专利名称：地棘蛙素及其类似物的制备方法
技术领域：
本文发明涉及一种生物碱或其类似物的制备方法，具体地说，涉及一种地棘蛙素 (Epibatidine)或其类似物的制备方法。
背景技术：
地棘蛙素(Epibatidine)是一种高效非鸦片型镇痛剂和尼古丁乙酰胆碱受体的 兴奋剂，其存在于美洲厄瓜多尔产毒蛙Epipedobates tricolor的表皮中，在自然界中含量 极 低(由750只毒蛙仅能分离获得不足1毫克的地棘蛙素)。出色的生物活性及稀缺性，使 化学合成地棘蛙素备受化学家们的关注。Nilantha S. Sirisoma等报道了一种地棘蛙素的制备方法，其合成策略是 以1，3_环己二烯为起始原料，历经十三步可获得地棘蛙素的消旋体，总收率为13% (Tetrahedron Letters,1998，39,2059-2062)。Bary Μ. Trost等揭示了一种光学纯地棘蛙素的制备方法(Tetrahedron Letters, 1996，37，7485-7487)，在其中较为关键的一步(顺_3，6- 二苯甲酸基-环己烯-2与吡啶锡 烷的偶联反应)中使用了贵金属钯(Pd)为催化剂。如此，不仅增加了制备成本，且可能由 于金属的残留污染产物。Aggarwal等报道了用芳基碘盐作为芳基化试剂合成光学纯地棘蛙素的方法，其合 成策略是以硅醚保护的对羟基环己酮出发，用手性碱试剂进行不对称去对称化的吡啶盐 芳基化得到吡啶母环(Angew. Chem. Intern. Ed. 2005，44，5516-5519)，其手性碱试剂需要经 多步反应制备。如此增加了反应难度，路线不简洁。综上所述，本领域迫切需要一种合成路线简洁、制备成本低廉及总收率较高的地 棘蛙素的制备方法
发明内容
本发明的目的在于，提供一种合成路线简洁、制备成本低廉及总收率较高的光学 纯地棘蛙素或其类似物的制备方法。本发明所要制备的地棘蛙素或其类似物的结构如式1所示
R2
砂， 1式1中，R1为卤素(F、Cl、Br或I)，R2, R3和R4分别独立选自氢(H)、C1 C6烷 基、C1 C6全氟烷基、C1 C6烷氧基、氨基(-NH2)、硝基(-NO2)或芳环基中一种。本发明所说制备光学纯地棘蛙素或其类似物的方法，其主要步骤是以吡啶衍生物(其结构如式2所示)和5-硝基戊酮-2 (式3所示化合物)为起始原料，依次经Henry 反应、消除反应、分子内不对称Michael加成反应、不对称还原反应、羟基转变为易离去基 团反应、硝基还原反应、分子内氨基关环反应和异构化(构型转化)后得目标物(地棘蛙素 或其类似物)。具体合成策略如下 其中R5为 Br 或-OSO2CH3。即将式2所示化合物与式3所示化合物经Henry反应，得式4所示化合物；式4 所示化合物无需纯化直接进行消除反应，得式5所示化合物；在有氨基酸和苯甲酸、取代苯 甲酸或冰醋酸存在条件下，式5所示化合物经分子内不对称Michael加成反应，得式6所示 化合物；式6所示化合物经NaBH4或NaBH4/TarB-H不对称还原，得式7所示化合物；将式7 所示化合物中羟基转变为易离去基团(如Br或-OSO2CH3等)，得式8所示化合物；式8所 示化合物经(硝基)还原反应，得式9所示化合物；式9所示化合物经分子内氨基关环反 应，得式10所示化合物；在碱性条件下，式10所示化合物经异构化后得目标物(式1所示 化合物)。在本发明一个优选技术方案中，R1为Cl或Br ;R2，R3和R4分别独立选自H、C1
C3烷基、C1 C3全氟烷基或C1 C3烷氧基中一种。
更优选的R2, R3和R4分别独立选自H、C1 C3烷基或C1 C3烷氧基中一种。最佳的R2，R3和R4均为H。在本发明另一个优选技术方案中，在所述的Henry反应中所用的碱是KF、KF/ Al2O3或三乙胺等有机碱。在本发明又一个优选技术方案中，在所述的消除反应(化合物4至化合物5)中所 用的消除试剂为醋酐(Ac20)、三乙胺(Et3N)或N，N-二甲基吡啶(DMAP)，化合物4与消除试 剂的摩尔比为1 (1 1.3)。在本发明又一个优选技术方案中，在所述的分子内不对称Michael加成反应中， 式5所示化合物与氨基酸的摩尔比是1 (0.1 0.2)，式5所示化合物与苯甲酸、取代苯 甲酸或冰醋酸的摩尔比1 (0. 1 1)； 所说的氨基酸为脯氨酸或色氨酸；所说的取代苯甲酸是对甲氧基苯甲酸、邻甲 氧基苯甲酸、间甲氧基苯甲酸、2，4_ 二甲氧基苯甲酸、2，5_ 二甲氧基苯甲酸、3，4_ 二甲氧 基苯甲酸、2，4，6-三甲氧基苯甲酸、3，4，5-三甲氧基苯甲酸、2，4，6-三甲氧基苯甲酸、对羟 基苯甲酸、对硝基苯甲酸、对甲基苯甲酸、邻甲基苯甲酸、间甲基苯甲酸、2，6_ 二甲氧基苯甲 酸、3，5_ 二甲氧基苯甲酸或2，3_ 二甲氧基苯甲酸。本发明的主要特点在于合成路线简洁、各步反应条件温和、避免采用贵金属为催 化剂(如此，不仅降低了制备成本，而且避免产物被金属“污染”)和总收率不低于20%。
