一种3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-γ-内酯的制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-γ-内酯（索菲布韦）的制备方法，向L-丙氨酸异丙酯或其酸式盐与二氯磷酸苯酯的混合溶液中加入碱反应得到(S)-2-苯氧基-氯-磷酰基氨基丙酸异丙酯，再与4-三氟甲基苯酚在碱作用下0～10℃反应，得到外消旋(S)-2-[(4-三氟甲基-苯氧基）-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯后，常温下将其溶于醚类或烷烃类溶剂，降温至-50～-10℃，析出(S)-2-[(S)-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯；在5～40℃温度下与(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷在空间位阻大的有机碱作用下反应，得到3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-γ-内酯。本发明方法步骤简单，反应温和，适合工业化生产。
【专利说明】—种3, 5- 二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-Y -内酯的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于医药化工领域，具体涉及一种3，5- 二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-Y -内酯(索非布韦)的制备方法。
【背景技术】
[0002]丙型肝炎病毒(HCV)感染是导致慢性肝脏疾病的主要健康问题，例如肝硬化和肝细胞癌，世界上估计有2-15%的个人感染携带此病毒。资料显示，我国约有4000万HCV感染者，占我国人口的3.2%，且有增加的趋势。根据世界卫生组织的数据，全世界有超过2亿人感染HCV，并且每年增加约400万人。HCV感染主要通过血源传播，如血液和血液制品污染、注射器污染、不洁性行为及母婴传染。一旦感染HCV，只有约20%患者可实现病毒清除，大多数患者终生携带HCV。其中，50%~80%的HCV感染者可发展成慢性肝炎，进而约20%慢性肝炎患者在20年内可发展为肝硬化。一旦发展到肝硬化阶段，每年将有1%~4%可进展为原发性肝细胞癌。因此，HCV感染已成为全球严重的公共卫生问题。
[0003]HCV隶属于黄病毒科(Flaviviridae)，为有包膜的单股正链RNA病毒，直径40~60nm，分为6个主要基因型即I~6型。HCV的基因组由5'非编码区、3'非编码区及位于其间的单一开放阅读框组成。开放阅读框编码约3000多个氨基酸的NH2-C-El-E2-p7-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5BC00H多聚蛋白前体。NS5B RdRp是HCV复制过程中的关键酶，是从单链病毒RNA合成双链RNA所必需的。此外，人类细胞中不表达与NS5B RdRp功能相近的酶，使针对NS5B RdRp的 抑制剂具有良好的选择性。因此，NS5B RdRp成为抗HCV药物开发的重要靶点之一。2013年12月，美国食品药品监督管理局已批准Sovaldi (sofosbuvir)用于丙肝病毒所致的慢性破坏性感染的治疗。
[0004]《N-[(2' R)-2/ -脱氧-2'-氟-2'-甲基-p-苯基-5'-尿苷酰基]-1-丙氨酸1-甲基乙基酯及其制备方法》(CN102459299A) —文公开了索菲布韦的合成方法，以L-丙氨酸异丙酯盐酸盐为原料。首先二氯磷酸-4-硝基苯酯和苯酚进行反应，然后与L-丙氨酸异丙酯盐酸盐进行反应，反应过程中以三乙胺作碱。反应完毕后经过处理得到粗产物，然后粗产物进行色谱分离，得到的产物约为约1:1的非对映体混合物，然后经过拆分可以得到手性的(S)-2-[(4-硝基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯，反应方程式如下:
【权利要求】
1.一种3，5- 二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-Y -内酯的制备方法，其特征在于包括如下步骤: (1)向L-丙氨酸异丙酯或其酸式盐与二氯磷酸苯酯的二氯甲烷和/或甲基异丙基醚溶液中加入碱，保持温度为-20~-5°C，加完碱后在O~15°C下反应，得到(S)-2-苯氧基-氯-磷酰基氨基丙酸异丙酯； (2)将步骤(1)得到的(S)-2-苯氧基-氯-磷酰基氨基丙酸异丙酯在碱作用下与4-三氟甲基苯酚在二氯甲烷和/或甲基异丙基醚溶液中O~10°C反应，得到外消旋(S)-2- [ (4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯； (3)常温下将外消旋2-[ (4-三氟甲基-苯氧基)_苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯溶于醚类和/或烷烃类溶剂，然后降温至在-50~-10°C，析出(S) -2-[ (S) - (4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯； (4)在5~40°C温度下将(S)-2-[(S)-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯与(2’ R) -2，-脱氧-2’ -氟-2’ -甲基脲苷在四氢呋喃和/或乙腈的溶液中，在空间位阻大的有机碱作用下反应，得到3，5- 二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-Y -内酯。
2.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(1)所述二氯甲烷为工业级。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(1)所述加入碱时的温度是-10°C，反应温度为5 C。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(1)和(2)所述碱为三乙胺。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(3)所述醚类溶剂选自甲基异丙基醚和/或甲基叔丁基醚；所述烷烃类溶剂选自C5-C7的直链或支链的饱和或不饱和烷烃。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(3)所述溶剂为甲基叔丁基醚和/或石油醚。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(4)所述空间位阻大的有机碱选自叔丁基氯化镁、叔丁基醇钠、叔丁基醇钾、叔丁基锂、六甲基二硅基胺锂或六甲基二硅基胺钠。
8.如权利要求1-7之一项所述的制备方法，其特征在于步骤(1)所述L-丙氨酸异丙酯酸式盐为无机酸盐，选自盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐。
【文档编号】C07H1/02GK103804446SQ201410070007
【公开日】2014年5月21日 申请日期:2014年2月27日 优先权日:2014年2月27日
【发明者】吉民, 刘海东, 蔡进, 李锐 申请人:苏州东南药业股份有限公司