专利名称：：邻苯二甲酰基氨氯地平的丙酮溶剂化物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及邻苯二曱酰基氨氯地平的丙酮溶剂化物、其制备方法及其在合成氨氯地平中的用途。
背景技术：
：苯磺酸氨氯地平，又称为2-{(2-氨基乙氧基)-曱基-4-(2-氯苯基-3-乙氧基羰基-5-曱氧基羰基-6-曱基-1，4-二氢吡啶}苯磺酸盐或2-((2-氨基乙氧基)甲基)-4-(2-氯苯基)-l,4-二氢-6-曱基吡啶-3,5-二曱酸3-乙基，5-甲基酯苯磺酸盐，是抗局部缺血和抗高血压的药物。苯磺酸氨氯地平已经描述了合成苯磺酸氨氯地平的多种合成方法，其中关键的中间体是邻苯二曱酰基氨氯地平，又称为4-(2-氯苯基)-3-乙氧基羰基-5-曱氧基羰基-6-曱基-2-(2-邻苯二曱酰亚氨基乙氧基)-曱基-l，4-二氢吡啶或4-(2-氯苯基)-l,4-二氢-6-曱基-2-[(2-邻苯二甲酰亚氨基乙氧基)曱基]-3,5-吡啶二甲酸3-乙基，5-曱基酯。H3C02CCH3'邻苯二甲酰基氨氯地平因此，提供高收率和高纯度的邻苯二曱酰基氨氯地平是合成氨氯地平的首要问题，特别是合成苯磺酸氨氯地平亦是如此。在美国专利US4,572,909中，邻苯二曱酰基氨氯地平是通过缩合邻苯二曱酸酐与相应的游离胺或缩合2-氯苯曱醛、4-[2-(邻苯二甲酰亚氨基)乙氧基]乙酰乙酸酯与3-氨基巴豆酸曱酯而获得的。邻苯二曱酰基氨氯地平的纯化是通过从乙酸中沉淀，然后重悬浮于曱醇中进行的。在国际/>开WO00/24714中，邻苯二甲酰基氨氯地平是通过在3-氨基_4-(2-邻苯二曱酰亚氨基乙氧基)巴豆酸乙酯和2-(2-氯苯亚曱基)乙酰乙酸曱酯之间进行缩合而获得的。纯化是通过在曱醇、乙醇、异丙醇、曱苯或二曱苯中重结晶进行的。在曰本申请JP20001002677中，邻苯二曱酰基氨氯地平是通过在乙酸的存在下在有机溶剂中重结晶来纯化的。在国际公开WO02053135中，邻苯二曱酰基氨氯地平是通过先在乙酸中重结晶，然后重悬浮于曱醇中，最后从乙酸乙酯中重结晶被纯化的。美国专利US6,784,297描述了由邻苯二曱酸酐开始合成苯磺酸氨氯地平的方法，所述方法包括以邻苯二曱酰基氨氯地平作为中间体(stepd)。邻苯二曱酰基氨氯地平随后在步骤e)中，以两步顺序^皮纯化，包括(i)将其以i:2至1:5w/v的比例溶解于有机溶剂中，然后(ii)通过在35。C至60。C下加入水来进行沉淀。根据优选的实施方案，在步骤(i)中的溶剂为丙酮。获得的游离的邻苯二曱酰基氨氯地平被转化成其碱然后再被转化成苯磺酸氨氯地平。现有技术中的纯化方法要求复杂的纯化方法，并不能将所有的杂质除去至调节剂(regulator)所要求的水平。7附图的简要说明图1所示为所述发明的丙酮溶剂化物的x射线粉末衍射图。横坐标为20角度，纵坐标为强度。图2所示为所述发明的丙酮溶剂化物的红外光谱。横坐标为频率(cm")，纵坐标为透光率(。/。T)。发明概述发明者已经惊奇地发现，邻苯二甲酰基氨氯地平的丙酮溶剂化物为邻苯二甲酰基氨氯地平的纯化提供了优异的方法。从丙酮中重结晶邻苯二曱酰基氨氯地平，然后进一步冷却，提供了高纯度和高收率的邻苯二曱酰基氨氯地平的丙酮溶剂化物，不需要使用复杂的后处理方法。另外，所述邻苯二曱酰基氨氯地平的丙酮溶剂化物表现出高结晶度，这使得其容易操作和贮存。