专利名称：：一种磷酸肌酸钠冻干粉针剂的制备工艺的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种磷酸肌酸钠冻干粉针剂的制备工艺，可用于心肌保护，属于药物
技术领域：
。技术背景磷酸肌酸(CreatinePhosphate,CP)是人体内自有的活性物质，是人体重要的能量供应源，为细胞代谢过程中最主要的能量源ATP补充能量。CP广泛存在于机体内各组织中，在肌肉组织中的含量最高，达体内总量的90%,药代动力学证据表明心脏、骨骼肌、脑和肾可摄取外源性CP。其结构式为ONaH30=P一NH—C一N一CH2—COOHIII研究发现，磷酸肌酸具有重要的药理作用，尤其是其钠盐化合物磷酸肌酸钠已经广泛应用于临床。作为一种新型高效能心肌保护剂，磷酸肌酸钠对心肌细胞在代谢和功能上具有保护作用，同时具有高效能量激发功能，其作用机制为(1)心脏缺血时可抑制溶血脂酶的聚集以保护其细胞结构，抑制肌纤维膜5'_核苷酸酶以稳定肌纤维膜，同时可稳定缺血心肌细胞的电生理状态，保护心肌免受过氧化损害；(2)进入细胞并参与高能磷酸肌酸水平的维持，可将二磷酸腺苷ADP磷酸化生成ATP，增加机体可利用的短期能量。临床上，主要用在心脏手术时加入心脏停搏液中保护心肌，抑制缺血状态下的心肌代谢异常。目前，心血管疾病作为一种顽疾，仍然严重威胁着人类健康和生命。磷酸肌酸钠作为一种心肌保护药，不仅高效而且低毒，其医疗价值居同类药物之首。磷酸肌酸钠易溶于水，目前的制剂品种主要是注射用粉针剂，其生产工艺采用溶媒结晶法，通常是水溶解后加无水乙醇，结晶后直接无菌分装。这种工艺生产的磷酸肌酸钠粉针剂常常会出现澄明度不佳，成品中有乙醇残留，易受污染等问题。
发明内容本发明的目的是提供一种澄明度好，成品中无乙醇残留，不易污染，便于操作，适于大规模生产的磷酸肌酸钠冻干粉针剂的制备工艺。为实现以上目的，本发明的技术方案是提供一种磷酸肌酸钠冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，通过以下工艺制备而成第一步.取磷酸肌酸钠1份，加到13.5份注射用水中，加入赋型剂0.000050.1份,搅拌使溶解均匀；第二步.加入针用活性炭0.0010.01份，搅拌1060分钟，以钛合金棒过滤脱炭，控制pH值在7.59.0之间；第三步.补加注射用水至总体积为45份，用0.200.30pm微孔滤膜滤过除菌，滤液分装于725ml无菌玻璃瓶中，无菌玻璃瓶中，每瓶1.85ml，加丁基胶塞，保留升华孔道；第四步.置冻干机中，本品浓度的共融点为-7.0°C-10.0°C，设置预冻温度为-30-45°C，保温时间为1.52.5小时，抽真空8Pa25Pa，冷阱控制在-80°C-40°C，板温控制在-10-20°C，时间为1020小时，真空度控制在3Pa12Pa，冷阱控制在-80°C-40°C，逐渐升高板温至2040'C，当品温曲线与板温曲线重合20-60分钟后，压塞停机，取出制品扎盖，即得本发明磷酸肌酸钠冻干粉针。所述的赋型剂为人血白蛋白或甘露醇或低分子右旋糖甙。本发明的优点是；(1)制备工艺过程中不使用乙醇，成品中无乙醇残留；(2)复溶后注射液澄明度好；(3)操作简便，适于大规模生产。具体实施例方式以下结合实施例对本发明作进一步说明。实施例1:赋型剂的筛选确定<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>结果表明磷酸肌酸钠配伍人血白蛋白具有较优的外观形态，甘露醇、低分子右旋糖也有不错的外形，且复溶时间〈30秒，故确定人血白蛋白、甘露醇和低分子右旋糖为本品的赋形剂.(1)冻干粉针剂处方磷酸肌酸钠(以无水物计)500g人血白蛋白(1%浓度D=1.0077g/ml)20g注射用水1500g制成1000瓶(2)制备工艺称取磷酸肌酸钠500g(按无水物计)，加到1500g的注射用水中，加入人血白蛋白(1%浓度D=1.0077g/ml)20g，搅拌溶解均匀，加入针用活性炭1.0g，搅拌30分钟，以钛合金棒过滤脱碳，控制pH值在8.28.7之间，补加注射用水至总体积重量为2021g，用0.22|1111微孔滤膜滤过除菌，滤液分成1000份，分装于10ml无菌洁净的玻璃瓶中，加丁基胶塞，保留升华孔道，置冻干机中，设置预冻温度为-35'C，保温时间为2小时，抽真空(lOPa-20Pa)，板温控制在-15'C(15小时)，再将真空度调整至5Pa-10Pa，逐渐升高板温至30°C。