mg)。X射线衍射数据(衍射角(20)/相对强度)7.00°/61、8.92°/21、10.44。/100、13.38。/24、16.94。/25、17.30。/23、18.86。/21、21.18°/21、21.82°/25、23.10°/30、25.98。/37。其中，特征峰是7.00。、8.92°和10.44°。X射线衍射图谱如图9所示。实施例ll曱基N—「3-(6,7—二曱氣基—2-曱氨基p奎p坐啉-4-基)苯基l对氨羰基苯曱酸硫酸盐向甲基N-[3—(6,7—二甲氧基—2-甲氨基p奎哇啉一4-基)苯基]对氨羰基苯曱酸U03.92mg)中加入二曱基亚砜(lmL)、硫酸(26^L)。加热4吏之溶解后，加入2-丙醇(3mL)，冷却至室温，使之固体化。过滤得到固体，得到目标化合物(112.12mg)。X射线衍射数据(衍射角(20)/相对强度)4.42°/68、6.76°/100、7.46。/44、8.22。/34、17.88。/33、22.98。/38。其中，特征峰是4.42°、6.76。和7.46。。X射线衍射图谱如图IO所示。实施例12曱基N—「3—(6,7-二曱氧基—2-曱氨基p奎^上啉—4一基)苯基l对氨羰基苯甲酸曱磺酸盐向甲基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基会哇啉—4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸(98.58mg)中加入二曱基亚砜(lmL)、甲磧酸(22jiL)。在加热下加入二甲基亚石风(1.5mL),4吏之溶解后，加入2-丙醇U5mL),冷却至室温，使之固体化。过滤得到固体，得到目标化合物(119.47mg)。X射线衍射数据(衍射角(2e)/相对强度)4.92°/46、8.72°/100、9.36。/50、16.90。/79、17.56。/54、19.78。/52。其中，特征峰是4.92。、8.72。和19.78°。X射线衍射图谱如图1l所示。实施例13甲基N-「3—(6,7-二曱氧基—2—曱氨基喹^上啉-4一基)苯基l对氨羰基苯曱酸对曱苯磺酸盐向甲基N-[3—(6,7-二曱氧基-2-曱氨基p奎。坐啉-4-基)苯基]对氨羰基苯曱酸U06.56mg)中加入二曱基亚砜(lmL)、对甲苯磺酸一水合物(47.98mg)。加热使之溶解后，加入2-丙醇(5mL)，冷却至室温使之固体化。过滤得到固体，得到目标化合物(57.34mg)。X射线衍射数据(衍射角(20)/相对强度)6.60。/100、9.24°/10、14.12。/13、14.64。/15、20.06。/14、23.56。/21。其中，特征峰是6.60°、9.24°和14.12°。X射线衍射图谱如图12所示。实施例14甲基N_[3—(6,7—二曱氧基一2—甲氨基p奎p坐啉一4一基)苯基l对氨羰基苯甲酸磷酸盐向曱基N-[3-(6,7-二曱氧基-2-曱氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯曱酸(96.52mg)中加入二曱基亚砜(lmL)、磷酸(25^L)。在加热条件下加入二甲基亚砜(0.75mL),使之溶解后，加入2-丙醇(2mL),冷却至室温，使之固体化。过滤得到固体，得到目标化合物(U4.15mg)。X射线衍射数据(衍射角(20)/相对强度)4.10。/100、5.12°/83、8.38°/51、12.16°/17、17.98°/50、18.44。/35。其中，特征峰是4.10°、5.12°和8.38°。X射线衍射图谱如图13所示。固体"C-NMR语的测定实施例2中所得结晶的固体^C-NMR谱在以下条件下进行测定。图语如图16所示，将化学位移归纳于表l中。在146.19ppm、102.78ppm和27.47ppm处确认有特征峰。测定装置AVANCE400(布鲁克(Bruker))探针7mm-CP/MAS(布鲁克)试样旋转数5000Hz测定方法CP/TOSS法接触时间l毫秒等待时间3秒累积次数5120外部标准以甘氨酸的羰基碳的化学位移为176.03ppm。[表l]167.10132.52165.70129.38163.16125.65159.69120.86158.37113.11155.56111.94151.09105.71149.68102.78146.1955.70138.8853.96136.8627.47134.21叩m本发明人等为了确认实施例i的化合物作为止痒剂的效果，进行了以下试验。试验例l噁唑酮诱导抓挠行为模型中的化合物评价〈i式一睑方法〉试验动物使用市售的5周龄NC/Nga雌性小鼠(日本SLC)。经过为了驯化的7天预备饲养培育期以后，将常态无变化、体重平稳增加的动物用于试验。1)致敏及诱发致敏通过下述方法进行在经过驯化期的6周龄小鼠的左右耳廓部分别涂抹1次20pL含有0.5%4-乙氧基亚曱基-2-苯基-2-噁唑啉-5-酮(以下简称为"噁唑酮"。Sigma社)的丙酮溶液(和光纯药抹式会社)。诱发通过下述方法进行在致敏后第5天、致敏后第5天的两天或三天后、以及前一日期的两天或三天后共3次，在小鼠的左耳廓部涂抹10pL0.3%噁唑酮。