所述发明的邻苯二曱酰基氨氯地平的丙酮溶剂化物有优异的溶解性，可用于获得高纯度的氨氯地平。因此，根据第一方面，本发明涉及4-(2-氯苯基)-l，4-二氢-6-曱基-2-[(2-邻苯二曱酰亚氨基乙氧基)曱基]-3,5-吡啶二曱酸3-乙基，5-曱基酯的丙酮溶剂化物。根据第二方面，本发明涉及合成4-(2-氯苯基)-l，4-二氢-6-曱基-2-[(2-邻苯二曱酰亚氨基乙氧基)曱基]-3，5-吡啶二曱酸3-乙基，5-曱基酯的丙酮溶剂化物的方法，该方法包括邻苯二曱酰基氨氯地平的丙酮溶剂化物a)在20。C以上至回流的温度下，将4-(2-氯苯基)-l,4-二氢-6-甲基一2-[(2-邻苯二曱酰亚氨基乙氧基)曱基]-3,5-吡啶二曱酸3-乙基,5-曱基酯溶解于丙酮中；和b)将混合物冷却至-10。C至20°C的温度，以沉淀4-(2-氯苯基)-l,4-二氢-6-曱基-2-[(2-邻苯二曱酰亚氨基乙氧基)曱基]-3,5-吡啶二曱酸3-乙基，5-曱基酯的丙酮溶剂化物。根据第三方面，本发明涉及所述4-(2-氯苯基)-l，4-二氢-6-曱基-2-[(2-邻苯二曱酰亚氨基乙氧基)曱基]-3，5-吡啶二曱酸3-乙基，5-曱基酯的丙酮溶剂化物在合成2-((2-氨基乙氧基)曱基)-4-(2-氯苯基)-1,4-二氬-6-曱基吡咬-3,5-二曱酸3-乙基，5-曱基酯、其盐或其溶剂化物，优选其苯磺酸盐(苯磺酸氨氯地平)中的用途。发明详述邻苯二曱酰基氨氯地平的丙酮溶剂化物的合成与美国专利US6,784,297中所述方法相反的是，本发明的方法不包括水的加入。而是，一旦将邻苯二曱酰基氨氯地平溶解在丙酮中，使混合物冷却至-10。C至20。C的温度。发明者已经发现在这个温度范围中，能以高收率和高纯度容易获得所期望的邻苯二曱酰基氨氯地平的丙酮溶剂化物。根据优选的实施方案，在步骤b)中使所述混合物在-5°C至5°C的温度下冷却。已经观察到当步骤b)中的冷却通过两步进行时，获得了优异的结果。一艮据优选的实施方案，步骤b)中的冷却通过两步进行第一步冷却至5。C以上至20。C的温度，第二步冷却至-10。C至5。C的温度。根据优选的实施方案，所述第一步冷却包括7。C至15。C之间的温度。根据优选的实施方案，所述第一步冷却包括10。C至15。C之间的温度。根据优选的实施方案，所述第一步冷却包括8。C至12。C之间的温度。#4居优选的实施方案，所述第二步冷却包括0。C至5。C之间的温度。将邻苯二曱酰基氨氯地平加热所至的温度或所述方法的步骤a)中邻苯二曱酰基氨氯地平的浓度并不是关键。唯一的要求是将邻苯二曱酰基氨氯地平溶解。因此，温度越高和/或浓度越低，邻苯二曱酰基氨氯地平越容易被溶解。根据优选的实施方案，步骤a)中的温度为30。C至回流。根据另一优选的实施方案，步骤a)中的温度为40。C至回流。根据优选的实施方案，步骤a)中的邻苯二曱酰基氨氯地平的浓度为0.02g/ml至0.3g/ml，优选0.04g/ml至0.2g/ml。上述方法不要求加入预先形成的邻苯二甲酰基氨氯地平的丙酮溶剂化物的晶体的晶种。但是，本发明的方法也可以包括这种可能。因此，根据优选的实施方案，本发明的方法在步骤a)和步骤b)之间包括额外步骤，即在混合物中加入4-(2-氯苯基)-l,4-二氢-6-曱基-2-[(2-邻苯二曱酰亚氨基乙氧基)曱基]-3,5-吡啶二曱酸3-乙基,5-曱基酯的丙酮溶剂化物的晶体的晶种。