专利名称：一种2-溴-4,5-二甲氧基肉桂腈及其制备方法
技术领域：
本发明属肉桂腈及其制备领域，特别是涉及一种2-溴-4，5-二甲氧基肉桂腈及其制备方法。
背景技术：
近年来，随着人们生活和工作节奏的加快、社会的老龄化，心脑血管疾病的发病率呈 逐渐上升趋势，其中心绞痛和心肌梗塞等心肌缺血性疾病是一种发病率很高的心脑血管疾 病，是致死的主要病因。据不完全统计，心肌缺血性疾病在中老年人群中其发病率约为6%， 抗心肌缺血药物一直是新药的研究热点之一 (Pharmacol.Res.2006， 53(5): 440~445)。
新型抗心肌缺血药物伊伐布雷定(Ivabmdine)由法国施维亚公司研制于2006年获准在 欧洲上市，临床用于治疗p受体阻断剂不能耐受的心绞痛，也可用于冠心病的治疗。其结 构式为
其中l-氰基-4,5-二甲氧基苯并环丁烷是制备伊伐布雷定的重要中间体，而1-氰基-4,5-二甲氧基苯并环丁烷最常用的合成方法是2-溴-4,5-二甲氧基苯丙腈在氨基钠的作用下于液 氨中形成四元环，这种合成方法在Skorcz, J.A. et. al. J. Med. Chem., 1965， 8(2):255~257、 Bunnett， J.F. et al. J.0rg.Chem" 1962,27(11): 3836 3843和Klundt， I. L. et al. J.Org.Chem" 1968, 33(8): 3327 3329中都有报道。
目前，作为l-氰基-4，5-二甲氧基苯并环丁烷的原料，2-溴-4,5-二甲氧基苯丙腈通常由 下列方法合成以3,4-二甲氧基苯甲醛为原料，溴代得到2-溴-4,5-二甲氧基苯甲醛
(Camacho-Davila, A. et.al. J.Org.Chem.， 2006, 71(17): 6682-6685)。再由2-溴-4,5-二甲氧基 苯甲醛与氰乙酸縮合，再经双键还原和脱羧得到2-溴-4,5-二甲氧基苯丙腈，四步反应的总 收率为50.1% (Kametani,T.et.al. Tetrahedron. 1973， 29(1):73~76)。
1972年KesnethdD.Pal傳人先用钯碳催化氢气还原3,4-二甲氧基肉桂腈得3，4-二甲氧基 苯丙腈，再与溴反应制备2-溴-4,5—二甲氧基苯丙腈(Paull，K.D.et.al. J.Org.Chem.， 1972， 37(21): 3374 3376)，文献报道收率为48%。另外，此方法在3,4-二甲氧基苯丙腈进行溴代 时，存在与苯环相连的a-碳上引入溴的副产物，且还原用到高压氢化还原。
综上所述，上述方法存在反应路线长、收率低，反应条件要求苛刻等缺点，在大规模 生产中成本相对较高。
因此，我们发展了一种合成2-溴-4，5-二甲氧基肉桂腈的新合成方法，该化合物为未见
文献报道的新化合物，经还原后可以得到合成伊伐布雷啶的中间体2-溴-4，5-二甲氧基苯丙腈。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种2-溴-4,5-二甲氧基肉桂腈及其制备方法， 一种2-溴-4,5-二甲氧基肉桂腈化合物，其结构式为
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熔点147 149°C;
性状白色至浅黄色结晶粉末；
2-溴-4,5-二甲氧基肉桂腈的核磁共振氢谱数据如下 iH誦NMR(CDCl3，400MHz):S3.84(s,6H)，55.68 (d， lH,J=16.4Hz),S6.88 (s,lH,Ph-H),57.00(s,lH, Ph-H),57.66(d,lH,J=16.4Hz)。化学位移在3.84附近显示6个氢，为2个甲氧基中甲基产生 的氢信号；在5.68和7.66附近的氢信号产生偶合，分别为与氰基相连的和与苯环相连的 双键上氢信号，相互偶合产生二重峰；在6.88和7.00附近的氢信号为苯环中氢产生的氢 信号；
2-溴-4， 5-二甲氧基肉桂腈的红外光谱数据如下 IR(KBr, cm一') : v 3060, 2962， 2214， 1614, 1593, 1506, 1458，