2)抓挠行为测定为了客观地评价抓挠行为，使用MicroAct装置(Neuroscience社)来自动测定。最晚在测定的前一天，在用乙醚(和光纯药抹式会社)麻醉后的小鼠的左后足的皮下插入磁铁片(直径lmm、长3mm、Neuroscience社)。通过涂4未噁唑酮诱发4爪挠4亍为以后，立即将小鼠移至缠有线圈的容器中(直径llcm，高18cm)，测定一定时间由插入小鼠足内的磁铁的移动而诱导的电流。用MicroAct装置检测出反映抓挠行为的特征波形，以检测出的波形的出现频率作为抓挠行为的次数进行计数。3)受试物质的评价试验化合物的配制将实施例1的化合物配制成相对于混合溶剂(丙酮乙醇=1:1)浓度为0.3%。作为受试物质的组构成，设定以下5组(l)正常组混合溶剂(丙酮乙醇=1:l)涂抹组、(2)对照组混合溶剂(丙酮乙醇-l:l)涂抹组、(3)实施例l的化合物涂抹组。需要说明的是，各组的小鼠是基于第2次诱导时的抓挠次数进行分组，使抓挠次数均一化。受试物质的评价在第3次涂抹噁唑酮之前l小时给予10nL受试物质(正常组及对照组只涂抹混合溶剂(丙酮乙醇=1:1))。以通过第3次涂抹噁唑酮(正常组涂抹混合溶剂(丙酮乙醇=1:1))诱发后2小时的抓挠次数作为指标，实施评价。并且通过皮肤症状实施评价。即，对在第3次涂^昧噁唑酮前一日与涂纟未一日后或涂:抹四曰后观察到的与抓挠行为相关的(1)"擦伤"、(2)"出血.糜烂，，各项目进行03分(0:无症状、1:轻度、2:中等程度、3:重度)4阶段的评分，以噁唑酮诱发前后的评分差作为指标评价抓挠行为。需要说明的是，每个项目均实施评分，以总分作为其个体的评分。<试验结果〉1)抓挠次数的测定结果如图14所示。(在图14中，正常组n-ll,其他组n-17。)2)观察到的皮肤症状的测定结果如图15所示。图15是利用从给药一曰后的评分中扣除给药前的评分所得的数值绘制的图。(图15中，正常组n=11，其它组n=17。)根据以上结果，实施例l的化合物由于抑制抓挠行动、且抑制由抓挠行动引起的皮肤症状的恶化，所以具有优异的止痒效果。试验例2使用人冷冻肝细胞的药物代谢酶(CYP)诱导能力评价试验<试验操作〉将人冷冻肝细胞(XenoTeck社)在37°C下搅拌使其尽快溶解，使用肝细胞分离试剂盒(HepatocytesIsolationKit)(日本农产工业抹式会社)分离得到活细胞。将所得肝细胞用冰冷的William'sMediumE(10%FBS、+PSG)稀释至5xl05cells/mL,按照lxl()5cells/cm2接种在48孔胶原蛋白涂布板(BDBiosciences社)上，在37°C、5%002的条件下培养24小时。之后，将培养基变成Hepato-STIM(注册商标BDBiosciences社)(+EGF、PSG、-FBS)，在37°C、5。/。C02的条件下将培养后的肝细胞进一步培养24小时。然后，在所述肝细胞中分别加入受试化合物、作为人CYPIA的阳性对照的P-萘黄酮(Naphthoflavone)(SIGMA社)或者作为人CYP3A4的阳性对照的利福平(rifampicin)(和光纯药工业抹式会社)的稀释溶液，在37。C、5%032的条件下培养约48小时。受试化合物或各阳性对照的稀释溶液每24小时更新一次。需要说明的是，受试化合物及阳性对照使用二甲亚砜(DMSO:和光纯药工业抹式会社)配制，受试化合物的稀释溶液(最终浓度lpM、3pM、lO(iM)以及阳性对照的稀释溶液(最终浓度IO]liM)是使用Hepato-STIM(+EGF,PSG,-FBS)分另'J配制的。全部的处理中4吏DMSO的最终浓度相对于Hepato-STIM(+EGF，PSG,-FBS)为0.1%浓度。对照是将DMSO加入Hepato-STIM(+EGF，PSG，-FBS)中，<吏最终浓度为0.1%。培养结束后，使用PBS洗涤1次所述肝细胞之后，使用总RNA纯化试剂盒(TotalRNAPurificationKit)(AppliedBiosystems社)纯化总RNA(totalRNA)。将纯化后的总RNA用TaqMan逆寿争录i式剂(TaqManReverseTranscriptionReagents)(AppliedBiosystems社)使其逆转录，合成cDNA。cDNA的合成中使用寡脱氧胸腺核苷酸(oligodT),通过GeneAmpPCRsystem9700在25。C下反应10分钟以后，在48。C下使其反应60分钟，在95。C下反应10分钟使逆转录酶失活。使用SYBRGreenPCRCoreReagentsKit(AppliedBiosystems社)，通过ABI7900(AppliedBiosystems社)进行CYP1A1及GAPDH的mRNA的定量。使用TaqmanPCRCoreReagentsKit(AppliedBiosystems社),通过ABI7900(AppliedBiosystems社)进行CYP1A2及CYP3A4的mRNA的定量。分别在表2及表3中列出为了定量mRNA在PCR中使用的引物(primer)序列以及PCR条件。