苯并氮杂卓衍生物、其制备方法和用途
【专利摘要】本发明属于医药【技术领域】，具体公开了具有式Ⅰ结构的一类苯并氮杂卓类化合物及其药学上可接受的盐，其中：n=1，2，3或4；X，Y分别为C，N或N，C；R1为：氢，甲基，乙基，三氟甲基，氯；R2为：=O或-OH；R3，R4同时或分别为：氢，卤素，C1-C4烷基，被卤素取代的C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧羰基，苯基，卤代苯基，烷氧基苯基，氰基。本发明还公开了上述化合物的制备方法，并同时公开了以该化合物或其药学上可接受的盐作为活性有效成分的药物组合物，以及它们在作为抗肿瘤药物，特别是在用于制备治疗乳腺癌、肺癌、胃癌药物方面的应用。
【专利说明】苯并氮杂卓衍生物、其制备方法和用途
【技术领域】
[0001]本发明属于医药【技术领域】，更确切地说，是涉及一类具有抗肿瘤作用的化合物及其制备方法和用途。
【背景技术】
[0002]癌症目前已成为严重危害人类健康的一大顽症。据统计世界上每年罹患癌症的人有900万，死于癌症的患者为600万，几乎每秒钟就有一名癌症患者死亡。我国癌症年发病人数在120万左右，死于癌症的人数高达90万以上，待治疗的患者超过150万，并有逐年上升的趋势。因此癌症现已成为仅次于心血管疾病的第二大杀手。临床上治疗肿瘤，一般采用手术、放疗、化疗三大疗法。化疗方法虽较为快捷，但治愈率很低。同时临床发现许多抗癌药物存在明显的对正常机体的损伤和毒副作用，例如致突变和遗传毒性。因此，寻找有效且具有较小机体损伤和毒副作用的抗癌药物已成为新药研究的热点。
【发明内容】
[0003]本发明的一个目的在于，公开一类新型结构的苯并氮杂卓类化合物其药用盐。
[0004]本发明的另一个目的在于，公开一类苯并氮杂卓类化合物及其药用盐的制备方法。
[0005]本发明的再一个目的在于，公开以一类苯并氮杂卓衍生物其药用盐为主要活性成分的药物组合物。
[0006]本发明还有一个目的在于，公开一类苯并氮杂卓类化合物及其药用盐作为抗恶性肿瘤药物方面的应用，特别是在用于制备治疗乳腺癌、肺癌、胃癌药物方面的用途。
[0007]现结合本发明目的，对本
【发明内容】
进行详细阐述。
[0008]本发明具体涉及式I结构的化合物及其药学上可接受的盐:
[0009]
【权利要求】
1.具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐:
2.如权利要求1所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物
3.如权利要求1所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐，其药学上可接受的盐为:式I化合物与无机酸、有机酸成盐；与碱金属、碱土金属的氧化物、氢氧化物成盐。
4.如权利要求3所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐，其药学上可接受的盐为:盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐、马来酸盐，苯甲酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐。
5.权利要求1中具有式I结构的化合物的制备方法，其特征在于:取代的苯并氮杂卓酮类化合物(II)，在甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈或丙酮溶剂中，与溴代的脂肪醇类化合物在缚酸剂的催化下，O~130°C反应制得中间体III;中间体III与对甲苯磺酰氯在二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、吡啶、丙酮、苯或甲苯中-20~30°C反应，生成的中间体IV在甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、N，N- 二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙腈、吡啶、苯或甲苯溶剂中，与化合物V在缚酸剂的催化下，O~130°C反应制得终产物化合物1-1~1-8，将1-1~I _8溶于甲醇、乙醇、异丙醇溶剂中，控制温度在-10~20°C，加入过量硼氢化钠，还原得到化合物1-9~1-16 ;所述的化合物V为取代的氨基恶唑或取代的氨基异恶唑；
6.如权利要求5所述的制备方法，所述的缚酸剂选自三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾或叔丁醇钾。
7.—种药物组合物，它包含治疗有效量的权利要求1~2任一项所述具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种药用载体。
8.权利要求1~2任一项所述的具有式I结构化合物或其药学上可接受的盐在用于制备抗肿瘤药物方面的应用。
9.如权利要求8所述的应用，在用于制备治疗乳腺癌、肺癌、胃癌药物方面的用途。
【文档编号】C07D413/12GK103804367SQ201410070598
【公开日】2014年5月21日 申请日期:2014年2月28日 优先权日:2014年2月28日
【发明者】刘登科, 刘颖, 解晓帅, 穆帅, 张大帅, 侯佳佳, 邹美香 申请人:天津药物研究院