专利名称：用于治疗癌症的二(苯丙素)甘油衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗癌症的治疗剂。更具体地，本发明涉及用于治疗癌症的二肉桂酸丙二酯衍生物及其制备方法。
背景技术：
根据世界卫生组织，在2000年，世界范围内所有原因引起的将近5600万的死亡人数中，恶性肿瘤是其中12%死亡的导致因素。具体地，530万男性和470万女性发展成为恶性肿瘤，总共620万死于该疾病。该报告也显示癌症在发展中国家已经成为主要的公众健康问题，与其在工业化国家中的影响相当。虽然过去的二十年已经取得实质进展，仍然存在许多传统疗法对其部分或完全无效的癌症。这些疗法的主要常见问题是不可接受的毒性。因此，也需要新的化合物、试剂或方法以预防癌症发展，或者在肿瘤已经发展的情况下，使得宿主有机体无癌症或使其肿瘤负担减少至和寿命相适合的水平，或至少促进伴随疗法的应用。本质上，肿瘤(包括癌症)可以被认为是不适当的细胞积聚，违反了细胞更新和细胞死亡之间的微妙平衡。为发展肿瘤，必须增加细胞更新或减少细胞死亡，或者两者都存在。这种关系的推论是，有利地影响宿主有机体的这些过程(因而对肿瘤不利)的试剂是潜在的抗肿瘤药。已经从天然来源分离和识别了几种抗肿瘤剂。例如，姜黄素(curcumin或 diferuloylmethane)，源自植物姜黄(Curcuma longa)(通常称为姜黄(turmeric))的多酚已在过去的50年中被广泛研究，且这些研究表明这种多酚可以预防和治疗癌症。更具体地，这些系列研究表明姜黄素抑制多种肿瘤细胞包括乳腺癌、结肠癌、急性髓性白血病、基底细胞癌、黑素瘤和前列腺癌的增生。(1-7)尽管该化合物具有明显的药理学安全性，其作为可能的抗癌剂的效果受施用剂量的差的全身吸收和广泛的代谢所限制。经鉴定为咖啡酸苯酯(CAPE)的蜜蜂蜂巢产物蜂胶的特定组分能够选择性抑制病毒-转化和致癌基因-转化的啮齿动物细胞以及人肿瘤细胞包括多形性胶质母细胞瘤 (GBM-18)、结肠腺癌(HT-29)和黑素瘤(H0-1)细胞的生长。这些研究也表明CAPE和几种其他的咖啡酸酯抑制氧化偶氮甲烷诱导的集群(colonie)肿瘤前病变和与结肠致癌有关的鸟氨酸脱羧酶、酪氨酸蛋白激酶和脂氧化酶活性。(8-13)虽然源自不同的天然来源，CAPE和类姜黄素类具有结构相似性，这可能可以解释其抗癌性质，或至少部分解释其安全性和选择性。这种结构相似性的关于其抗癌性质的意义至今未知。用于发展新的抗肿瘤剂的方法是合成新的化合物，其对癌症有选择性，在生物学环境中稳定，保持抗癌药效并总体显示低毒性。Banskota 等人(Journal of Ethnopharmacology(2002)，80(1)，67-73)从荷兰蜂胶的MeOH提取物中分离了肉桂酸衍生物咖啡酸苯甲酯、咖啡酸苯乙酯和咖啡酸肉桂酰酯(cirmamyl caffeate)，以及二肉桂酸酯化合物二(3_ (4_羟苯基)丙烯酸)(2E，2' E)-2-乙酰氧基丙-1，3-二酯和3-(4-羟苯基)丙烯酸(E)_2_乙酰氧基-3-(((E)-3-(4-羟基-3-甲氧苯基)丙烯酰基)氧)丙酯。咖啡酸苯甲酯、咖啡酸苯乙酯和咖啡酸肉桂酰酯对于B16-BL6的EC50值分别为2. 03 μ Μ、3· 16 μ M和1. 92 μ Μ。二肉桂酸酯化合物二(3-(4-羟苯基)丙烯酸Μ2Ε，2' Ε)-2-乙酰氧基丙-1，3-二酯和3-(4-羟苯基)丙烯酸(E)-2-乙酰氧基-3-(((E)-3-(4-羟基-3-甲氧苯基)丙烯酰基)氧)丙酯对相同细胞系的EC5tl值分别为81. 9 μ M和66 μ Μ。发明简述本发明涉及用于治疗癌症的治疗剂。更具体地，本发明涉及用于治疗癌症的二肉桂酸丙二酯衍生物及其制备方法。
权利要求
1.式(I)或(Γ )化合物或其药学可接受盐
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物是式(Ia)或(Ia')化合物或其药学可接受
3.权利要求1的化合物，其中所述化合物是式(Ib)或(Ib')化合物或其药学可接受 盐
4.权利要求1的化合物，其中所述化合物是式(Ic)或(Ic')化合物或其药学可接受
5.权利要求1的化合物，其中R1和R2都是0H。
6.权利要求5的化合物，其中R4是H。
7.权利要求5的化合物，其中R4是0H。
8.权利要求6的化合物，其中R3是H。
9.权利要求7的化合物，其中R3是H。
10.权利要求1的化合物，其中R1和R2都是烷氧基。
11.权利要求10的化合物，其中R4是H。
12.权利要求10的化合物，其中R4是0H。
13.权利要求11的化合物，其中R3是H。
14.权利要求12的化合物，其中R3是H。
15.权利要求1的化合物，其中所述化合物是式(Id)或(Id'
16.权利要求1的化合物，其中所述化合物是式(Ie)或(Ie'
17.权利要求1的化合物，其中所述化合物是式(If)或(If')化合物
18.权利要求1的化合物，其中所述化合物是式(Ig)或(Ig')化合物
19.用于治疗受试者的癌症的方法，包括将式(II)或(ΙΓ )化合物或其药学可接受盐施用于受试者
20.权利要求19的方法，其中所述化合物是式(IIa)或(IIa')化合物或其药学可接受盐
21.权利要求19的方法，其中所述化合物是式(Ia)或(Ia')化合物或其药学可接受
