专利名称：一种2-卤代-5-三氟甲基苄醇化合物的制备方法
技术领域：
本发明涉及新型CETP抑制剂医药中间体技术领域，具体涉及2-卤代-5-三氟甲基苄醇化合物的制备方法领域。
背景技术：
根据世界卫生组织发表的《2002年世界卫生报告》，心脑血管疾病已成为人类健康的第一大敌人。全世界每年有1600万人死于心脑血管疾病，占总死亡人数的50%以上。由于人口平均年龄的增加以及肥胖症和糖尿病的流行，死亡人数将会逐年增加。目前，治疗心血管疾病的他汀类降胆固醇类药物(statin)，虽然能通过降低LDL-胆固醇降低冠心病的发病率，但是对增加HDL-胆固醇几乎不起作用。而CEPT抑制剂不但能够增加HDL-胆固醇， 并且可以有效降低冠心病(CHD)和动脉粥样硬化等情况的发生。2-卤代-5-三氟甲基苄醇化合物是CEPT抑制剂药物的重要中间体，在德国默克公司的专利CN101212966A中报道的一类新型CEPT抑制剂药物的制备方法中有着显著应用。目前，关于合成2-卤代-5-三氟甲基苄醇的专利报道很少，有专利W02007081570A2中由2-卤代-4-三氟甲基苯胺与氰化物反应得到2-氨基-5-三氟甲基苄腈，再由卤代反应得到2-卤代-5-三氟甲基苄腈，然后水解得到2-卤代-5-三氟甲基苯甲酸，最后还原得到 2-卤代-5-三氟甲基苄醇。该方法反应步骤较长，反应难度大收率低，原子经济性差，且氰化物的使用给生产带来了安全隐患。
发明内容
本发明的目的是提供一种高收率，低污染、工艺路线简单的2-卤代-5-三氟甲基苄醇化合物的制备方法。为此，本发明采用以下技术方案，它通过以下反应步骤实现(1)、式(II)的4-卤代三氟甲苯与多聚甲醛、氯化剂进行氯甲基化反应，得到式 (III)的2-卤代-5-三氟甲基苄氯；(2)、式(III)的2-卤代-5-三氟甲基苄氯与有机酸在缚酸剂和溶剂存在下进行酯化反应，得到式(IV )的2-卤代-5-三氟甲基有机酸苄酯；(3)、式(IV )的2-卤代-5-三氟甲基有机酸苄酯与酸性或碱性的水溶液进行水解反应，得到式⑴的2-卤代-5-三氟甲基苄醇；其中式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)的结构式如下所示式(I)的结构式
权利要求
1. 一种式(I)的2-卤代-5-三氟甲基苄醇化合物的制备方法，其特征在于，它通过以下反应步骤实现(1)、式(II)的4-卤代三氟甲苯与多聚甲醛、氯化剂进行氯甲基化反应，得到式(III) 的2-卤代-5-三氟甲基苄氯；O)、式(III)的2-卤代-5-三氟甲基苄氯与有机酸在缚酸剂和溶剂存在下进行酯化反应，得到式(IV )的2-卤代-5-三氟甲基有机酸苄酯；(3)、式(IV )的2-卤代-5-三氟甲基有机酸苄酯与酸性或碱性的水溶液进行水解反应，得到式(I)的2-卤代-5-三氟甲基苄醇；其中式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)的结构式如下所示 式⑴的结构式式(II)的结构式式(III)的结构式
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述的氯化剂为氯化氢。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中4-卤代三氟甲苯与多聚甲醛、氯化剂的摩尔比为1 (0.5 5.0) (0. 5 6.0)，优选1 (1. 0 2. 5) (1. 0 3. 0)，多聚甲醛以单体甲醛的摩尔数计；反应温度为0 100°C，优选10 50°C。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤O)中所用的有机酸为乙酸。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤O)中所述的敷酸剂为碱金属有机酸盐。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤O)中所述的溶剂为有机酸、乙腈、四氢呋喃的一种或者两种以上的混合物，优选有机酸。
7.根据权利要求1、4、5或6所述的制备方法，其特征在于2-卤代-5-三氟甲基苄氯与有机酸、溶剂、缚酸剂的摩尔比为1 (1.0 3.0) (1.0 10.0) (0.5 5.0)，优选1 (1.5 2.0) (3.0 5.0) (1.0 2.0)；反应温度为50 200°C，优选80 160 "C。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(3)中水解反应是在酸性条件下进行，所述的酸选自硫酸、盐酸、醋酸，优选硫酸；2-商代-5-三氟甲基有机酸苄酯与酸的摩尔比为 1 (0. 1 5.0)，优选 1 (1.0 1.5)。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(3)中水解反应是在碱性条件下进行，所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾，优选氢氧化钠溶液；2-卤代-5-三氟甲基有机酸苄酯与碱的摩尔比为1 (0. 1 5. 0)，优选1 (1. 0 1. 5)。
10.如权利要求1、8或9所述的制备方法，其特征在于步骤(3)中水解反应是在加热条件下进行，反应温度为40 200°C，优选70 150°C。
全文摘要
本发明涉及医药中间体领域，特别是公开了一种新型降胆固醇类药物—胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂的中间体2-卤代-5-三氟甲基苄醇的制备方法。包括如下步骤以4-卤代三氟甲苯为原料，经过氯甲基化反应、酯化反应，再进行水解反应，得到产物2-卤代-5-三氟甲基苄醇化合物。本发明原料易得、成本低，环保节能，工艺简单易于实现工业化，并且产品收率高、纯度好，质量稳定，完全符合作为医药中间体的使用要求。
文档编号C07C27/02GK102372605SQ201110219609
公开日2012年3月14日 申请日期2011年8月2日 优先权日2011年8月2日
发明者俞传明, 戴会彬, 施湘君, 李乙军, 林娇华, 罗军辉, 舒祝金, 邵鸿鸣, 马光波 申请人:浙江永太科技股份有限公司