一种制备磷酸肌酸钠的方法
【专利摘要】本发明涉及一种制备磷酸肌酸钠的方法。是以肌酐及二苯氧基磷酰氯为原料，在丙酮和四氢呋喃溶剂中缩合，再用二氧化铂催化氢解，最后碱性水解制得。主要特征在于反应中肌酐及二苯氧基磷酰氯、二氧化铂的量，以及反应过程中温度、时间控制，从而大大提高了产品的收率。另外本发明还具有原料易获取，价格便宜，操作简单，反应时间较短，对环境污染小，溶剂可回收利用降低成本等优点。
【专利说明】一种制备磷酸肌酸钠的方法
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【技术领域】
[0002]本发明属于制药工程【技术领域】，涉及一种制备磷酸肌酸钠的方法。
[0003]
【背景技术】
[0004]磷酸肌酸是参与细胞能量代谢的重要物质之一。它在1927年就被发现，但对它生理功能的了解却花了约50年时间。磷酸肌酸在细胞中的含量可高达2~30mmol/L。它的主要生理功能在于:首先它是高耗能细胞内ATP浓度恒定的“缓冲剂”。高耗能细胞是指肌肉、心肌、脑、视网膜、肾和精子等器官或细胞。这些器官或细胞的共同特点是，在生命活动过程中要消耗大量ATP，所耗ATP的补充要靠胞内的磷酸肌酸来转化。其次它是这些细胞的能量从产生部位向消耗部位转移的载体。高耗能细胞的线粒体肌酸激酶通过与腺苷酸转移酶的偶联作用，将线粒体间质产生的ATP转化生成磷酸肌酸，在胞浆肌酸激酶的催化下，磷酸肌酸将来自ATP的高能磷酸基团最终转移到耗能部位，使那里的ATP酶降解产物ADP得以重新磷酸化。磷酸肌酸在ATP高能磷酸基团的转移过程中起着载体的作用。近年的研究表明，磷酸肌酸还有重要的药理作用:它是一种外源性心肌保护剂，它被添加在停搏液中用于心脏外科手术，帮助手术后病人心脏功能的恢复；通过静脉滴注给药，它也被用于治疗心肌梗塞。
[0005]磷酸肌酸钠，化学名为N-[亚氨基(膦氨基)甲基]-N-甲基甘氨酸二钠盐，是磷酸肌酸的药用形式，已广泛用于心脏缺血情况下或心脏手术时患者的心肌保护，及心力衰竭、心肌梗死、心律失常等心血管疾`病的治疗。磷酸肌酸钠作为一种心肌保护药，不仅高效而且低毒，其医疗价值居同类药物之首。目前磷酸肌酸钠的制备主要有生物酶法和化学合成法。生物酶法反应条件温和，专一性强，但最佳条件难控制，酶蛋白不易去除。传统的化学合成法是以肌酸为原料，与三氯氧磷在氢氧化钠溶液中反应，然后采用成钙盐、钡盐或离子交换等方法进行纯化而得。该法虽反应简单，但分离纯化步骤繁琐，还可能有重金属离子残留，且纯度不高，不适于药用。本发明采用肌酐为原料，与价格便宜的二苯氧基磷酰氯缩合得二苯氧基磷酰肌酐，再用二氧化钼催化氢解脱去苯基得到磷酸肌酐二钠，最后碱性水解制得，且纯度为99%以上。
【发明内容】
[0006]本发明所要解决的核心技术问题是提供一种制备磷酸肌酸钠的方法，建立高效的合成路线。
[0007]本发明解决其技术问题采用的技术方案是:一种制备磷酸肌酸钠的方法，包括以下步骤:
(I)将肌酐及二苯氧基磷酰氯置于丙酮、四氢呋喃、与乙酸乙酯有机溶剂中(肌酐与二苯氧基磷酰氯的质量比为1:0.5~0.8)搅拌下加热反应20~30小时，冷却后抽滤，滤渣用溶剂冲洗2~3遍后合并滤液和洗液，减压浓缩干后，加水搅拌均匀后抽滤，干燥得白色固体。
[0008](2)将上一步所得固体溶于甲醇、乙醇有机试剂中，加入二氧化钼后通入氢气(加入二氧化钼的量为上一步所得固体的0.1~0.2倍)，常温下搅拌反应20~30小时后，过滤，滤液冰水浴冷却下倒入强碱溶液，搅拌片刻后抽滤，滤饼用溶剂洗涤2次，将所得的固体直接溶于碱液中，常温搅拌20~30小时，冰水浴冷却下调pH至7~8，加适量乙醇或甲醇，室温搅拌析出晶体后，抽滤得粗品，纯化后得精品，纯度99%以上。
[0009]进一步，步骤(1)中将肌酐及二苯氧基磷酰氯置于丙酮中效果最好。
[0010]进一步，步骤(1)中65~75°C搅拌下反应25小时效果最好。
[0011]进一步，步骤(2)中将上一步所得固体溶于甲醇中，二氧化钼的量为0.1倍效果最好。
[0012]进一步，步骤(2)中2个常温下搅拌反应26小时，加碱和调pH时要冰水浴冷却下
效果最好。