具体实施例方式下面通过实施例对本发明作进一步阐述，其目的仅在于更好理解本发明的内容。 本发明的保护范围不受所举之例的限制。在下列实施例中所说的室温是20°C 25°C。实施例1(1)化合物5a (式5所示化合物，其中R1为Cl ;R2，R3和R4均为H，下同)的制备取1. 41g，(IOmmol)化合物2a (R1为Cl ;R2，R3和R4均为H)溶于20ml异丙醇与四 氢呋喃(ν/ν = 3/1)混合溶液中，加入化合物3(1. 31g，lOmmol)，氟化钾(0. 23g，5mmol)，室 温搅拌至少24小时。向该反应液加入少量的水，减压旋干有机溶剂。乙酸乙酯萃取水相， 分液，有机相分别用饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤后减压除去溶剂，得黄色油状液 2. 72g化合物4a，收率接近100 %。将2. 72g粗品化合物4a溶于90ml 二氯甲烷中，加入N，N-二甲基吡啶(0. 24g， 2mmol)，醋酸酐(1. 12g，llmmol)，室温反应至少18小时。用二氯甲烷稀释反应液，有机相依 次用饱和碳酸钠洗，饱和食盐水洗，然后通过无水硫酸钠干燥，过滤后减压旋干有机溶剂， 浓缩物经300-400目硅胶色谱柱纯化得化合物5a (黄色固体)1. 90g,收率76%。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8. 46 (d, J = 2. OHz, 1H) ,8. 01 (s, 1H), 7. 82 (dd, Jl = 2. 4Hz, J2 = 8. OHz, 1Η), 7. 47 (d, J = 8. 8Hz，1Η)，3. 08 (t，J = 6. 8Ηζ,2Η) ,2. 84 (t, J = 8. 0Ηζ，2Η)，2· 21(s，3H).13C NRM(400MHz, CDCl3) δ 205. 8，152. 9，152. 4，150. 4，138. 8，129. 6，127. 0， 124. 7,40. 6,29. 8,21. 4.(2)化合物 6a(R1 = Cl，R2 = H，R3 = H，R4 = H)的制备
将化合物5a (1. 27g，5mmol)溶于150ml 二甲亚砜中，再加入冰醋酸(120mg， 2mmol)，脯氨酸(230mg，2mmol)，室温反应至少12小时。减压蒸除大部分二甲亚砜，剩余物 用水稀释，乙酸乙酯萃取水相，分液，有机相分别用饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤减 压除去有机溶剂，浓缩物通过硅胶柱层析得化合物6a(白色固体)1. Olg,收率79%。[ α ] D = 26. 0(c = 0. 38，CHCl3).1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 32 (d, J = 2· 4Hz，1Η)，7· 57 (dd，J1 = 2. 4Hz, J2 = 8. 4Hz, 1Η)，7· 35 (d, J = 8. 4Hz, 1Η)，5· 15-5. 04 (m, 1Η)，3· 77-3. 70 (m, 1Η)，2· 73-2. 46 (m, 6Η).13C NMR(400MHz, CDCl3) δ 204. 0，151. 5，148. 6，137. 3，132. 6，124 . 8,87. 4,45. 0， 43. 8,37. 9,29. 6.(3)化合物 7a(R1 = Cl，R2 = H，R3 = H，R4 = H)的制备在0°C条件下，将化合物6a (150mg，0. 6mmol)，溶于2ml四氢呋喃中，加入 2mlTarB-H(0. 5M)，搅拌30分钟后再加入硼氢化钠(44mg，1. 2mmol)反应至少2小时。滴加 稀盐酸淬灭反应，加入330mg氢氧化钠搅拌1小时，二氯甲烷萃取，分液，有机相再分别用饱 和食盐水洗，然后能过无水硫酸钠干燥，过滤减压除去有机溶剂，浓缩物柱层析纯化得化合 物 7a(白色固体)149mg，产率96%。[ α ]D = 18. 