1436, 1388， 1350, 1307， 1265， 1182， 1163;在3060 cm—'为苯环C-H伸縮振动吸收峰，2214 cm—1 为氰基CN伸縮振动吸收峰，1614 cm—'为双键C《伸縮振动吸收峰；1593、 1505、 1458、 和1436 cnf'为苯环OC骨架伸縮振动吸收峰，1388和1350 cnf1为甲基C-H面外弯曲振动 吸收峰；
2-溴-4， 5-二甲氧基肉桂腈的质谱数据如下 MS(EI,m/z): 267/269 (M+, 100/98), 252, 224, 145， 130, 117,102， 75。 267/269为分子离子 峰和溴的同位素的分子离子峰。
一种2-溴-4,5-二甲氧基肉桂腈的制备方法，包括
(1) 将3,4-二甲氧基苯甲醛和溴按摩尔比l:1 2，以醋酸为反应溶剂在0 11(TC下反 应1 24小时，逐渐有固体析出，加水冷却，抽滤得2-溴-4,5-二甲氧基苯甲醛白色晶体；
(2) 将2-溴-4,5-二甲氧基苯甲醛和乙腈按用量为1克:1~100毫升的比例溶于有机溶剂 中，在碱性催化剂的作用下，回流反应1 48小时，逐渐有黄色固体析出，冷却加水，萃取 干燥蒸去溶剂，得到2-溴-4,5-二甲氧基肉桂腈棕白色至浅黄色结晶固体。
所述步骤(2)中的碱性催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、钠氢、吡 啶、三乙胺或三丁胺；所述步骤(2)中的2-溴-4,5-二甲氧基苯甲醛与碱性催化剂的摩尔比为1:1~5;
所述步骤(2)中的有机溶剂为乙腈、甲苯、四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰 胺或二甲亚砜。 有益效果
本发明制备的2-溴-4，5-二甲氧基肉桂腈收率高，该制备方法起始原料易得，价格便 宜，反应操作简单，反应路线短，易于工业化生产。
图1是化合物2-溴-4，5-二甲氧基肉桂腈的核磁共振氢谱 图2是化合物2-溴-4,5-二甲氧基肉桂腈的红外光谱 图3是化合物2-溴-4，5-二甲氧基肉桂腈的质谱
具体实施例方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明 而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术 人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限 定的范围。
将3,4-二甲氧基苯甲醛100 g(0.602 mol)和400 ml冰醋酸一起加入反应瓶中，室温下搅拌 使之溶解，缓慢滴加30.8ml溴(0.602 mol)，于20 3(TC下反应6小时后，加入200ml水， 析出黄色固体，抽滤，用水洗涤，真空干燥得2-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛的白色晶体127.6g， 收率86.5%， mp: 151~152°C。
(2) 2-溴-4，5-二甲氧基肉桂腈
实施例1
(1) 2-溴-4,5-二甲氧基苯甲醛
CH30用400 ml四氢呋喃和200 ml乙腈溶解127.6 g(0.52mol)2-溴-4， 5-二甲氧基苯甲醛，升 温回流，分批加入氢氧化钾35 g(0.62mo1)，回流反应10小时，反应毕，蒸去反应溶剂，加 入200ml水，乙酸乙酯萃取两次，无水MgS04干燥，蒸去并回收溶剂，乙醇重结晶可得 到浅黄色结晶2-溴-4，5—二甲氧基肉桂腈99.5g，收率71.3%， mp: 147~149°C。
化合物的核磁共振氢谱数据如下'H-NMR(CDCl3,400MHz):S3.84(s,6H),S5.68 (d, lH，J=16.4Hz)，56.88 (s,lH，Ph國H),57.00(s,lH， Ph-H)，S7.66(d,lH， J=16.4Hz)。化学位移在3.84 附近显示6个氢，为2个甲氧基中甲基产生的氢信号；在5.68和7.66附近的氢信号产生 偶合，分别为与氰基相连的和与苯环相连的双键上氢信号，相互偶合产生二重峰；在6.88 和7.00附近的氢信号为苯环中氢产生的氢信号。