<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>〈CYP诱导能的计算〉如下计算受试化合物的CYP1A1的诱导能。受试化合物的CYP1A1诱导能(o/。)={[(添加受试化合物时的CYP1A1的mRNA量)/(添加受试化合物时的GAPDH的mRNA量)]/[(添加DMSO对照时的CYP1A1的mRNA量)/(添加DMSO对照时的GAPDH的mRNA量)]-1}/{[(添加阳性对照时的CYP1A1的mRNA量)/(添加阳性对照时的GAPDH的mRNA量)]/[(添加DMSO对照时的CYP1A1的mRNA量)/(添加DMSO对照时的GAPDH的mRNA量)]-1}xl00CYP1A2及CYP3A4的诱导能也可以同样地计算。<试验结果〉实施例1的化合物的结果如表4所示。需要说明的是，作为比较例，使用W099/37622的实施例1中记载的化合物(4-(3-苯曱酰氨基苯基)-6,7-二曱氧基-2-甲氨基会峻啉)。根据以上结果，表明实施例1中所述化合物与比较例的化合物相比CYP诱导能低。相对于阳性对照的诱导能(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>产业上的可利用性根据本发明，可以提供用作药物的化合物的结晶、无定形物、盐及盐的水合物，所述药物对特应性疾病等瘙痒有效。3权利要求1、甲基N-[3-(6，7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸或其水合物的结晶。2、曱基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯曱酸的结晶，其特征在于，在粉末X射线衍射中在衍射角度(26±0.2。)8.2。、16.5。及/或24.5°处具有衍射峰。3、曱基N-[3-(6,7-二曱氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸的结晶，其特征在于，在粉末X射线衍射中在衍射角度(26±0.2。)9.4。、16.8。及/或23.3。处具有衍射峰。4、曱基N-[3-(6，7-二曱氧基-2-曱氨基喹唑啉-4-基)笨基]对氨羰基苯曱酸的水合物的结晶，衍射中在衍射角度(26±0.2°)8.6°射峰。5、曱基N_[3-(6,7-二曱氧基苯基]对氨羰基苯甲酸的水合物的结晶，衍射中在衍射角度(26±0.2。)7.0。，射峰。6、曱基N-[3-(6,7-二曱氧基笨基]对氨羰基苯曱酸的水合物的结晶，衍射中在衍射角度(26±0.2°)5.4°.射峰。7、曱基N-[3-(6，7-二甲氧基_2-曱氨基喹唑啉-4-基)笨基]对氨羰基苯甲酸的无定形物。8、甲基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-曱氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸的盐或其水合物。9、甲基N—[3-(6,7-二甲氧基—2-曱氨基p奎哇啉-4-基)笨基]对氨羰基苯甲酸的无机酸盐或其水合物。'10、甲基N-[3-(6,7-二曱氧基-2-曱氨基喹唑啉-4-基)其特征在于，在粉末X射线9.1°及/或23.2°处具有衍2-曱氨基喹唑啉-4-基)其特征在于，在粉末X射线10.4°及/或12.6°处具有衍-2-甲氨基喹唑啉-4-基)其特征在于，在粉末X射线10,9。及/或11.9°处具有衍苯基]对氨羰基苯甲酸的有机酸盐或其水合物。11、如权利要求9所述的曱基N-[3-(6，7-二曱氧基-2-曱氨基p奎唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸无机酸盐或其水合物，其中，无机酸盐是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐或磷酸盐。12、如权利要求10所述的曱基N-[3-(6,7-二曱氧基-2-甲氨基壹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸有机酸盐或其水合物，其中，有机酸盐是曱磺酸盐或对甲苯磺酸盐。13、甲基N-[3-(6，7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸的结晶，其特征在于，在固体。C-NMR谱中，在化学位移约146.19ppm、约1018ppm及/或约27.47ppm处具有峰。全文摘要甲基N-[3-(6，7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸的结晶、无定形物、盐及盐的水合物具有PDE4抑制作用，对特应性皮炎等过敏性疾病的治疗有用。文档编号C07D239/84GK101687818SQ20088000520公开日2010年3月31日申请日期2008年2月14日优先权日2007年2月19日发明者奈良一诚,宫崎和城,山本荣一,新岛淳,浅野修申请人:卫材R&D管理有限公司