5 (c = 0. 6，CHCl3).1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 27 (s, 2H), 7. 54 (d, J = 8· 0Hz，1Η)，7· 31 (d，J = 8. 4Hz, 1Η)，4. 64-4. 58 (m, 1Η)，3. 95-3. 89 (m, 1Η)，3. 35-3. 29 (m, 1Η)，2. 48-2. 44 (m, 1H)， 2. 27-2. 20 (m, 4H)，1. 67-1. 54 (m, 2H).13C NMR(100MHz, CDCl3) δ 150. 9，148. 7，137. 4，134. 0，124. 6,89. 2,68. 3,42. 9， 40. 6,32. 8,29. 8.(4)化合物 8a(R1 = Cl，R2 = H，R3 = H，R4 = H)的制备在冰浴条件下，将化合物7a(256mg，Immo 1)溶于15mg无水二氯甲烷中，再依次加 入三乙胺(121mg, 1. 2mmol)，甲磺酰氯(137mg, 1. 2mmol)，反应至少45分钟。加入饱和氯化 铵溶液淬灭反应，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相再分别用饱和食盐水洗， 然后通过无水硫酸钠干燥，过滤减压除去有机溶剂，浓缩物柱层析纯化得化合物8a(白色 泡状固体)315mg，产率:94%0 [α ]D = 11. 5(c = 1，CHCl3).1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 27 (d, J = 2. 4Hz, 1H), 7. 53 (dd, J1 = 2. 4Hz, J2 = 8. 4Hz, 1H) ,7. 31 (d, J = 8. OHz，1H), 4. 87-4. 80 (m, 1H) ,4. 68-4. 62 (m, 1H)，3. 41-3. 34 (m, 1H)，3. 05 (s，3H)，2. 54-2. 42 (m, 3H)，2. 16-2. 13 (m, 1H)，1. 96-1. 80 (m, 2H).13C NMR(100MHz, CDCl3) δ 151. 3，148. 7，137. 4，132. 9，124. 7,88. 0,76. 4,42. 7， 38. 7,37. 8,30. 3,29. 3.(5)化合物 IOa(R1 = Cl，R2 = H，R3 = H，R4 = H)的制备将化合物8a (262mg, 0. 78mmol)溶于5ml冰醋酸，加入锌粉(1. 9g，29mmol)，室温反 应1小时。反应液用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗，滤液用饱和食盐水洗，分液，有机相用 碳酸钾干澡，过滤减压除去有机溶剂得化合物9a (黄色油状液)238mg,收率100 %。粗品化合物9a(138mg，0. 45mmol)溶于30ml无水氯仿中，加热回流反应65小时。 有机相用饱和碳酸钠溶液洗，分液，水相用氯仿萃取，分液，合并有机相。有机相再用饱和 氯化钠洗，经无水碳酸钾干燥，过滤减压除去有机溶剂，浓缩物经硅胶柱层析纯化得化合物IOa (黄色油状液)74mg，产率78% 0 [α ]D = -7. 7(c = 0. 6, CH2Cl2).1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 25 (d, J = 1. 6Hz, 1H), 7. 47 (dd, J1 = 2. OHz, J2 = 8. OHz, 1H)，7· 27 (d, J = 6. 4Hz, 1H)，3. 61-3. 77(m，2H)，3· 35-3. 29 (m, 1H)，2. 16-2. 09 (m, 1H)，1. 67-1. 65 (m, 1H)，1. 51 (dd, J1 = 5. 6Hz, J2 = 12. 8Hz, 1H)，1. 44-1. 37 (m, 3H) ·13C NMR(100MHz, CDCl3) δ 149. 5，149. 3，138. 4，135. 1,123. 8,61. 2,57. 7,44. 1， 34. 3,30. 4,23. 6.(6)化合物 la(R1 = Cl，R2 = H，R3 = H，R4 = H)的制备将130mg化合物10a(130mg，0. 62mmol)溶于20ml无水叔丁醇中，室温下加入叔 丁 醇钾(210mg, 1. 