专利名称：一种1-取代高牛磺酸的制备方法
技术领域：
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及1-取代高牛磺酸的制备方法。
背景技术：
高牛磺酸，即Y -氨基丙磺酸，是从舌状蜈蚣藻分离得到的一种氨基烷基磺酸，由于其在结构上类似于神经递质Y-氨基丁酸，通过研究发现其具有Y-氨基丁酸的抗惊厥功效(Fariello, R. G. ； Golden, G. Τ. ； Pisa, Μ. Neurology视2, 32, 241)。高牛磺酸还是某些体内代谢的唯一氮源，可以防止和治疗结膜鞘的硬化，防脱发，治疗酒精依赖症、 抑制体内儿茶酚胺的氧化、保护DNA免受氧化损伤、改善记忆、强心、降血压等作用(Mayer， J. ； Cook, Α. Μ. J. BacterioL 2009，191, 6052 ； Rouhanij S. ； Dallava Santuccij J. ； Bajenaruj 0. ； Emmanouilidisj Ε. ； Tranj G. ； Manicomj R. ； Dinh-xuan，Α. Τ.； Poenaruj S. Pharmacol.， Biochem. Behav. 1998，59, 955 ； Biasettij Μ. ； Dawson, R. Jr. Amino Acids. 2002，22, 351 ； Messina, S. Α. ； Dawson, R. Jr. Adv. Exp. Med. BioL 2000，483, 355)。目前因为其对合并症和特发性自闭症有很好的疗效，而受到人们更多的关注。由于它能够与可溶性beta淀粉样蛋白结合，抑制能够导致大脑中淀粉样蛋白斑块沉积的神经毒素的形成，而被用于治疗阿尔茨海默(Alzheimer)病(Aisen， P. S. ； Gauthier, S. ； Vellas, B. ； Eriand, R. ； Saumier, D. ； Laulin, J. ； Garceau, D. Curr. Alzheimer Res. 2007, 4, 473； Gauthier, S. ； Aisen, P. S. ； Ferris, S. H. ； Saumier, D. J. Nutr. Health Aging. 2009，13, 550)。而以高牛磺酸为主要成分开发的药物阿坎酸钙和！"ramiprosate取得了很好的疗效(Erickson，C. A. WO 2010093859fright, Τ. Μ. Drugs Today, 2006, 42, 291)。结构不同的取代高牛磺酸将表现出不同的生物功能，发展结构多样性的取代高牛磺酸的有效和通用的合成方法对于新药开发具有非常重要意义。已报道的高牛磺酸和取代高牛磺酸制备方法包括通过亚硫酸氢盐或亚硫酸盐对3-商化胺进行亲核取代制备(张秋 M忠志im冲国发明专利公开说明书,CN 1451652A;Sen, N. P. Can. J. Chem. 1962，40, 2189)；通过亚硫酸盐对丙烯腈或者2-烷基(芳基)取代丙烯腈的迈克尔加成再还原来制备(凌建红，徐伟，申展发锣专说锣方，CN 101362709A;Li, C. S·; Howson, W. ； Dolle, R. Ε. Synthesisl^l, 3, 244)；通过亚硫酸氢盐对 2-甲基丙烯醛的迈克尔加成再还原胺化来制备(Smith, C. W. ； Norton, D. G. ； Ballard, S. A. J. Am. Chem. Soc. 1953，75, 748)；通过亚硫酸氢铵对2-芳基取代的丙烯胺磺化制备(Abbenante, G; Prager, R. H. Aust. J. Chem. 1990，43, 213; Abbenante, G; Prager, R. H. Aust. J. Chem. 1992，45, 1791)；通过亚硫酸氢铵对a_溴甲基苯乙烯的取代、加成和还原制备或硫代乙酸对a-氨甲基苯乙烯的加成和氧化制备(Abbenante， G; Prager, R. H. Aust. J. Chem. 1992，45, 1801)；通过伯胺对 3-溴丙磺酰氯的取代制备(Millan, D. S. ； Prager, R. H. Aust. J. Chem. 2000，53, 615)；通过亚硫酸盐对氨基丙醇磺酸酯的亲核取代制备(贺辙，刘遗松，朱文杰，邵学青，严志华，顾仁华，钱继上述反应式中
