专利名称：(S)-5-氯-α-(环丙基乙炔)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇晶型的制备的制作方法
技术领域：
本发明属于依非韦仑中间体晶型的制备领域，特别涉及一种(S) -5-氯-α -(环丙基乙炔)-2-氨基-α -(三氟甲基)苯甲醇晶型的制备方法。
背景技术：
化合物⑶-5-氯-α -(环丙基乙炔)-2-氨基-α -(三氟甲基)苯甲醇是制备依非韦仑的一个关键中间体，在医疗化工领域具有重要的地位。制备这中间体的稳定晶型有助于其运输、存储、以及合成依非韦仑。众所周知，依法韦仑作为一种主要的抗RNA逆转录酶的药物，常常被应来治疗艾滋病、乙型肝炎等。依非韦仑与替诺福韦、恩曲他滨联合使用，在抗艾滋病领域具有举足轻重的作用。随着全球感染艾滋病的人群不断增加，此类药物得到医疗行业的更加广泛、更加深入的关注。几乎文献报导中，合成依非韦仑都使用了这一手性中间体(S)-5-氯-α-(环丙基乙炔)-2_氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇，因此，寻找制备依非韦仑手性中间体稳定晶型的方法，使得其更有利于存储，更稳定，为实现大规模工业化生产依非韦仑提供了技术支持和原料保障。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种(S)-5_氯-α-(环丙基乙炔)-2_氨基-α -(三氟甲基)苯甲醇晶型的制备方法，该方法工艺简单，成本低，有机溶剂可重复利用，成功制得了依非韦仑手性中间体稳定晶型，使得其更有利于存储，更稳定，具有良好的应用前景。本发明的一种⑶-5-氯-α -(环丙基乙炔)-2-氨基-α -(三氟甲基)苯甲醇晶型的制备方法，包括在(S) -5-氯-α -(环丙基乙炔)-2-氨基-α -(三氟甲基)苯甲醇中加入5倍 15倍的有机溶剂，于0°C 50°C搅拌反应2 8h，真空下干燥即得⑶-5-氯-α -(环丙基乙炔)-2_氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇晶型；其中，有机溶剂为体积比为I : I I : 5的甲苯和正己烷的混合溶剂或有机溶剂为甲苯、正己烷和四氢呋喃的混合溶剂，甲苯的体积百分比含量为30% 70%，四氢呋喃的体积百分比含量为1% 10%，其余为正己烷。所述搅拌速度为30 60转/分钟。采用岛津XRD-6000型X-射线粉末衍射仪测定晶型，条件为靶向分子为铜，电压为40kV，电流时30mA，扫描角度为2- Θ，扫描范围为5 50deg，扫描速度为5deg/min，扫描模式为连续扫描，抽样间距为O. 0200deg，预设时间为O. 24秒，发射狭缝为I. OOOOOdeg，散射狭缝为L OOOOOdeg，接收狭缝为O. 30000deg。
取粉末X-粉末衍射图谱中2-theta角位于11. 90±0. 05，14. 58±0. 05，17. 56 ±0. 05，20. 00 ±0. 05，20. 40 ±0. 05，21. 28 ±0. 05，22. 30 ±0. 05，23. 65 ±0. 05，23. 90 ±0. 05，25. 60 ±0. 05，27. 28 ±0. 05，27. 42 ±0. 05，31. 38 ±0. 05，31. 38 ±0. 05，37. 58±0. 05。这种晶型的特征还在于在140. 82°C熔融，以及用差示扫描量热法测量的吸收峰在 228. 240C ο有益.效果本发明工艺简单，成本低，有机溶剂可重复利用，成功制得了依非韦仑手性中间体稳定晶型，使得其更有利于存储，更稳定，具有良好的应用前景。
图I为(S)-5-氯-α-(环丙基乙炔)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇晶型的X-射线粉末衍射图；图2为(S) -5-氯-α -(环丙基乙炔)_2_氨基_ α _ (三氟甲基)苯甲醇的核磁氢谱图(H NMR)；图3为(S)-5-氯-α-(环丙基乙炔)-2_氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇的TGA-DSC谱图。
具体实施例方式下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。实施例I取一 2L的四口瓶，投入200g(S)-5_氯-α-(环丙基乙炔)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇，加入800mL甲苯，升温到50°C，搅拌2小时。控制45°C，滴加I. 2L正己烷，I小时滴加完毕。滴加完之后，于45°C，搅拌I小时。降温到5°C，搅拌5分钟。过滤，滤饼用50mL冰正己烷淋洗。滤饼晾干，得192g白色结晶性固体。实施例2取一 2L的四口瓶，投入200g⑶-5-氯-α -(环丙基乙炔)_2_氨基-α -(三氟甲基)苯甲醇，加入实施例I的滤液全量，升温到60°C，搅拌4小时。降温到35°C，滴加200mL正己烧，降温到25°C，搅拌8小时。过滤，滤饼用50mL冰正己烷淋洗。滤饼晾干，得195g白色结晶性固体。
实施例3取一 2L的四口瓶，投入200g⑶-5-氯-α -(环丙基乙炔)_2_氨基-α -(三氟甲基)苯甲醇，加入600mL甲苯，IOmL四氢呋喃，600mL正己烷，升温到55°C，搅拌4小时。滴加600mL正己烷，滴加完之后，继续于55°C搅拌半小时。然后降温到30°C，搅拌6小时。过滤，滤饼用50mL冰正己烷淋洗。滤饼晾干，得190g白色结晶性固体。
权利要求
1.一种(S)-5-氯-α-(环丙基乙炔)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇晶型的制备方法，包括 在(S)-5_氯-α-(环丙基乙炔)-2_氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇中加入5倍 15倍的有机溶剂，于0°C 50°C搅拌反应2 8h，真空下干燥即得⑶-5-氯-α -(环丙基乙炔)-2_氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇晶型；其中，有机溶剂为体积比为I : I I : 5的甲苯和正己烷的混合溶剂或有机溶剂为甲苯、正己烷和四 氢呋喃的混合溶剂，甲苯的体积百分比含量为30% 70%，四氢呋喃的体积百分比含量为1% 10%，其余为正己烷。
2.根据权利要求I所述的一种(S)-5-氯-α -(环丙基乙炔)-2-氨基-α -(三氟甲基)苯甲醇晶型的制备方法，其特征在于所述搅拌速度为30 60转/分钟。
全文摘要
本发明涉及一种(S)-5-氯-α-(环丙基乙炔)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇晶型的制备方法，包括在(S)-5-氯-α-(环丙基乙炔)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇中加入5倍～15倍的有机溶剂，于0℃～50℃搅拌反应2～8h，真空下干燥即得；其中，有机溶剂为体积比为1∶1～1∶5的甲苯和正己烷的混合溶剂或溶剂为甲苯、正己烷和四氢呋喃的混合溶剂，甲苯的体积百分比含量为30％～70％，四氢呋喃的体积百分比含量为1％～10％，其余为正己烷。本发明工艺简单，成本低，有机溶剂可重复利用，成功制得了依非韦仑手性中间体稳定晶型，使得其更有利于存储，更稳定，具有良好的应用前景。
文档编号C07C215/70GK102617367SQ20121005885
公开日2012年8月1日 申请日期2012年3月8日 优先权日2012年3月8日
发明者唐礼芳, 徐文卫, 李丽珍, 李众飞, 章金华, 董志芳 申请人:浙江江北药业有限公司