一种度洛西汀关键中间体的制备方法
【专利摘要】一种度洛西汀关键中间体的制备方法。本发明公开了一种关于3-N-甲基氨基-1-（2-噻吩基）-1-丙酮盐酸盐的制备方法，其特征是以2-乙酰基噻吩为起始原料，低碳醇类为溶剂，在催化量路易斯酸下，与甲胺盐酸盐、多聚甲醛发生典型曼尼希反应，得产品，重量收率80～85%。操作简单，收率高，纯度好，等优点，是一条适合工业化生产的优秀工艺。
【专利说明】一种度洛西汀关键中间体的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于有机合成【技术领域】，具体涉及3-N-甲基氨基-1 - (2 -噻吩基)_1 -丙酮盐酸盐的制备方法。
【背景技术】
[0002]3-N-甲基氨基-1 - (2 -噻吩基)-1 -丙酮盐酸盐是一种医药化工重要中间体，也是合成度洛西汀(5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂)的关键中间体。近年来，报道制备3-N-甲基氨基-1 - (2 -噻吩基)_1 -丙酮盐酸盐的方法较多，且大多数步骤繁琐、成本较高、收率较低，不利于长期使用。
[0003]专利CN200480002686.2、W02004/5307 AUEP1510517 Al 报道采用 2-乙酰噻吩、
甲醛和二甲胺发生典型曼尼希反应，由过量的甲胺发生逆迈克尔/迈克尔反应，得到单甲胺酮化合物，此法后处理难以分离纯化，影响收率。
[0004]另外，以噻吩与3-氯丙酰氯发生弗瑞德-克来福酰化反应，再与甲胺反应，得产品，此方法第一步反应容易5位酰化，纯度较低。
【发明内容】
[0005]本发明的目的在于提供一条经济节约、环境友好和高收率、高纯度的3-N-甲基氨基-1 - (2 -噻吩基)_1 -丙酮盐酸盐合成路线。
[0006]本发明3-N-甲基氨基-1 - (2 -噻吩基)_1 -丙酮盐酸盐的合成方法，其特征是以2-乙酰基噻吩为起始原料，低碳醇类为溶剂，在催化量路易斯酸下，与甲胺盐酸盐、多聚甲醛发生典型曼尼希反应，得产品，重量收率80~85%。
[0007]本发明所述3-N-甲基氨基-1 - (2 -噻吩基)_1 -丙酮盐酸盐的制备过程中:甲胺盐酸盐摩尔当量1.5~2.0，多聚甲醛摩尔当量1.2~1.5。
[0008]本发明所述3-N-甲基氨基-1 - (2 -噻吩基)_1 -丙酮盐酸盐的制备过程中:经典曼尼反应的温度优先于50~100°C，更优先于60~90°C，最优选于75~80°C。
[0009]本发明所述3-N-甲基氨基-1 - (2 -噻吩基)_1 -丙酮盐酸盐的制备过程中:反应的时间优先于5~20h，更优先于8~10h。
[0010]本发明所述3-N-甲基氨基-1 - (2 -噻吩基)_1 -丙酮盐酸盐的制备过程中:反应溶剂为低碳醇类，包括且不限于甲醇、乙醇、异丙醇等，体积倍量为8~10。
[0011]本发明所述3-N-甲基氨基-1 - (2 -噻吩基)_1 -丙酮盐酸盐的制备过程中:催化剂为路易斯酸，包括且不限于盐酸、硫酸、磷酸等，催化剂用量0.001~0.003eq。
[0012]本发明所述3-N-甲基氨基-1 - (2 -噻吩基)_1 -丙酮盐酸盐的后处理中:粗晶溶于10~15倍沸水，低温搅拌结晶。
[0013]本发明工艺技术优点如下:
1、本发明工艺所采用的催化剂 为路易斯酸，价格较低，缩短反应时间，提高反应收率，高达80~85% ；2、本发明工艺路线简单，直接一步合成产品，降低反应条件；
3、本发明工艺产品后处理的结晶溶剂为纯化水，也大大降低生产成本；
4、本发明工艺反应步骤少，在不降低产率、纯度情况下，缩短生产周期，后处理简单，经济节约，环境友好利于工业化生产。
【专利附图】
【附图说明】