叛，中国发明专利公开说明书,CN 101759605A);通过氨、叠氮或者伯胺对1，3_丙磺内酯的亲核开环来制备(Erman, Wm. F. ； Kretschmar, H. C. J. Org. Chem. 1961, 26, 4841;张秋材，丁敏，李文忠，程志鹏，梁隆，炉房发锣专矛奴^说锣方，CN 1442405A; Dieter, Ε. ； ffacharee, H. Synthesis 2004, 17，2910； Kong, X. ； Migneault, D.； ffu, X. VO 2004113391-Xong, X. ； Migneault, D. ； Valade, I·; ffu, X. ； Gervais, F. US 20070010573)；通过N-亚硫酰基氨基甲酸酯与共轭二烯发生Diels-Alder反应再水解制备(Stefania, F. ； Giovanni, P. ； Fabio, P. Tetrahedron Lett 2006, 47，1749)； 通过过渡金属催化的alfa-重氮甲基磺酸酯与1，3- 丁二烯的环加成，臭氧化，和Mrecker 氨基酸合成反应制备(Pellicciari, R. ； Marinozzi, M. ； Macchiarulo, A. ； Fulco, M. C. ； Gafarova, J. ； Serpi, M. ； Giorgi, G. ； Nielsen, S. ； Thomsen, C. J. Med. Chem. 2007, 50, 4630);通过过渡金属催化的alfa-重氮甲基磺酸酯与相应烯丙胺的环加成或烯丙基磺酸酯与重氮乙酸酯环加成，将产物转化成酰基叠氮，及其后续的Curtius重排制备 (Fulco, M. C. ； Marinozzi, Μ. ； Pellicciari, R. Tetrahedronl^m, 65, 8756)
已有这些方法都可以用来合成高牛磺酸或其衍生物，但往往适用范围有限，只能合成某些结构类型的取代高牛磺酸，或需要麻烦的除盐纯化过程，最主要的问题是不易实现在高牛磺酸的1-位上引入多样性的官能团。本发明通过二硫代碳酸-ο-烷基-S-邻苯二甲酰亚胺甲基酯对端基烯烃的自由基加成得到相应的黄原酸酯，再经过氧化制备1-取代高牛磺酸，整个反应过程不用任何无机盐，不需要麻烦的除盐纯化过程，可用于制备高纯度的 1-取代高牛磺酸。
发明内容
本发明的目的是提供一种通用的1-取代高牛磺酸的无盐制备方法，该制备方法原料简单易得，不需要繁琐的操作，是一种适合于大规模工业生产的有效制备邻苯二甲酰基保护1-取代高牛磺酸和1-取代高牛磺酸的简便方法。本发明的技术方案如下
一种1-取代高牛磺酸的制备方法，通过二硫代碳酸-0-烷基-S-邻苯二甲酰亚胺甲基酯对端基烯烃的自由基加成得到相应的黄原酸酯，再经过氧化制备邻苯二甲酰基保护 1-取代高牛磺酸，脱除N-保护基后得到1-取代高牛磺酸。
氧R1表示烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷胺基烷基、芳氧基烷基、芳胺基烷基、芳烷基氧基、羟烷基、酰氧烷基、酰硫烷基、酰胺烷基等，R2表示烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基等，其中烷基、芳烷基、芳氧烷基、烷氧基烷基和烷胺基烷基中的烷基均可以为环状，环烷基和芳基可以是骈环。其中所述的烷基是指具有1 15个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、 丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、己基、异己基、 仲己基、庚基、异庚基、仲庚基等。优选具有1 12个碳原子的直链或支链烷基，特别优选具有3 10个碳原子的直链或支链烷基，最优选具有3 8个碳原子的直链或支链烷基。