[0013]本发明之一种制备磷酸肌酸钠的方法，采用了价格便宜的肌酐与二苯氧基磷酰氯为原料，缩合得二苯氧基磷酰肌酐，再用二氧化钼催化氢解脱去苯基得到磷酸肌酐二钠，最后碱性水解制得，大大提高了目标产物的收率，且使用过后的四氢呋喃、丙酮溶剂可回收利用，降低了成本。另外本发明还具有原料易得，步骤简单，易操作，环境较友好等优点，产品收率可达70%以上，高效液相色谱纯度在99%以上。
[0014]【具体实施方式】
[0015]以下结合实施例对本发明作进一步说明。
[0016]实施例1
将100g肌酐及60g 二苯氧基磷酰氯置于800mL丙酮的圆底烧瓶中，65°C加热回流搅拌下反应25小时。冷却后抽滤，滤饼用丙酮冲洗2遍后合并滤液和洗液，减压浓缩干后，加水100毫升搅拌均匀后抽滤，干燥得白色固体。
[0017]将上一步所得固体80g溶于SOOmL甲醇中，加入Sg 二氧化钼后通入氢气，常温下搅拌反应26小时后，过滤，滤液在冰水浴冷却下倒入35%氢氧化钠溶液20毫升，搅拌片刻后抽滤，滤饼用甲醇洗涤2次，将所得的固体直接溶于10%氢氧化钠溶液中，常温搅拌26小时，冰水浴冷却下调PH至7~8，加甲醇，室温搅拌析出晶体后，抽滤得粗品64g，纯化后得精品60g，纯度99%以上。
[0018]实施例2
将100g肌酐及60g 二苯氧基磷酰氯置于1000mL四氢呋喃的圆底烧瓶中，70°C加热回流搅拌下反应24小时。冷却后抽滤，滤饼用四氢呋喃冲洗3遍后合并滤液和洗液，减压浓缩干后，加水100毫升搅拌均匀后抽滤，干燥得白色固体。
[0019]将上一步所得固体80g溶于800mL乙醇中，加入8g 二氧化钼后通入氢气，常温下搅拌反应26小时后，过滤，滤液在冰水浴冷却下倒入35%氢氧化钠溶液20毫升，搅拌片刻后抽滤，滤饼用甲醇洗涤2次，将所得的固体直接溶于10%氢氧化钠溶液中，常温搅拌26小时，冰水浴冷却下调PH至7~8，加乙醇，室温搅拌析出晶体后，抽滤得粗品60g，纯化后得精品58g，纯度99%以上。
[0020]实施例3
将150g肌酐及100g 二苯氧基磷酰氯置于1000mL丙酮的圆底烧瓶中，65°C加热回流搅拌下反应24小时。冷却后抽滤，滤饼用丙酮冲洗2遍后合并滤液和洗液，减压浓缩干后，加水100毫升搅拌均匀后抽滤，干燥得白色固体。
[0021]将上一步所得固体120g溶于1000mL乙醇中，加入15g 二氧化钼后通入氢气，常温下搅拌反应24小时后，过滤，滤液在冰水浴冷却下倒入35%氢氧化钠溶液20毫升，搅拌片刻后抽滤，滤饼用甲醇洗涤3次，将所得的固体直接溶于10%氢氧化钠溶液中，常温搅拌26小时，冰水浴冷却下调pH至7~8，加乙醇，室温搅拌析出晶体后，抽滤得粗品93g，纯化后得精品85g，纯度99%以上。`
【权利要求】
1.一种制备磷酸肌酸钠的方法，其特征在于，包括以下内容:将肌酐及二苯氧基磷酰氯溶于有机溶剂中搅拌下加热反应20~30小时，冷却后抽滤，滤渣用溶剂冲洗2~3遍后合并滤液和洗液，减压浓缩干，加水搅拌均匀后抽滤，干燥得白色固体，所得固体溶于有机试剂中，加入二氧化钼后通入氢气，常温下搅拌反应20~30小时后,过滤,滤液冰水浴冷却下倒入强碱溶液，搅拌片刻后抽滤，滤饼用溶剂洗涤2~3次后直接溶于碱液中，常温搅拌20~30小时，冰水浴冷却下调pH至7~8，加适量溶剂，室温搅拌析出晶体后，抽滤得粗品，纯化后得精品，纯度99%以上。
2.根据权利要求1所述的制备磷酸肌酸钠的方法，其特征在于肌酐与二苯氧基磷酰氯的质量比为1:0.5~0.8效果最好。
3.根据权利要求1所述的制备磷酸肌酸钠的方法，其特征在于将肌酐及二苯氧基磷酰氯置于丙酮中效果最好。
4.根据权利要求1所述的制备磷酸肌酸钠的方法，其特征在于65~75°C加热搅拌下反应25小时效果最好。
5.根据权利要求1所述的制备磷酸肌酸钠的方法，其特征在于将所得固体溶于甲醇中，加入二氧化钼的量为0.1倍效果最好。
6.根据权利要求1所述的制备磷酸肌酸钠的方法，其特征在于2个常温下搅拌反应26小时,加碱和调pH时 要冰水浴冷却下效果最好。
【文档编号】C07F9/22GK103819502SQ201410071153
【公开日】2014年5月28日 申请日期:2014年3月1日 优先权日:2014年3月1日
【发明者】张梅, 彭学东, 赵金召, 叶俊 申请人:张家港威胜生物医药有限公司