[0014]附图为本发明3-N-甲基氨基-1 - (2 -噻吩基)_1 -丙酮盐酸盐的制备路线。【具体实施方式】
[0015]下面对本发明的实施例作详细说明:本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细地实施方式和过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
[0016]实施例1 3-N-甲基氨基-1 - (2 -噻吩基)-1 -丙酮盐酸盐的制备
2-乙酰噻吩20ml于三口瓶中，加入甲醇160~200ml、浓盐酸0.01~0.02g、甲胺盐酸盐16.2~25.7g、多聚甲醛6.8~8.6g，加热回流反应，9~IOh之后，析出晶体，过滤，纯水重结晶，得32~33g。
[0017]实施例2 3-N-甲基氨基-1 - (2 -噻吩基)-1 -丙酮盐酸盐的制备
2-乙酰噻吩20ml于三口瓶中，加入乙醇160~200ml、浓盐酸0.01~0.02g、甲胺盐酸盐16.2~25.7g、多聚甲醛6.8~8.6g，加热回流反应，8~9h之后，析出晶体，过滤，纯水重结晶，得34~35g。
[0018]实施例3 3-N-甲基氨基-1 - (2 -噻吩基)-1 -丙酮盐酸盐的制备` 2-乙酰噻吩20ml于三口瓶中，加入乙醇160~200ml、浓硫酸0.01~0.02g、甲胺盐酸盐16.2~25.7g、多聚甲醛6.8~8.6g，加热回流反应，9~IOh之后，析出晶体，过滤，纯水重结晶，得35~36g。
【权利要求】
1.一种3-N-甲基氨基-1 -(2-噻吩基)-1 -丙酮盐酸盐的制备方法，其特殊之处在于，所述制备的3-N-甲基氨基-1 - (2 -噻吩基)_1 -丙酮盐酸盐是以2-乙酰基噻吩为起始原料，低碳醇类为溶剂，在催化量路易斯酸下，与甲胺盐酸盐、多聚甲醛发生典型曼尼希反应，得产品。
2.根据权利要求1所述的3-N-甲基氨基-1- (2 -噻吩基)_1 -丙酮盐酸盐的制备方法，其特征在于:所述曼尼希反应中甲胺盐酸盐摩尔当量1.5~2.0，多聚甲醛摩尔当量1.2 ~1.5。
3.根据权利要求1所述的3-N-甲基氨基-1- (2 -噻吩基)_1 -丙酮盐酸盐的制备方法，其特征在于:所述曼尼希反应中的温度优先于50~100°C，更优先于60~90°C，最优选于75~80°C。
4.根据权利要求1所述的3-N-甲基氨基-1- (2 -噻吩基)_1 -丙酮盐酸盐的制备方法，其特征在于所述曼尼希反应中的时间优先于5~20h，更优先于8~10h。
5.根据权利要求1所述的3-N-甲基氨基-1- (2 -噻吩基)_1 -丙酮盐酸盐的制备方法，其特征在于:所述曼尼希反应中溶剂为低碳醇类，包括且不限于甲醇、乙醇、异丙醇等，体积倍量为8~10。
6.根据权利要求1所述的3-N-甲基氨基-1- (2 -噻吩基)_1 -丙酮盐酸盐的制备方法，其特征在于:所述曼尼希反应中催化剂为路易斯酸，包括且不限于盐酸、硫酸、磷酸等，催化剂用量0.001~0.003eq。
7.根据权利要求1所述的3-N-甲基氨基-1- (2 -噻吩基)_1 -丙酮盐酸盐的制备方法，其特征在于:所述曼尼希反应之后，粗晶溶于10~15倍沸水，低温搅拌结晶。
8.根据权利要求1所述的3-N-甲基氨基-1- (2 -噻吩基)_1 -丙酮盐酸盐的制备方法，其特征在于:所述3-N-甲基氨基-1 - (2 -噻吩基)_1 -丙酮盐酸盐制备工艺共一步完成，后处理简单，收率、纯度高，成本较低，是一条经济节约、环境友好的生产工艺。
【文档编号】C07D333/22GK103819448SQ201410071146
【公开日】2014年5月28日 申请日期:2014年3月1日 优先权日:2014年3月1日
【发明者】赵金召, 张梅, 彭学东, 王龙 申请人:张家港威胜生物医药有限公司