所述的环烷基是指具有3 15个碳原子的环状烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等，优选环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。所述的环烷基烷基是指具有4 15个碳原子的环状烷基，例如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、环辛基甲基、环丙基乙基、环丁基乙基、环戊基乙基、环己基乙基、环庚基乙基、环辛基乙基、环丙基丙基、环丁基丙基、环戊基丙基、环己基丙基、环庚基丙基、环辛基丙基等，优选环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、环丙基乙基、环戊基乙基、环己基乙基、环庚基乙基、环丙基丙基、环戊基丙基、环己基丙基、环庚基丙基。所述的芳基是指具有6 15个碳原子的芳基。优选为苯基、取代苯基、1-萘基、
2-萘基、联苯基、取代萘基等。所述的芳烷基是指具有7 15个碳原子的芳烷基。优选为苯甲基、取代苯甲基、 1-萘甲基、2-萘甲基、联苯甲基、取代萘甲基等。所述的烷氧基烷基是指具有2 15个碳原子的烷氧基烷基。优选为甲氧甲基、甲氧乙基、甲氧丙基、甲氧丁基、甲氧戊基、甲氧己基、1-甲氧基乙基、1-甲氧基丙基、2-甲氧基丙基、乙氧甲基、乙氧乙基、乙氧丙基、乙氧丁基、乙氧戊基、乙氧己基、丙氧甲基、丙氧乙基、丙氧丙基、丙氧丁基、丙氧戊基、丙氧己基等。所述的烷胺基烷基是指具有2 15个碳原子的烷胺基烷基。优选为甲胺甲基、甲胺乙基、甲胺丙基、甲胺丁基、甲胺戊基、甲胺己基、1-甲胺基乙基、1-甲胺基丙基、2-甲胺基丙基、乙胺甲基、乙胺乙基、乙胺丙基、乙胺丁基、乙胺戊基、乙胺己基、丙胺甲基、丙胺乙基、丙胺丙基、丙胺丁基、丙胺戊基、丙胺己基等。所述的芳氧烷基是指具有7 15个碳原子的芳氧烷基。优选为苯氧甲基、取代苯氧甲基、1-萘氧甲基、2-萘氧甲基、联苯氧甲基、取代萘氧甲基等。所述的芳胺烷基是指具有7 15个碳原子的芳胺烷基。优选为苯胺甲基、取代苯胺甲基、1-萘胺甲基、2-萘胺甲基、联苯胺甲基、取代萘胺甲基等。所述的芳烷基氧基是指具有7 15个碳原子的芳烷基氧基。优选为苯甲氧基、取代苯甲氧基、1-萘甲氧基、2-萘甲氧基、联苯甲氧基、取代萘甲氧基等。所述的羟烷基是指具有1 15个碳原子的羟烷基，包括直链和直链，以及环状的羟基烷基。优选为羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、羟戊基、羟己基、羟庚基、羟辛基、羟壬基、羟癸基、羟十一烷基、羟十二烷基、羟十三基、羟十四烷基、羟十五烷基等；最优选为羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、羟戊基、羟己基、羟庚基、羟辛基、羟壬基、羟癸基等。所述的酰氧烷基是指具有2 15个碳原子的酰氧烷基。优选为甲酰氧甲基、甲酰丁基、甲酰氧戊基、甲酰氧己基、甲酰氧庚基、甲酰氧辛基、甲酰氧壬基、甲酰氧癸基、乙酰氧甲基、乙酰氧乙基、乙酰氧丙基、乙酰氧丁基、乙酰氧戊基、乙酰氧己基、乙酰氧庚基、乙酰氧辛基、乙酰氧壬基、乙酰氧癸基、丙酰氧甲基、丙酰氧乙基、丙酰氧丙基、丙酰氧丁基、丙酰氧戊基、丙酰氧己基、丙酰氧庚基、丙氧辛基、丙酰氧壬基、丙酰氧癸基、苯甲酰氧甲基、苯甲酰氧乙基、苯甲酰氧丙基、苯甲酰氧丁基、苯甲酰氧戊基、苯甲酰氧己基、苯甲酰氧庚基、苯甲酰氧辛基等；最优选为甲酰氧甲基、甲酰氧乙基、甲酰氧丙基、 甲酰氧丁基、甲酰氧戊基、甲酰氧己基、乙酰氧甲基、乙酰氧乙基、乙酰氧丙基、乙酰氧丁基、 乙酰氧戊基、乙酰氧己基、乙酰氧庚基、乙酰氧辛基、乙酰氧壬基、乙酰氧癸基、苯甲酰氧甲基、苯甲酰氧乙基、苯甲酰氧丙基、苯甲酰氧丁基、苯甲酰氧戊基、苯甲酰氧己基、苯甲酰氧庚基、苯甲酰氧辛基等。所述的酰硫烷基是指具有2 15个碳原子的酰硫烷基。