86mmol)，回流反应3小时，冷却，补加叔丁醇钾(210mg, 1. 86mmol)，继续 回流反应2天。向反应液加入水，减压除去有机溶剂，剩余物用氯仿萃取(25ml X 3)，分液， 合并有机相。有机相再分加用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压除去有机溶剂，浓缩物 经硅胶柱层析纯化得化合物Ia(黄色油状液)65mg，产率50%。[ α ]D = -6. 0 (c = 0. 6， CHCl3).1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 26 (d, J = 2· 4Hz，1Η)，7· 77 (dd，J1 = 2. OHz, J2 = 8. OHz, 1Η)，7. 27 (d, J = 7. 2Hz, 1Η)，3. 61-3. 77 (m, 1Η)，3. 56 (s, 1Η)，2. 79 (dd, Jl = 6. OHz, J2 = 8. 4Hz, 1Η)，1. 97-1. 94 (m, 1Η)，1. 65-1. 56 (m, 5H).13C NMR(100MHz, CDCl3) δ 148. 8，148. 5，141. 1,137. 8，123. 8,62. 8,56. 7,44. 1， 40. 1,31. 4,30. 3。实施例2(1)化合物5b (式5所示化合物，其中R1为Br ;R2，R3和R4均为H，下同)的制备取1. 41g (IOmmol)化合物2b (R1为Br ；R2, R3和R4均为H)溶于20ml异丙醇与四 氢呋喃(ν/ν = 1/1)混合溶液中，加入化合物3(1. 31g，10mmol)，三乙胺(1. Olg, IOmmol), 室温搅拌至少20小时。向反应液中加入少量的水，减压旋干有机溶剂。乙酸乙酯萃取水 相，分液，有机相分别用饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤后减压除去溶剂，得黄色油状 液2. 72g化合物4b，收率接近100%。将2. 72g粗品化合物4b溶于90ml 二氯甲烷中，加入N，N-二甲基吡啶(0. 48g， 4mmol)，醋酸酐(1. 12g，llmmol)，室温反应至少20小时。用二氯甲烷稀释反应液，有机相依 次用饱和碳酸钠洗，饱和食盐水洗，然后通过无水硫酸钠干燥，过滤后减压旋干有机溶剂， 浓缩物经300-400目硅胶色谱柱纯化得化合物5b (黄色固体)2. 25g，收率90%。1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 8. 45 (d，J = 2. 0Hz，1H)，8· 02 (s，1H)，7· 82 (dd，J1 = 2. 4Hz, J2 = 8. OHz, 1Η) ,7. 46 (d, J = 8. 8Hz，1Η)，3. 08 (t，J = 6. 8Hz，2Η)，2. 86 (t，J = 8. 0Ηζ，2Η)，2. 23(s，3H).13C NRM(400MHz, CDCl3) δ 205. 8，152. 8，152. 5，150. 4，138. 8，129. 6，127. 1， 124. 7,40. 6,29. 8,21. 5.(2)化合物 6b (R1 = Br, R2 = H, R3 = H，R4 = H)的制备将化合物5b (1. 49g，5mmol)溶于150ml 二甲亚砜中，再加入苯甲酸(224mg， 2mmol)，脯氨酸(115mg，lmmol)，室温反应至少10小时。减压蒸除大部分二甲亚砜，剩余物 用水稀释，乙酸乙酯萃取水相，分液，有机相分别用饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤减 压除去有机溶剂，浓缩物通过硅胶柱层析得化合物6b (白色固体)1. 27g，收率85%。[ α ]D = 36. 5(c = 0. 6，CHCl3).1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 34 (d, J = 2. 8Hz，1H)，7· 60 (dd，J1 = 2. 4Hz, J2 = 8. 4Hz, 1Η)，7· 36 (d, J = 8. OHz，1Η)，5· 15-5. 07 (m, 1Η)，3· 77-3. 70 (m, 1Η)，2· 73-2. 46 (m, 6Η).13C NMR(400MHz, CDCl3) δ 204. 