22.权利要求19的方法，其中所述化合物是式(Ic)或(Ic')化合物或其药学可接受
23.权利要求19的方法，其中R1和R2都是OH0
24.权利要求23的方法，其中R4是H。
25.权利要求21的方法，其中R4是OH0
26.权利要求M的方法，其中R3是H。
27.权利要求25的方法，其中R3是H。
28.权利要求19的方法，其中R1和R2都是烷氧基。
29.权利要求观的方法，其中R4是H。
30.权利要求观的方法，其中R4是0H。
31.权利要求四的方法，其中R3是H。
32.权利要求30的方法，其中R3是H。
33.权利要求19的方法，其中所述化合物是式(Id)或(Id')化合物
34.权利要求19的方法，其中所述化合物是式(Ie)或(Ie'
35.权利要求19的方法，其中所述化合物是式(If)或(If'
36.权利要求19的方法，其中所述化合物是式(Ig)或(Ig')化合物
37.权利要求19的方法，其中所述化合物是式(IIb)或(nb')化合物
38.权利要求19的方法，其中所述化合物是式(IIc)或(IIc')化合物
39.药物组合物，含有:
40.下式中间体
41.式(II)或(ΙΓ )化合物或其药学可接受盐在制备治疗受试者癌症的药物中的用途
42.权利要求41的用途，其中所述化合物是式(IIa)或(IIa')化合物或其药学可接受盐
43.权利要求41的用途，其中所述化合物是式(Ia)或(Ia')化合物或其药学可接受
44.权利要求41的用途，其中所述化合物是式(Ic)或(Ic')化合物或其药学可接受
45.权利要求41的用途，其中R1和R2都是OH0
46.权利要求45的用途，其中R4是H。
47.权利要求43的用途，其中R4是0H。
48.权利要求46的用途，其中R3是H。
49.权利要求47的用途，其中R3是H。
50.权利要求41的用途，其中R1和R2都是烷氧基。
51.权利要求50的用途，其中R4是H。
52.权利要求50的用途，其中R4是0H。
53.权利要求51的用途，其中R3是H。
54.权利要求52的用途，其中R3是H。
55.权利要求41的用途，其中所述化合物是式(Id)或(Id')化合物
56.权利要求41的用途，其中所述化合物是式(Ie)或(Ie'
57.权利要求41的用途，其中所述化合物是式(If)或(If')化合物
58.权利要求41的用途，其中所述化合物是式(Ig)或(Ig')化合物
59.权利要求41的用途，其中所述化合物是式(IIb)或(nb')化合物
60.权利要求41的用途，其中所述化合物是式(IIc)或(IIc')化合物
61.式(II)或(ΙΓ )化合物或其药学可接受盐在杀死癌细胞中的用途
62.权利要求61的用途，其中所述化合物是式(IIa)或(IIa')化合物或其药学可接受盐
63.权利要求61的用途，其中所述化合物是式(Ia)或(Ia')化合物或其药学可接受盐
64.权利要求61的用途，其中所述化合物是式(Ic)或(Ic')化合物或其药学可接受盐
65.权利要求61的用途，其中R1和R2都是OH0
66.权利要求65的用途，其中R4是H。
67.权利要求63的用途，其中R4是OH0
68.权利要求66的用途，其中R3是H。
69.权利要求67的用途，其中R3是H。
70.权利要求61的用途，其中R1和R2都是烷氧基。
71.权利要求70的用途，其中R4是H。
72.权利要求70的用途，其中R4是0H。
73.权利要求71的用途，其中R3是H。
74.权利要求72的用途，其中R3是H。
75.权利要求61的用途，其中所述化合物是式(Id)或(Id'
76.权利要求61的用途，其中所述化合物是式(Ie)或(Ie')化合物
77.权利要求61的用途，其中所述化合物是式(If)或(If')化合物
78.权利要求61的用途，其中所述化合物是式(Ig)或(Ig')化合物
79.权利要求61的用途，其中所述化合物是式(IIb)或(nb')化合物
80.权利要求61的用途，其中所述化合物是式(IIc)或(IIc')化合物
81.权利要求1-18任一项所定义的化合物在制备治疗受试者癌症的药物中的用途。
82.权利要求1-18任一项所定义的化合物在杀死癌细胞中的用途。
83.权利要求1-18任一项所定义的化合物在通过细胞凋亡杀死癌细胞中的用途。
84.权利要求19-38任一项所定义的化合物在通过细胞凋亡杀死癌细胞中的用途。
85.通过细胞凋亡杀死癌细胞的方法，包括使癌细胞与权利要求1-38任一项所述的化合物接触。
全文摘要
本发明提供治疗受试者癌症的方法，包括将式(II)或(II′)化合物或其药学可接受盐施用于受试者其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7独立地为H、OH、烷氧基或烷基羰基氧基。本发明也提供式(II)或(II′)化合物或其药学可接受盐，其中，R1和R2独立地为OH、烷氧基或烷基羰基氧基，R3和R4独立地为H、OH、烷氧基或烷基羰基氧基，R6是H、烷氧基或烷基羰基氧基，R5是H、OH或烷基羰基氧基，R6是H或烷氧基，R7是H。
文档编号C07C69/732GK102264713SQ201080003781
公开日2011年11月30日 申请日期2010年10月8日 优先权日2009年10月9日
发明者亚历山大·麦格雷戈 申请人:亚历山大·麦格雷戈