优选为甲酰硫甲基、甲酰硫乙基、甲酰硫丙基、甲酰硫丁基、甲酰硫戊基、甲酰硫己基、甲酰硫庚基、甲酰硫辛基、甲酰硫壬基、甲酰硫癸基、乙酰硫甲基、乙酰硫乙基、乙酰硫丙基、乙酰硫丁基、乙酰硫戊基、乙酰硫己基、乙酰硫庚基、乙酰硫辛基、乙酰硫壬基、乙酰硫癸基、丙酰硫甲基、丙酰硫乙基、丙酰硫丙基、丙酰硫丁基、丙酰硫戊基、丙酰硫己基、丙酰硫庚基、丙硫辛基、丙酰硫壬基、丙酰硫癸基、苯甲酰硫甲基、苯甲酰硫乙基、苯甲酰硫丙基、苯甲酰硫丁基、苯甲酰硫戊基、苯甲酰硫己基、苯甲酰硫庚基、苯甲酰硫辛基等；最优选为甲酰硫甲基、甲酰硫乙基、甲酰硫丙基、 甲酰硫丁基、甲酰硫戊基、甲酰硫己基、乙酰硫甲基、乙酰硫乙基、乙酰硫丙基、乙酰硫丁基、 乙酰硫戊基、乙酰硫己基、乙酰硫庚基、乙酰硫辛基、乙酰硫壬基、乙酰硫癸基、苯甲酰硫甲基、苯甲酰硫乙基、苯甲酰硫丙基、苯甲酰硫丁基、苯甲酰硫戊基、苯甲酰硫己基、苯甲酰硫庚基、苯甲酰硫辛基等。所述的酰胺烷基是指具有3 15个碳原子的酰胺烷基。优选为甲酰胺甲基、甲酰胺乙基、甲酰胺丙基、甲酰胺丁基、甲酰胺戊基、甲酰胺己基、甲酰胺庚基、甲酰胺辛基、甲酰胺壬基、甲酰胺癸基、乙酰胺甲基、乙酰胺乙基、乙酰胺丙基、乙酰胺丁基、乙酰胺戊基、乙酰胺己基、乙酰胺庚基、乙酰胺辛基、乙酰胺壬基、乙酰胺癸基、丙酰胺甲基、丙酰胺乙基、丙酰胺丙基、丙酰胺丁基、丙酰胺戊基、丙酰胺己基、丙酰胺庚基、丙胺辛基、丙酰胺壬基、丙酰胺癸基、苯甲酰胺甲基、苯甲酰胺乙基、苯甲酰胺丙基、苯甲酰胺丁基、苯甲酰胺戊基、苯甲酰胺己基、苯甲酰胺庚基、苯甲酰胺辛基、甲氧羰胺甲基、甲氧羰胺乙基、甲氧羰胺丙基、甲氧羰胺丁基、甲氧羰胺戊基、甲氧羰胺己基、甲氧羰胺庚基、甲氧羰胺辛基、甲氧羰胺壬基、 甲氧羰胺癸基、乙氧羰胺甲基、乙氧羰胺乙基、乙氧羰胺丙基、乙氧羰胺丁基、乙氧羰胺戊基、乙氧羰胺己基、乙氧羰胺庚基、乙氧羰胺辛基、乙氧羰胺壬基、乙氧羰胺癸基、苄氧羰胺甲基、苄氧羰胺乙基、苄氧羰胺丙基、苄氧羰胺丁基、苄氧羰胺戊基、苄氧羰胺己基、苄氧羰胺庚基、苄氧羰胺辛基、苄氧羰胺壬基、苄氧羰胺癸基、邻苯二甲酰亚胺甲基、邻苯二甲酰亚胺乙基、邻苯二甲酰亚胺丙基、邻苯二甲酰亚胺丁基、邻苯二甲酰亚胺戊基、邻苯二甲酰亚胺己基、邻苯二甲酰亚胺庚基等；最优选为甲酰胺甲基、甲酰胺乙基、甲酰胺丙基、甲酰胺丁基、甲酰胺戊基、甲酰胺己基、甲酰胺庚基、乙酰胺甲基、乙酰胺乙基、乙酰胺丙基、乙酰胺丁基、乙酰胺戊基、乙酰胺己基、乙酰胺庚基、甲氧羰胺甲基、甲氧羰胺乙基、甲氧羰胺丙基、甲氧羰胺丁基、甲氧羰胺戊基、甲氧羰胺己基、甲氧羰胺庚基、甲氧羰胺辛基、甲氧羰胺壬基、 甲氧羰胺癸基、乙氧羰胺甲基、乙氧羰胺乙基、乙氧羰胺丙基、乙氧羰胺丁基、乙氧羰胺戊基、乙氧羰胺己基、乙氧羰胺庚基、乙氧羰胺辛基、乙氧羰胺壬基、乙氧羰胺癸基、苄氧羰胺甲基、苄氧羰胺乙基、苄氧羰胺丙基、苄氧羰胺丁基、苄氧羰胺戊基、苄氧羰胺己基、苄氧羰胺庚基、苄氧羰胺辛基、苄氧羰胺壬基、苄氧羰胺癸基、丁二酰亚胺基、丁二酰亚胺甲基、邻苯二甲酰亚胺基、邻苯二甲酰亚胺甲基、邻苯二甲酰亚胺乙基、邻苯二甲酰亚胺丙基、邻苯二甲酰亚胺丁基、邻苯二甲酰亚胺戊基、邻苯二甲酰亚胺己基、邻苯二甲酰亚胺庚基等。优选的R1代表甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、己基、异己基、仲己基、庚基、异庚基、仲庚基、环丙基、环丁基、环戊基、 环己基、环庚基、环辛基、苯基、对甲苯基、对氯苯基、对溴苯基、对氟苯基、对硝基苯基、对甲氧基苯基、苯甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯戊基，更优选氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、己基、异己基、仲己基、庚基、异庚基、仲庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、苯基、苯甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基，最优选氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、己基、异己基、仲己基、庚基、异庚基、仲庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、 环庚基、环辛基、苯甲基、苯乙基、苯丙基、甲酰氧甲基、甲酰氧乙基、甲酰氧丙基、乙酰氧甲基、乙酰氧乙基、乙酰氧丙基、乙酰硫甲基、乙酰硫乙基、乙酰硫丙基、甲氧羰胺甲基、甲氧羰胺乙基、甲氧羰胺丙基、乙氧羰胺甲基、乙氧羰胺乙基、乙氧羰胺丙基、苄氧羰胺甲基、苄氧羰胺乙基、苄氧羰胺丙基、丁二酰亚胺基、邻苯二甲酰亚胺基。