1，151. 6，148. 4，137. 6，132. 5，124. 8,87. 6,45. 1， 43. 6,37. 8,29. 5。(3)化合物 7b (R1 = Br, R2 = H, R3 = H，R4 = H)的制备 在0°C条件下，将化合物6b (150mg, 0. 5mmol)，溶于2ml四氢呋喃中，加入 2mlTarB-H(0. 5M)，搅拌30分钟后再加入硼氢化钠(38mg，1. Ommo 1)反应至少2小时。滴加 稀盐酸淬灭反应，加入330mg氢氧化钠搅拌1小时，二氯甲烷萃取，分液，有机相再分别用饱 和食盐水洗，然后能过无水硫酸钠干燥，过滤减压除去有机溶剂，浓缩物柱层析纯化得化合 物7b (白色固体)135mg，产率90%01H NMR (400MHz, CDCl3) 8. 26 (d, J= 1. 6Hz，1H)，7· 48-7. 41 (m，2H)，4· 64-4. 58 (m， 1Η)，3. 96-3. 90 (m, 1H)，3. 34-3. 27 (m, 1H)，2. 50-2. 45 (m, 1H)，2. 29-2. 23 (m, 2H)， 2. 17-2. 06 (m, 1H)，1. 71-1. 52 (m, 2H).13C NMR(100MHz, CDCl3) δ 151. 0，148. 8，137. 6，134. 1,124. 7,89. 4,68. 1,42. 7， 40. 7,32. 9,29. 7.(4)化合物 8b (R1 = Br, R2 = H, R3 = H，R4 = H)的制备在冰浴条件下，将化合物7b(90mg，0. 3mmol)溶于5mg无水二氯甲烷中，再依次加 入三乙胺(50mg，0. 36mmol)，甲磺酰氯(41mg，0. 36mmol)，反应至少45分钟。加入饱和氯化 铵溶液淬灭反应，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相再分别用饱和食盐水洗， 然后通过无水硫酸钠干燥，过滤减压除去有机溶剂，浓缩物柱层析纯化得化合物8b (白色 泡状固体)80mg，产率71%01H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8· 28 (s，1H)，7· 49 (d，J = 8. 0Hz，1H)，7· 44-7. 42 (m，1H)， 4. 88-4. 82 (m, 1H)，4. 67-4. 60 (m, 1H)，3. 41-3. 34 (m, 1H)，3. 07 (s,3H)，2. 58-2. 47 (m, 3H)， 2. 22-2. 11 (m, 1H)，1. 96-1. 82 (m, 2H).13C NMR(100MHz, CDCl3) δ 151. 1，148. 7，137. 5，132. 8，124. 6,88. 1,76. 5,42. 8， 38. 6,37. 9,30. 2,29. 4.(5)化合物 IOb (R1 = Br, R2 = H, R3 = H，R4 = H)的制备将化合物8b (76mg, 0. 2mmol)溶于5ml冰醋酸，加入锌粉(390g，6mmol)，室温反应 1小时。反应液用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗，滤液用饱和食盐水洗，分液，有机相用碳 酸钾干澡，过滤减压除去有机溶剂得化合物9b (黄色油状液)70mg,收率100%。粗品化合物9b(70mg，0. 2mmol)溶于15ml无水氯仿中，加热回流反应65小时。有 机相用饱和碳酸钠溶液洗，分液，水相用氯仿萃取，分液，合并有机相。有机相再用饱和氯 化钠洗，经无水碳酸钾干燥，过滤减压除去有机溶剂，浓缩物经硅胶柱层析纯化得化合物 IOb (黄色油状液)38mg，产率:76%0 [α ]D = -14. 8 (c = 0. 12，CH2Cl2).1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 8. 25 (d, J = 2. 4Hz，1H)，7· 46 (d，J = 8·4Ηζ，1Η)， 7. 39 (dd, J1 = 2. 4Hz, J2 = 8. OHz，1H)，3. 92-3. 88 (m, 2H)，3. 44-3. 42 (m, 1H)，2. 28-2. 20 (m, 1H)，1. 81-1. 74 (m, 1H)，1. 60-1. 42 (m, 4H).