当品温曲线与板温曲线重合后30分钟，压塞停机，取出制品轧盖，即得。实施例2:(1)冻干粉针剂处方磷酸肌酸钠(以无水物计)1000g人血白蛋白(1%浓度D=1.0077g/ml)45g注射用水3000g制成1000瓶(2)制备工艺称取磷酸肌酸钠lOOOg，加到3000g的注射用水中，加入人血白蛋白，1%浓度D=1.0077g/ml,45g，搅拌溶解均匀，加入针用活性炭2.4g，搅拌40分钟，以钛合金棒过滤脱碳，控制pH值在8.59.0之间，补加注射用水至总体积重量为4047.4g，用0.22pm微孔滤膜滤过除菌，滤液分成1000份，分装于20ml的无菌洁净的玻璃瓶中，加丁基胶塞，保留升华孔道，置冻干机中，设置预冻温度为-40'C,保温时间为2.5小时，抽真空10Pa-20Pa，板温控制在-18'C，保持16小时，再将真空度调整至5Pa-10Pa，逐渐升高板温至32'C。当品温曲线与板温曲线重合45分钟后，压塞停机，取出制品轧盖，即得。注射液配伍稳定性试验取本品用0.9%氯化钠注射液溶解后，移入相应的注射液瓶中，置室温25'C24小时，测定磷酸肌酸钠含量.<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>结果表明，本品与0.9%氯化钠注射液配伍24小时，含量稳定，外观无色、澄明，无异物产生。将按照本发明工艺(冷冻干燥)制备的磷酸肌酸钠冻干粉针剂与按照传统工艺(溶媒结晶)制备的磷酸肌酸钠粉针剂进行质量比较，详见下表<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>结果表明采用本发明冷冻干燥工艺制备的磷酸肌酸钠冻干粉针剂比按照传统工艺制备的磷酸肌酸钠粉针剂澄明度更好，不溶性微粒明显减少，无乙醇残留。因此本发明提供的冻干粉针剂及其制备方法质量更好，更适于工业规模化生产。权利要求1.一种磷酸肌酸钠冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，通过以下工艺制备而成第一步.取磷酸肌酸钠1份，加到1～3.5份注射用水中，加入赋型剂0.00005～0.1份，搅拌使溶解均匀；第二步.加入针用活性炭0.001～0.01份，搅拌10～60分钟，以钛合金棒过滤脱炭，控制pH值在7.5～9.0之间；第三步.补加注射用水至总体积为4～5份，用0.20～0.30μm微孔滤膜滤过除菌，滤液分装于7～25ml无菌玻璃瓶中，无菌玻璃瓶中，每瓶1.8～5ml，加丁基胶塞，保留升华孔道；第四步.置冻干机中，本品浓度的共融点为-7.0℃-10.0℃，设置预冻温度为-30～-45℃，保温时间为1.5～2.5小时，抽真空8Pa～25Pa，冷阱控制在-80℃～-40℃，板温控制在-10～-20℃，时间为10～20小时，真空度为3Pa～12Pa，冷阱控制在-80℃～-40℃，逐渐升高板温至20～40℃，当品温曲线与板温曲线重合20-60分钟后，压塞停机，取出制品扎盖，即得本发明磷酸肌酸钠冻干粉针。2.根据权利要求1所述的一种磷酸肌酸钠冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，赋型剂为人血白蛋白或甘露醇或低分子右旋糖甙。全文摘要本发明涉及一种磷酸肌酸钠冻干粉针剂的制备工艺，其特征在于，由磷酸肌酸钠与人血白蛋白和注射用水制备而成。其工艺为取磷酸肌酸钠1份，加到1～4份注射用水中，加入人血白蛋白或甘露醇或低分子右旋糖，搅拌使溶解均匀，加入针用活性炭，搅拌，以钛合金棒过滤脱炭，补加注射用水，用微孔滤膜滤过除菌，滤液分装于无菌玻璃瓶中，无菌玻璃瓶中，加丁基胶塞，保留升华孔道，置冻干机中，抽真空，板温控制在-10～-20℃，保持10～20小时，此后真空度控制在3Pa～12Pa，逐渐升高板温至20～40℃，当品温曲线与板温曲线重合20-60分钟分钟后，压塞停机，取出制品扎盖，即得。本发明的优点是制备工艺中不使用乙醇，成品无乙醇残留，复熔后注射液澄明度好，操作简便，适于大规模生产。文档编号A61K47/10GK101313910SQ20071004149公开日2008年12月3日申请日期2007年5月31日优先权日2007年5月31日发明者任兴发,琰王,幸金申请人:上海慈瑞医药科技有限公司