优选的R2代表甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、己基、异己基、仲己基、庚基、异庚基、仲庚基、环丙基、环丁基、环戊基、 环己基、环庚基、环辛基、苯甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基，更优选甲基、乙基、丙基、异丙基、 丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、己基、异己基、仲己基、庚基、异庚基、 仲庚基、环丙基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苯甲基、苯乙基、苯丙基，最优选甲基、乙基、 丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、环戊基、环己基、苯基、苯甲基。所制备的1-取代高牛磺酸例如下述3a 3i九种化合物 3a =R1 = "Am, R2 = Et;
3b =R1 = "Pr H, R2 = Et; 3c =R1 = cHex, R2 = Et; 3d =R1 = Ph (CH2)2，R2 = Et; 3e =R1 = Bn, R2 = Et; 3f =R1 = Ph, R2 = Et; 3g =R1 = OH, R2 = Et;
3h =R1 = SO3H, R2 = Et;(注在该实施例中，在式1和式2中，R1 = SAc) 3i =R1 = PhthN, R2 = Et;
上述的制备方法，通常是通过二硫代碳酸-ο-烷基-S-邻苯二甲酰亚胺甲基酯对端基烯烃的自由基加成得到相应的黄原酸酯，再经过氧化剂氧化制备邻苯二甲酰基保护的 1-取代高牛磺酸，然后在酸或碱催化水解或胼解可以得到1-取代高牛磺酸。上述的制备方法，所述原料用的二硫代碳酸-O-烷基-S-邻苯二甲酰亚胺甲基酯和端基烯烃可以通过公开的商业市场渠道购买到，或通过文献报道的合成方法制备。上述的制备方法，所述的二硫代碳酸-O-烷基-S-邻苯二甲酰亚胺甲基酯和端基烯烃反应中的催化剂是自由基引发剂，可为过氧化物，如过氧月桂酰(DLP)、过氧化二苯甲酰(BPO)、叔丁基过氧化氢(TBHP)；也可为偶氮类化合物，如偶氮二异丁腈(AIBN)、偶氮二异庚腈(ABVN)等。上述的制备方法，所述氧化剂通常是有机过酸、胺氧化物，及其他氧化剂。上述的制备方法，邻苯二甲酰基保护的1-取代牛磺酸经脱除保护得到1-取代牛磺酸；脱除保护基的方法可以采用通过胼解、酸或碱水解等。上述的制备方法，通常在0° C 100° C的温度下搅拌反应1 M h。上述的制备方法，自由基加成反应通常所用的溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、 二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、四氯乙烯等卤代烃或它们的混和物。上述的制备方法，氧化反应通常所用的溶剂为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、 庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、水或它们的混和物。上述的制备方法，脱保护反应通常所用的溶剂为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、水、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或它们的混和物。本发明的优点和积极效果
本发明制备的ι-取代高牛磺酸因其生物活性具有潜在的药用价值，可以作为药物、 酶抑制剂、抗菌剂、表面活性剂、植物生长调节剂、制备抗体酶的半抗原、合成磺酰肽的原料寸。本发明提供的制备方法，以简单易得的二硫代碳酸-O-烷基I邻苯二甲酰亚胺甲基酯和端基烯烃为原料，其可以通过公开的商业市场渠道购买到或按文献报道的已知方法来制备。该方法操作简单，可以用于合成结构多样性的ι-取代高牛磺酸，适合于大规模工业化生产，对于氨基烷基磺酸研究与应用具有十分重要的意义。
