专利名称：三白脂素结构简化物，其制法和其药物组合物与用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的三白脂素结构简化物，其制备方法，含它们的药物组合物，及其作为药物，尤其作为抗肿瘤药物的用途，属于医药技术领域。
背景技术：
目前认为，由于大多数实体瘤的血管存在结构与功能方面的异常，无法满足肿瘤细胞快速生长对营养成分和氧的需求，导致实体瘤产生特殊的低氧及酸性微环境，进而促使癌细胞对缺氧产生适应反应，缺氧诱导因子-I a (HIF-Ia)由于细胞内氧含量改变而引发一系列反应中起调控作用的转录因子，是癌细胞在缺血条件下依然存活的重要因素。免疫组织化学研究证实，HIF-Ia在人和动物的多种实体瘤及其转移灶中高表达，而在癌旁正常组织及良性肿瘤中检测不到(CancerResearch. , 2000 ；60 (17) :4693.)最新研究结果显示HIF-I a是70余种缺氧诱导基因的关键上游转录因子，它可以上调下游靶基因的表达包括 VEGF(CancerResearch.，2002 ;62(17) :5089)，多药耐药基因(MDRl)等(CancerResearch.，2002 ;62 (12) :3387.)。因而HIF-1 a的过表达不仅可促使肿瘤的组织的血管形成、它还可降低肿瘤对化疗的敏感性，诱发肿瘤细胞对抗癌药物的耐药，并与临床分级，放化疗失败及转移和预后密切相关(Cancer Res. ,2001 ；61 ;2911)。显然，选择HIF-1作为肿瘤治疗的靶点比选择单一或少数几种缺氧诱导基因如VEGF及其受体更具临床应用价值，因而开发特异性的以HIF-I a为靶点的药物已成为肿瘤治疗的新热点。三白月旨素一8 (manassantin A, saucernetin-8)和三白月旨素一7 (manassantinB,saucernetin-7)是从中药三白草中分离得到的双木脂素类化合物(中草药，2001，32 (I)，9-11)。近期文献报道三白脂素_8，三白脂素-7和三白脂素-7'都对人乳腺癌T47D细胞中的HIF-I a表达具有很强的选择性抑制作用，其抑制活性为IC5(l3nmol。并对多种缺氧诱导的 CDKN1A, VEGF 和 GLUT-I 基因也有很强的抑制活性(J. Nat. Prod.，2004，67，767-771 ；Biochem. Biophy. Res. Commun.，2005, 333,1026-1033.)，但这类，提取分离困难，因而来源
有限。另外天然产物结构复杂，通过合成的方法制备困难。
权利要求
1.通式(I)化合物或其异构体及其盐类
2.根据权利要求I的化合物或其异构体及其盐类，其特征在于， Rl选自氢，C1-2直链或支链烷基，三齒甲基，C1-2直链或支链烷氧基，三齒甲氧基，卤素； R2选自氢，C1-2直链或支链烷基； R3选自氢，羟基，0 =； R4和R5独立的选自氢，C1-2直链或支链烷基，三齒甲基，C1-2直链或支链烷氧基，三卤甲氧基，羧基，COO C1-2直链或支链烷基，C1-5直链或支链烷酰基，齒素，羟基； 或者R4和R5形成-OCH2O相连成环。
3.根据权利要求I的化合物或其异构体及其盐类，其特征在于，所述化合物如式(Ia)所示
4.根据权利要求3的化合物或其异构体及其盐类，其特征在于， Rl选自氢，C1-2直链或支链烷基，三齒甲基，C1-2直链或支链烷氧基，三齒甲氧基，卤素；R2选自氢，C1-2直链或支链烷基； R3选自氢，羟基，O =； R4和R5独立的选自氢，C1-2直链或支链烷基，三齒甲基，C1-2直链或支链烷氧基，三卤甲氧基，羧基，COO C1-2直链或支链烷基，C1-5直链或支链烷酰基，齒素，羟基； 或者R4和R5形成-OCH2O相连成环。
5.根据权利要求1-4任一项的化合物或其异构体及其盐类，其特征在于，所述化合选自。
6.制备权利要求1-5中任一项化合物的方法，其包括以下步骤 1)母环式(VI)化合物的合成 A.式(II)化合物在I2作用下发生取代得到式(III)化合物； B.式(III)化合物经苄基保护得到式(IV)化合物； C.式(IV)化合物再与环戊烯在醋酸钯的催化下发生偶联反应得到式(Va)和式(Vb)化合物； D.然后经过催化氢化得到式(VI)化合物；久払
7.—种药物组合物，包括有效剂量的权利要求1-5中任一项的化合物或其异构体及其盐类和药效学上可接受的载体。
8.权利要求1-5中任一项的化合物用于制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的应用。
9.根据权利要求8的应用，所述的肿瘤选自神经胶质母细胞瘤、黑色素瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、口腔表皮癌、宫颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、直肠腺癌。
10.根据权利要求9的应用，所述的乳腺癌选自耐紫杉醇的乳腺癌，所述的肺癌选自非小细胞肺癌。
全文摘要
本发明公开了三白脂素结构简化物，其制法和其药物组合物与用途。具体涉及式I所示的通式(I)化合物或其异构体及其盐类，这类化合物的制备方法。一种新的药物组合物，包括有效剂量的式I化合物和药效学上可接受的载体。本发明还公开这类化合物用于制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的应用。所述的肿瘤包括神经胶质母细胞瘤、黑色素瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、口腔表皮癌、宫颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、直肠腺癌。
文档编号C07C43/23GK102795975SQ20111014175
公开日2012年11月28日 申请日期2011年5月27日 优先权日2011年5月27日
发明者谢平, 陈晓光, 焦晓臻, 刘晓宇, 李燕, 张翼, 郎立伟, 王丽萍, 李人则 申请人:中国医学科学院药物研究所