专利名称：磷酸肌酸二钠盐的制备方法
技术领域：
本发明属于化学药物制备技术领域，特别涉及磷酸肌酸二钠盐的制备方法。
背景技术：
磷酸肌酸二钠盐(N_[亚氨基(膦氨基)甲基]-N-甲基甘氨酸二钠盐)具有心肌保护功能，可对冠状动脉阻塞引起的心肌梗塞及心律失常提供保护。动物试验显示，短期和长期使用磷酸肌酸二钠盐进行治疗均无潜在毒性，也无致畸作用。前苏联，意大利等国家在1987年就作了大量研究，将磷酸肌酸二钠盐作为心肌保护剂首先应用于心脏外科手术中，配制在心麻溶液中使用。结果显示用药组血流动力很快恢复，纤颤率减少，窦性心率也很快恢复，对缺血缺氧的心肌细胞膜有良好的保护作用。1992年，在广泛研究的基础上，意大利欧辉制药厂首先将磷酸肌酸二钠盐开发新药上市，由于疗效确切，副作用小，磷酸肌酸二 钠盐一上市就在欧美等发达国家的心脏手术，心肌梗塞等心肌疾病治疗中等到了广泛的应用，取得了良好的效果。1995年我国开始进口注射用磷酸肌酸二钠盐，当年销售额就达2亿人民币左右(零售价格约为200元/支)。目前磷酸肌酸二钠盐的制备方法主要有合成法、生物提取法和酶法。
权利要求
1.磷酸肌酸ニ钠盐的制备方法，其特征在于合成路线如下所示
2.根据权利要求I所述的磷酸肌酸ニ钠盐的制备方法，其特征在于步骤A三氯氧磷与原料的用量分别为I. I 6摩尔份、I摩尔份。
3.根据权利要求I或2所述的磷酸肌酸ニ钠盐的制备方法，其特征在于步骤A碱性条件通过在反应体系添加有机碱实现，有机碱选自N，N-ニ异丙基こ胺、ニこ胺、三こ胺、批啶中的至少ー种。
4.根据权利要求3所述的磷酸肌酸ニ钠盐的制备方法，其特征在于有机碱的用量为.3 10摩尔份。
5.根据权利要求I 4任一项所述的磷酸肌酸ニ钠盐的制备方法，其特征在于步骤A反应时在有机溶剂中进行，有机溶剂选自ニ氯甲烷、三氯甲烷、1，2-ニ氯こ烷、氯仿、甲苯中的至少ー种。
6.根据权利要求5所述的磷酸肌酸ニ钠盐的制备方法，其特征在于步骤A反应时温度-20 10°C。
7.根据权利要求I 4任一项所述的磷酸肌酸ニ钠盐的制备方法，其特征在于步骤B水解时控制反应液的pH为13 14。
8.根据权利要求7所述的磷酸肌酸ニ钠盐的制备方法，其特征在于步骤B水解时式III化合物先于O 5°C加水溶解，室温下滴加NaOH水溶液或碱性钠盐的水溶液调节pH，调节完毕反应液加热到30 50°C反应2 5小吋。
9.根据权利要求I 4任一项所述的磷酸肌酸ニ钠盐的制备方法，其特征在于步骤C调节PH时温度控制为20 25°C，酸的质量浓度为5 20%。
10.根据权利要求9所述的磷酸肌酸ニ钠盐的制备方法，其特征在于步骤C所述酸为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸中的至少ー种。
全文摘要
本发明属于化学药物制备技术领域，特别涉及磷酸肌酸二钠盐的制备方法。本发明所要解决的技术问题是提供磷酸肌酸二钠盐的制备方法，该方法原料廉价易得，反应条件温和，工艺简单易控，产品收率高、纯度高。本发明磷酸肌酸二钠盐的制备方法为A、式I或式II化合物在碱性条件下与三氯氧磷反应生成式III化合物；B、式III化合物加入到NaOH水溶液或碱性钠盐的水溶液中水解；C、步骤B水解后的反应液用酸调节pH至8～9制得磷酸肌酸二钠。
文档编号C07F9/22GK102690285SQ201110071720
公开日2012年9月26日 申请日期2011年3月24日 优先权日2011年3月24日
发明者任思孝, 彭建坤, 李小林 申请人:重庆莱美药业股份有限公司