具体实施例方式下面通过实施例的方式进一步说明本发明，并不因此将本发明限制在所述实施例的范围之中。实施例一
1-邻苯二甲酰亚胺基-3-壬磺酸3a的制备
50 mL三口瓶中加入二硫代碳酸乙基-5·-邻苯二甲酰亚胺甲基酯(黄原酸酯)(562 mg, 2 mmol)，抽真空，N2保护下加入正辛烯048 mg, 4 mmol)的1 mL 1，2-二氯乙烷(DCE) 溶液，在90°C油浴下回流5 min后加入21 mg过氧化月桂酰(DLP) (2.5 moW))，TLC检测反应，每隔45 min加入DLP (1. 25-10 moWO直到原料黄原酸酯反应完全，停止反应。反应液旋除溶剂后经硅胶柱分离得到如式2所示的加成产物。25 mL圆底烧瓶中加入上述加成产物(353 mg 1 mmol)，加入1 mL THF溶解后， 加入5 mL无水甲酸，于冰水浴中放置10 min，磁力搅拌下缓慢滴加30% H2O2 (1 mL)，反应搅拌过夜。旋除溶剂，硅胶柱分离(洗脱剂石油醚乙酸乙酯=3:1到0:1或甲醇二氯甲烷=1:12)得到1-邻苯二甲酰亚胺基-3-壬磺酸，棕色油状液体，产率66%。1H NMR (D2O, 400MHz) d ppm: 0.48 (s, 3H, CH3), 0.82-1.09 (m, 8H, 4CH2)，1. 28 (s, IH inCH2), 1.62 (s，2H in 2CH2)， 1.87 (s, IH in CH2), 2.49 (s, 1H, SCH)， 3. 51 (s, 2H, NCH2), 7. 53 (d, / = 7.3 Hz, 4H, ArH). 13C NMR (D2O, 100MHz) d ppm: 13. 5, 22.0, 26. 1, 28. O, 28. 5, 29. 4, 31. 2, 36. 1, 51. 7, 123.1，132.1，134.5，169. 3.
实施例二
1-邻苯二甲酰亚胺基-3-庚磺酸北的制备
按实施例一中描述的方法，用二硫代碳酸-O-乙基-S-邻苯二甲酰亚胺甲基酯和正己烯为原料得到1-邻苯二甲酰亚胺基-3-庚磺酸，棕色油状液体，产率57%。1H NMR (D2O, 400MHz) d ppm: 0. 63 (t, / = 7. 0 Hz, 3H, CH3), 1. 03-1. 26 (m, 4H, 2CH2)，1.34—1.42 (m, IH in CH2), 1.62—1.72 (m, 2H in 2CH2)， 1.91 (dddd, J = 13.1， 6.6， 6.5，
6.3 Hz, IH in NCH2)，2. 53-2. 58 (m, 1H, SCH)，3. 52 (t, / = 7. 1 Hz, 2H, NCH2)，
7.50-7. 57 (m, 4H, ArH). 13C NMR (D2O, 1 OOMHz) d ppm: 13. 1, 21. 9, 28. 0, 29. 0, 28. 3, 35.9, 57.8, 123.2，130.9，134.7，170.0.
实施例三
1-环己基-4-邻苯二甲酰亚胺基-2- 丁磺酸3c的制备
按实施例一中描述的方法，用二硫代碳酸-O-乙基-S-邻苯二甲酰亚胺甲基酯和3-环己基-1-丙烯为原料得到1-环己基-4-邻苯二甲酰亚胺基-2-丁烷磺酸，淡黄色油状液体， 产率 73%。1H 匪R (D2Oj 400MHz) d ppm: 0. 50-1. 48 (m, 13H, CH2 & H in cyclohexyl), 1.69 (s， IH in CH2), 1.90 (s, IH CH2), 2.63 (s, 1H, SCH), 3. 56 (s, 1H, IH in NCH2), 3. 61 (s, IH in NCH2), 7. 58 (s, 4H, ArH). 13C 匪R (D2O, 100MHz) d ppm: 25. 6, 25.9, 26.0, 28.6, 31.8, 33.6, 34. 5, 36. 3, 37. 3, 55. 2, 123.2，132.0，134.7， 169.9，214. 2.