化合物的红外光谱数据如下IR(KBr,cm-'):v 3060， 2962， 2214,1614,1593,1506, 1458, 1436，1388，1350,1307,1265，1182， 1163;在3060 cm'1为苯环C-H伸縮振动吸收峰，2214 cm" 为氰基CN伸縮振动吸收峰，1614 cm—1为双键0=(:伸縮振动吸收峰；1593、 1505、 1458、 和1436 cnf'为苯环C=C骨架伸縮振动吸收峰，1388和1350 cm—1为甲基C-H面外弯曲振动 吸收峰。
化合物的质谱数据如下MS(EI，m/z): 267/269 (M+ , 100/98) ， 252, 224, 145， 130, 117,102， 75。 267/269为分子离子峰和溴的同位素的分子离子峰。
实施例2
(1) 2-溴-4,5-二甲氧基肉桂腈
用600 ml乙腈溶解122.0 g(0.50mol)2-溴-4,5-二甲氧基苯甲醛，升温回流，分批加入 氢氧化钠24.0g(0.60mo1)，回流反应10小时，分两次补加100 ml乙腈，反应毕浓縮，加 入200ml水，乙酸乙酯萃取两次，无水MgS04干燥，蒸去并回收溶剂，乙醇重结晶可得 到2-溴-4,5-二甲氧基肉桂腈91.4g，收率68.5%， mp: 147~149°C。
权利要求
1. 一种2-溴-4，5-二甲氧基肉桂腈化合物，其结构式为该化合物为白色至浅黄色结晶，熔点为147～149℃。
2. —种2-溴-4, 5-二甲氧基肉桂腈的制备方法，包括(1) 将3,4-二甲氧基苯甲醛和溴按摩尔比l:1 2，以醋酸为反应溶剂在0 11(TC下反 应1 24小时，逐渐有固体析出，加水冷却，抽滤得2-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛白色晶体；(2) 将2-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛和乙腈按用量为1克:1~100毫升的比例溶于有机溶剂 中，在碱性催化剂的作用下，回流反应1 48小时，逐渐有黄色固体析出，冷却加水，萃取， 干燥，蒸去溶剂得到2-溴-4，5-二甲氧基肉桂腈白色至浅黄色结晶固体。
3. 根据权利要求2所述的一种2-溴-4，5-二甲氧基肉桂腈的制备方法，其特征在于所述 步骤(2)中的碱性催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、钠氢、吡啶、三乙 胺或三丁胺。
4. 根据权利要求2所述的一种2-溴-4,5-二甲氧基肉桂腈的制备方法，其特征在于所述 步骤(2)中的2-溴-4,5-二甲氧基苯甲醛与碱性催化剂的摩尔比为1:1 5。
5. 根据权利要求2所述的一种2-溴-4,5-二甲氧基肉桂腈的制备方法，其特征在于所述 步骤(2)中的有机溶剂为乙腈、甲苯、四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或二甲 亚砜。
全文摘要
本发明涉及一种2-溴-4，5-二甲氧基肉桂腈化合物，其结构式为右下式，其制备，包括(1)将3，4-二甲氧基苯甲醛和溴按摩尔比1∶1～2，以醋酸为反应溶剂在0～110℃下反应1～24小时，加水冷却，抽滤得2-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛白色结晶；(2)将2-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛和乙腈按用量为1克∶1～100毫升的比例溶于有机溶剂中，在碱性催化剂的作用下，回流反应1～48小时，冷却加水，萃取，干燥，蒸去溶剂得到2-溴-4，5-二甲氧基肉桂腈棕白色至浅黄色结晶固体。本发明制备的2-溴-4，5-二甲氧基肉桂腈收率高，该制备方法起始原料易得，价格便宜，反应操作简单，反应路线短，易于工业化生产。
文档编号C07C255/00GK101412683SQ20081020288
公开日2009年4月22日 申请日期2008年11月18日 优先权日2008年11月18日
发明者梁红玉, 赵圣印, 邵志宇, 睿 陈 申请人:东华大学