专利名称：磷酸肌酸钠的制备方法
技术领域：
本发明属于制药工程技术领域，涉及磷酸肌酸钠的制备方法，尤其涉及心血管系统药物磷酸肌酸钠的制备方法。
背景技术：
磷酸肌酸钠由欧辉制药厂开发，1992年首先在意大利上市，目前已经在俄罗斯、波兰、阿根廷等国家上市。1995年我国开始进口本品，商品名“护心通”，2000年国家药监局批准意大利阿尔法韦士曼制药公司的“里尔统”(Neoton)在中国上市。磷酸肌酸钠英文名为Creatine PHospHate Sodium,化学名称为N-[亚氨基(膦氨基)甲基]_N_甲基甘氨酸二钠盐四水合物，CAS :922-32-7，分子量327. 14，化学结构式如下
权利要求
1.一种磷酸肌酸钠的制备方法，其特征在于包括如下步骤 a)三氯氧磷与水在0°C 10°C的温度条件下反应2 3h生成氯磷酸；
2.根据权利要求I所述的磷酸肌酸钠的制备方法，其特征在于还包括步骤e)，将步骤d)中得到磷酸肌酸钠加入水和无水こ醇，水和无水こ醇的体积比为1:3 4，析晶、过滤、真空干燥得到磷酸肌酸钠成品。
3.根据权利要求I或2所述的磷酸肌酸钠的制备方法，其特征在于步骤b)中S-甲基异硫脲硫酸盐与氯磷酸的摩尔比为I:广2，反应温度为20°C 60°C，反应时间为2飞h。
4.根据权利要求I所述的磷酸肌酸钠的制备方法，其特征在于步骤b)中的偶极非质子溶剂选自ニ甲基甲酰胺、ニ甲亚砜、こ腈、丙酮、吡唆、ニ恶烷、六甲基磷酰胺中的ー种。
5.根据权利要求3所述的磷酸肌酸钠的制备方法，其特征在于步骤c)中磷酰化S-甲基异硫脲与肌氨酸的摩尔比为1:广I. 2，反应温度为20°C 40°C，反应时间5 8 h。
6.根据权利要求I所述的磷酸肌酸钠的制备方法，其特征在于步骤d)中所加无水こ醇与步骤c)中所加水的体积比为1:3 4。
7.根据权利要求I所述的磷酸肌酸钠的制备方法，其特征在于真空干燥的干燥温度为45。。。
8.根据权利要求I所述的磷酸肌酸钠的制备方法，其特征在于步骤a)中三氯氧磷与水的摩尔比为1:2。
全文摘要
本发明涉及一种磷酸肌酸钠的制备方法。包括如下步骤a)三氯氧磷与水在0℃~10℃的温度条件下反应2~3h生成氯磷酸；b)S-甲基异硫脲硫酸盐与氯磷酸在偶极非质子溶剂中反应生成磷酰化S-甲基异硫脲；c)磷酰化S-甲基异硫脲加水溶解后与肌氨酸反应生成磷酸肌酸；d)磷酸肌酸加入氢氧化钠或者甲醇钠调节pH至8~9后，加入无水乙醇，析晶、过滤、真空干燥得到磷酸肌酸钠。本发明通过将三氯氧磷制备成氯磷酸这一活性物质来引入磷酸基团，使得三氯氧磷的用量大大减小，并且对环境的污染也相应减轻，本发明为无钡工艺，不引入重金属、安全，副产物均为气体，后处理简单、且收率高、生产成本低。
文档编号C07F9/22GK102633833SQ20121009822
公开日2012年8月15日 申请日期2012年4月6日 优先权日2012年4月6日
发明者郭昭 申请人:南京臣功制药股份有限公司