实施例四
1-邻苯二甲酰亚胺基-6-苯基-3-己磺酸3d的制备
按实施例一中描述的方法，用二硫代碳酸-O-乙基-S-邻苯二甲酰亚胺甲基酯和5-苯基-1-戊烯为原料得到1-邻苯二甲酰亚胺基-3-壬磺酸，棕色油状液体，产率67%。1H NMR (D2O, 400MHz) d ppm: 1. 11-1. 34 (m, 3H, CH2 & IH in CH2), 1. 48 (dddd, J = 13. 3, 6.9， 6.8， 6.4 Hz, IH in CH2), 1.50—1.65 (m, IH in CH2), 1.73 (dddd, J : 13.3， 6. 9，6. 7，6. 6 Hz, IH in CH2)，2. 09 (ddd, J = 14. 9，7. 5，7. 4 Hz, IH in CH2)，2. 68 (ddd, J = 14. 5，7. 4，6. 9 Hz, IH in CH2)，2. 44 (dddd, / = 5. 4，5. 4，4. 9，4. 7 Hz, 1H, SCH)，3. 30 (t, / = 7. 1 Hz, 2H, NCH2)，6. 67 (dd, J= 7.8, 7. 8 Hz, 3H, ArH)， 6. 75 (d, J = 7.2 Hz, 1H, ArH)，6. 77 (d, / = 7. 5 Hz, 1H, ArH)，7. 24 (s, 4H, ArH). 13C NMR (D20’ 10OMHz) d ppm: 27. 9, 29. 0, 34. 9, 35. 8, 57. 6, 123.0，125.5， 128.0，128.1，130.9，134.3，142.0，169.1.
实施例五
1-邻苯二甲酰亚胺基-5-苯基-3-戊磺酸3e的制备
按实施例一中描述的方法，用二硫代碳酸-O-乙基-S-邻苯二甲酰亚胺甲基酯和4-苯基-1-丁烯为原料得到1-邻苯二甲酰亚胺基-3-戊磺酸，棕色油状液体，产率76%。1H NMR (D20，400MHz) d ppm: 1. 50-1.65 (m, 2H, CH2), 1.84-2.01 (m, 2H, CH2), 2. 30-2. 38 (m, 1H, SCH), 2.45 (s, 2H, CH2), 3.36—3.48 (m, 2H, NCH2), 6.81 (s, 5H, ArH),7. 30-7. 44 (m, 4H, ArH). 13C NMR (D2O, 100MHz) d ppm: 27. 9, 30. 5, 31. 8, 35. 8, 56.6, 123.2，125.9，128.1，128.4，130.9，134.5，140.9，169. 7.
实施例六
4-邻苯二甲酰亚胺基-1-苯基-2- 丁磺酸3f的制备
按实施例一中描述的方法，用二硫代碳酸-O-乙基-S-邻苯二甲酰亚胺甲基酯和3-苯基-1-丙烯为原料得到4-邻苯二甲酰亚胺基-1-苯基-2-丁磺酸，棕色油状液体，产率66%。 1HWR (D2O, 400MHz) d ppm: 1. 46-1. 53 (m, IH in CH2), 1. 81 (dddd, J 15. 0, 5.3， 5.2，4.8 Hz, IH in CH2), 2. 17 (dd, J 12. 5, 12. 4 Hz, IH in CH2), 2. 60-2. 65 (m, 1H, SCH), 2. 93 (dd, J : 13. 3, 2.5 Hz, IH in CH2), 3. 11 (ddd, J : 14. 2, 4.7，4.6 Hz, IH in NCH2), 3.27—3.35 (m, IH in NCH2), 6. 40 (dd, J= 7.4, 7.2 Hz, 1H, ArH), 6. 53 (dd, J= 7.4, 6. 8 Hz, 2H, ArH)，6. 66 (d, / = 7. 7 Hz, 2H, ArH)，7. 20-7. 23 (m, 2H, ArH), 7. 37-7.40 (m, 2H, ArH). 13C 匪R (D2Oj 100MHz) d ppm: 27. 2, 36. 2, 36.8, 59.6, 123.1，126.2，128.3，128.7，130.6，134.4，137.6，169.6.
实施例七
4-邻苯二甲酰亚胺基-1-羟基-2- 丁磺酸3g的制备
按实施例一中描述的方法，用二硫代碳酸-O-乙基-S-邻苯二甲酰亚胺甲基酯和烯丙醇为原料，反应完成后旋转蒸发除溶剂，残余物用水溶解，用二氯甲烷洗涤除掉杂质，再将水除去得到4-邻苯二甲酰亚胺基-1-羟基-2- 丁磺酸，白色固体，熔点8(T81。C,产率 59%ο 1H NMR (D2O, 400MHz) d ppm: 1. 87 (dddd, J = 14. 1，7. 2，7. 0，7. 0 Hz, IH in CH2), 2. 14 (dddd, J 14. 1, 7.6，7.6，5.6 Hz, IH in CH2), 2.82 (dddd, /=6.1， 6.1，5.6，5.6 Hz, 1H, SCH2), 3.69 (dd, J : 12.0, 6.8 Hz, IH in OCH2), 3.88 (dd, J : 12. 0, 5.1 Hz, IH in SCH2), 7. 61 (s, 4H, ArH). 13C 匪R (CDCl3j 100MHz) d ppm: 25. 8, 35. 9, 59. 4, 60. 4, 123.2，131.1，134.6，170. 3 .