13C NMR(100MHz, CDCl3) δ 150. 0，140. 0，138. 2，135. 1,127. 7,61. 2,57. 9,43. 9， 34. 0,30. 2,23. 4.(6)化合物 lb (R1 = Br, R2 = H, R3 = H，R4 = H)的制备将化合物10b(38mg，0. 15mmol)溶于IOml无水叔丁醇中，室温下加入叔丁醇钾 (110mg，0. 93mmol)，回流反应3小时，冷却，补加叔丁醇钾(110mg，0. 93mmol)，继续回流反 应2天。向反应液加入水，减压除去有机溶剂，剩余物用氯仿萃取(15ml X 3)，分液，合并有 机相。有机相再分加用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压除去有机溶剂，浓缩物经硅胶 柱层析纯化得化合物Ib (黄色油状液)18mg，产率48%0 [a]D = -8.0(c = 0.6，CHCl3).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 27 (d, J = 2. 4Hz，1H)，7· 77 (dd，J1 = 2. OHz, J2 = 8. OHz, 1Η)，7. 26 (d, J = 7. 2Hz, 1Η)，3. 62-3. 76 (m, 1Η)，3. 54 (s，1Η)，2. 78 (dd, J1 = 6. OHz, J2 = 8. 4Hz, 1Η)，1. 98-1. 94 (m, 1Η)，1. 66-1. 58 (m, 5Η).13C NMR(100MHz, CDCl3) δ 149. 0，148. 6，141. 3，137. 9，123. 7,62. 9,56. 8,44. 3， 40. 0,31. 4,30. 2。
权利要求
一种制备光学纯地棘蛙素或其类似物的方法，其特征在于，所说方法的主要步骤是以式2所示化合物和式3所示化合物为起始原料，将式2所示化合物与式3所示化合物经Henry反应，得式4所示化合物；式4所示化合物无需纯化直接进行消除反应，得式5所示化合物；在有氨基酸和苯甲酸、取代苯甲酸或冰醋酸存在条件下，式5所示化合物经分子内不对称Michael加成反应，得式6所示化合物；式6所示化合物经NaBH4或NaBH4/TarB-H不对称还原，得式7所示化合物；将式7所示化合物中羟基转变为易离去基团，得式8所示化合物；式8所示化合物经硝基还原反应，得式9所示化合物；式9所示化合物经分子内氨基关环反应，得式10所示化合物；在碱性条件下，式10所示化合物经异构化后得目标物其中R1为卤素，R2，R3和R4分别独立选自H、C1～C6烷基、C1～C6全氟烷基、C1～C6烷氧基、氨基、硝基或芳环基中一种，R5为Br或-OSO2CH3。FSA00000164214000011.tif
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，其中氏为C1或Br;R2，R3和R4分别独立选 自H、 C3烷基、 C3全氟烷基或Q C3烷氧基中一种。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，其中R2，RjPR4分别独立选自出^ 仏烷 基或(^ (3烷氧基中一种。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，其中R2，R3和R4均为H。
5.如权利要求1 4中任意一项所述的方法，其特征在于，在Henry反应中所用的碱 是氟化钾或三乙胺。
6.如权利要求1 4中任意一项所述的方法，其特征在于，在式4所示化合物至化合物 式5所示化合物的消除反应中式4所示化合物与消除试剂的摩尔比为1 (1 1.3)，所说的消除试剂为醋酐、三乙胺或N，N-二甲基吡啶。
7.如权利要求1 4中任意一项所述的方法，其特征在于，在分子内不对称Michael加 成反应中式5所示化合物与氨基酸的摩尔比是1 (0.1 0.2)，式5所示化合物与苯甲 酸或冰醋酸的摩尔比1 (0. 1 1)。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，其中所说的氨基酸为脯氨酸。
全文摘要
本发明涉及一种地棘蛙素(Epibatidine)或其类似物的制备方法。其主要步骤是以吡啶衍生物和5-硝基戊酮-2为起始原料，依次经Henry反应、消除反应、分子内不对称Michael加成反应、不对称还原反应、羟基转变为易离去基团反应、硝基还原反应、分子内氨基关环反应和异构化后得目标物。与现有技术比较本发明具有合成路线简洁、各步反应条件温和、不采用贵金属为催化剂和总收率较高等优点。
文档编号C07D487/08GK101863892SQ20101020220
公开日2010年10月20日 申请日期2010年6月13日 优先权日2010年6月13日
发明者曾步兵, 黄贤贵 申请人:华东理工大学