专利名称：熊果酸-NF-kappaB抑制剂在医学上的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种NF-kappaB抑制剂作为免疫调节剂医药和科研领域的应用，尤其是在抗移植排斥、抗自身免疫疾病、抗缺血再灌注损伤和抗慢性炎症反应、抗内毒素血症等方面的用途。
背景技术：
在本发明提出之前，本领域的医学专家十分清楚，对机体免疫系统的抑制性调控是治疗多种疾病的关键，如治疗器官移植后排斥反应、自身免疫性疾病、慢性炎症性疾病、 缺血再灌注损伤等。而对免疫系统的调控可以从多方面入手的，而天然免疫反应作为近期研究的热点，是一个极佳的达成免疫抑制的方向。机体免疫反应分为天然免疫和获得性免疫。其中，后者因为其特异性极强的识别功能和高效的反应效果一直以来被当作移植免疫的主要研究对象和干预标靶。传统免疫反应被认为是由获得性免疫系统的第一和第二刺激信号激活NF-kappaB，激活的NF-kappaB 进入细胞核，启动转录，细胞合成和分泌各种炎性细胞因子，引发随后的一系列免疫反应。 目前的抗排斥药物都是作用在获得性免疫系统上的。天然免疫一直被认为是机体的天然保护屏障，主要是抗击病毒细菌感染、外来生物入侵等，但最近几年大量的研究发现天然免疫系统在移植免疫、自身免疫性疾病和缺血损伤等方面发挥着极其重要的作用。既然各种通路汇总的关节点在于NF-kappaB，因此对NF-kappaB信号的抑制就可能阻止由其调控的一系列免疫反应，从而达到治疗各种免疫相关疾病的目的。目前全世界成千上万的研究报告验证了此分子信号的重要性及阻断其后能达成的治疗效果，但都没有找到一种能对其进行抑制的药物，而其它的对NF-kappaB信号的干涉途径如基因敲除、干扰RNA等方法不能临床应用。本发明设计人在TLR/MyD88/NF-kappaB方面所作的一系列前期研究，验证了 NF-kappaB在移植免疫中起着重要作用，并通过对NF-kappaB基因敲除小鼠的研究证实阻断NF-kappaB能够诱导和维持移植免疫耐受，而且通过这种转基因小鼠作缺血再灌注损伤可以观察到明显的保护作用。在后期的相关研究中，本发明设计人通过反复筛选获得了一种NF-kappaB抑制剂一种三萜类化合物，能抑制多重致瘤因子导致的肿瘤细胞NF-kappaB 活化。进一步的研究表明，熊果酸能抑制TCR促发的NF-kappaB核转位和T细胞活化。单用熊果酸可显著延长同种异体小鼠心脏移植存活时间，联合供者特异性输血(第0天)能诱导供者特异性小鼠心脏移植耐受，而这种耐受的形成主要与同种T细胞清除相关。同时， 由于其对缺血再灌注损伤中活性氧族生成的抑制，协同NF-kappaB下游信号阻断而至炎性因子释放减少保护缺血再灌注损伤。
发明内容
本发明的目的在利用一种三萜类化合物作为NF-kappaB抑制剂，利用其对天然免疫中TLR/MYD88/NF-kappaB通路的末端关节点NF-kappaB的阻断作用达到一系列医疗作用，从而治疗多种免疫相关性疾病。实现本发明的具体技术方案的基础在于，本发明首先提出将此三萜类化合物作为抗移植排斥、抗自身免疫疾病、抗缺血再灌注损伤和抗慢性炎症反应、抗内毒素血症等方面等应用，是利用其对天然免疫中NF-kappaB的活性的抑制作用。炎症刺激因子与TLR结合后，TLR的胞内IlR区与MyD88的羧基端结合，通过 TRAF-6 激活 NF-kappaB 抑制物的激酶(inhibitor of NF-kappaB Kinases, IKKs)复合物。UappaB在Uks复合物的作用下磷酸化，磷酸化的UappaB被泛素连接酶复合物识别发生泛素化而降解。IkappaB的降解使NF-kappaB从静息状态下受IkappaB结合处于的抑制状态得以解除，NF-kappaB转入细胞核中诱导特定基因的表达，启动细胞因子如IL-1、 IL-6、IL-8、IL-12等，辅助共刺激分子⑶80和⑶86等基因的转录。因此熊果酸通过抑制 NF-kappaBp65磷酸化及核转位而阻断炎性反应，因而在相关的炎症及免疫疾病治疗方面有重要作用。活性氧族(R0Q在缺血再灌注损伤过程的早期中期都起非常关键的作用，它由组织细胞缺氧产生，又导致其进一步损伤，加重组织细胞的坏死、凋亡。本发明设计人小鼠肾脏缺血再灌注损伤模型，用熊果酸手术前后处理发现其能有效地抑制缺血再灌注过程中 ROS的产生，从而起到保护缺血再灌注损伤的良好效果。故此类NF-kappaB抑制剂熊果酸可用于防止如心梗后缺血再灌注损伤、断肢再植后缺血再灌注损伤、移植物术后的缺血再灌注损伤、器官保存液、细胞保存液等。本发明所述的NF-kappaB抑制剂熊果酸分子结构如下
权利要求
1.一种NF-kappaB抑制剂熊果酸，其分子结构式
2.按权利要求1所述一种NF-kappaB抑制剂熊果酸其特征在于作为免疫调节剂，用于制备免疫抑制剂类药物，在治疗减低移植后排斥反应以及移植免疫耐受诱导和维持方面的应用。
3.按权利要求1所述一种NF-kappaB抑制剂熊果酸其特征在于作为免疫调节剂，用于作为抗炎药物，在治疗多种慢性炎症性疾病上的应用。
4.按权利要求1所述一种NF-kappaB抑制剂熊果酸其特征在于作为免疫调节剂，用于制备自身免疫治疗药物，在治疗多种自身免疫性疾病上的应用。
5.按权利要求1所述一种NF-kappaB抑制剂熊果酸其特征在于作为免疫调节剂，用于制备缺血再灌注损伤保护剂，在治疗缺血再灌注损伤类疾病上的应用。
6.按权利要求1所述一种NF-kappaB抑制剂熊果酸其特征在于作为免疫调节剂，用于制备内毒素血症和脓毒血症防治药物，用于内毒素血症和脓毒血症防治上的应用。
全文摘要
熊果酸-NF-kappaB抑制剂在医学上的用途，本发明涉及一种NF-kappaB抑制剂作为免疫调节剂医药和科研领域的应用。作为免疫调节剂，用于制备免疫抑制剂类药物，在治疗减低移植后排斥反应以及移植免疫耐受诱导和维持方面的应用。作为免疫调节剂，用于作为抗炎药物，在治疗多种慢性炎症性疾病上的应用。作为免疫调节剂，用于制备自身免疫治疗药物，在治疗多种自身免疫性疾病上的应用。作为免疫调节剂，用于制备缺血再灌注损伤保护剂，在治疗缺血再灌注损伤类疾病上的应用。作为免疫调节剂，用于制备内毒素血症和脓毒血症防治药物，用于内毒素血症和脓毒血症防治上的应用。
文档编号C07J63/00GK102206243SQ20111008167
公开日2011年10月5日 申请日期2011年4月1日 优先权日2011年4月1日
发明者刘勇, 周平, 薛承彪 申请人:华中科技大学同济医学院附属同济医院