实施例八
4-邻苯二甲酰亚胺基-1，2- 丁二磺酸池的制备
按实施例七中描述的方法，用二硫代碳酸-O-乙基-S-邻苯二甲酰亚胺甲基酯和乙酸烯丙硫醇酯为原料得到4-邻苯二甲酰亚胺基-1，2- 丁二磺酸，淡黄色固体，熔点175 176 0C,产率 36%。 1H NMR (CDCl3j 400MHz) d ppm: 2. 16 (dddd, J 14. 0, 7.4，6.5，6.5 Hz, IH in CH2), 2. 29 (dddd, J 14.0, 7.6，6.5，6.5 Hz, IH in CH2), 2.92 (dd, J 14. 1, 10. 8 Hz, IH in SCH2), 3. 20 (dddd, J 10. 8, 10. 2, 7.8，7.8 Hz, IH in SCH), 3. 30 (dd, J 14.0, 1.6 Hz, IH in SCH2), 3. 79 (ddd, J 12.4, 6.2，6.2 Hz, IH in NCH2), 3. 87 (ddd, J 12. 4, 6.4，6.4 Hz, IH in NCH2), 7. 69-7. 76 (m, 4H, ArH) 13C NMR (CDCl3j 100MHz) d ppm: 28.4，33.06.4，51. 3，54.8， 123. 2， 131.4， 134. 5，170. 7.
实施例九
1，4- 二邻苯二甲酰亚胺基-2- 丁磺酸3i的制备
按实施例一中描述的方法，用二硫代碳酸-O-乙基-S-邻苯二甲酰亚胺甲基酯和烯丙基邻苯二甲酰亚胺为原料得到1，4- 二邻苯二甲酰亚胺基-2- 丁磺酸，白色固体，熔点 167 168。C，产率 36%。
权利要求
1. 一种邻苯二甲酰保护1-取代高牛磺酸的制备方法，将式[1]所示的黄原酸酯与端基烯烃进行加成反应得到相应的黄原酸酯[2]，再经过与氧化剂搅拌发生氧化反应，得到式[3]所示的邻苯二甲酰基保护的1-取代高牛磺酸；
2.如权利要求1所述的取代牛磺酸的制备方法中，由保护的烯丙胺和黄原酸酯反应合成式[3]所示的保护氨基烷基黄原酸酯的催化剂是自由基引发剂，其特征在于其催化剂可以选自过氧月桂酰、过氧化二苯甲酰、叔丁基过氧化氢、偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈等。
3.如权利要求1所述的保护1-取代高牛磺酸的制备方法，其特征在于所述的氧化剂为有机过酸或胺的氮氧化物。
4.如权利要求1所述的取代牛磺酸的制备方法，其特征在于加成反应所用溶剂选自 二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、四氯乙烯等卤代烃或它们的混和物。
5.如权利要求1所述的取代牛磺酸的制备方法，其特征在于加成反应所用溶剂选自 甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、水或它们的混和物。
6.如权利要求1所述的保护1-取代高牛磺酸的制备方法，其特征在于所述反应在 0 °C 110 °c的温度下搅拌反应。
7.如权利要求1所述的保护1-取代高牛磺酸的制备方法，其特征在于可以合成双氨基高牛磺酸和双磺基高牛磺酸。
8.权利要求1所述的保护1-取代高牛磺酸的制备方法，其特征在于保护1-取代高牛磺酸经酸或碱催化水解或胼解可以制备1-取代高牛磺酸。
全文摘要
本发明提供了一种N-邻苯二甲酰保护1-取代高牛磺酸的制备方法二硫代碳酸-O-烷基-S-邻苯二甲酰亚胺甲基酯对端基烯烃的自由基加成得到相应的黄原酸酯，再经过氧化制备出N-邻苯二甲酰保护1-取代高牛磺酸，酸或碱催化水解或肼解可以制备1-取代高牛磺酸。该制备方法原料简单易得，操作方便，不需要繁琐的除盐纯化过程，特别适合于大规模的工业化生产。所得到的化合物可以作为营养物质、药物、酶抑制剂、抗菌剂、表面活性剂、植物生长调节剂、制备磺酰肽的原料等。
文档编号C07D209/48GK102424665SQ20111035003
公开日2012年4月25日 申请日期2011年11月8日 优先权日2011年11月8日
发明者许家喜, 黄忠衍 申请人:北京化工大学