这种优选的实施方案包括以下步骤a)在20。C以上至回流的温度下，将4-(2-氯苯基)-l，4-二氢-6誦曱基-2-[(2-邻苯二曱酰亚氨基乙氧基)曱基]-3,5-吡啶二甲酸3-乙基,5-曱基酯溶解于丙酮中；b)在混合物中加入4-(2-氯苯基)-l,4-二氢-6-曱基-2-[(2-邻苯二曱酰亚氨基乙氧基)曱基]-3,5-吡啶二曱酸3-乙基，5-曱基酯的丙酮溶剂化物的晶体的晶种，以沉淀所述丙酮溶剂化物；和c)将所述混合物冷却至-10。C至20°C的温度，以分离4-(2-氯苯基)-l,4-二氢-6-曱基-2-[(2-邻苯二曱酰亚氨基乙氧基)曱基]-3，5-吡啶二曱酸3-乙基,5-曱基酯的丙酮溶剂化物。根据另一个优选的实施方案，所述方法包括a)在50。C至回流的温度下，将4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-6-甲基-2-[(2-邻苯二曱酰亚氨基乙氧基)曱基]-3，5-吡啶二曱酸3-乙基,5-甲基酯溶解于丙酮中；b)将混合物冷却至30°C至45°C的温度；c)在混合物中加入4-(2-氯苯基)-l,4-二氢-6-曱基-2-[(2-邻苯二曱酰亚氨基乙氧基)曱基]-3,5-吡啶二曱酸3-乙基,5-曱基酯的丙酮溶剂化物的晶体的晶种，以沉淀所述丙酮溶剂化物；和d)将所述混合物冷却至-10。C至20°C的温度，以分离4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-6-曱基-2-[(2-邻苯二曱酰亚氨基乙氧基)曱基]-3,5-吡啶二曱酸3-乙基，5-曱基酯的丙酮溶剂化物。所述发明的方法提供了高纯度的，甚至相对于用其它纯化方法难以除去的杂质而言，仍具有高纯度的邻苯二曱酰基氨氯地平。例如，在下文实施例l所述的方法中，获得的邻苯二曱酰基氨氯地平的收率为70%,纯度为98.6%。所述方法包括步骤a)在(Z)-2-(2-氯苯亚曱基)-3-氧代丁酸曱酯和3-氨基-4-[2-(邻苯二曱酰亚氨基)乙氧基]巴豆酸乙酯之间进行缩合，和b)分离邻苯二甲酰基氨氯地平。获得的主要杂质之一是杂质HA,杂质HA即，4-(2-氯-苯基)-2，6-双-[2-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2画基)-乙氧基曱基]-1,4-二氢-吡啶-3,5-二甲酸二乙酯或2，6-双[2-(邻苯二曱酰亚氨基乙氧基)曱基]-4-(2-氯苯基)-l，4-二氢-3,5-吡啶二曱酸乙酯(根据本发明的目的命名为"杂质HA")。如实施例4至10所示，提供的邻苯二曱酰基氨氯地平的丙酮溶剂化物具有明显降低的杂质HA的水平。当形成邻苯二曱酰基氨氯地平的丙酮溶剂化物时，其他杂质的浓度也明显降低了。邻苯二曱酰基氨氯地平的丙酮溶剂化物的表征通过X-射线粉末衍射图、热解重量分析法(TG)、示差扫描量热法(DSC)和红外光谱(IR)表征通过本发明的方法获得的所述邻苯二曱酰基氨氯地平的丙酮溶剂化物。使用PANalytycakX'PertPROMPD衍射仪、以测角计0"、辐射CuKa，X=1.5406A获得X-射线衍射图使用MettlerToledoDSC822e，以2。C/分钟的扫描率，从40。C至170°C进行DSC测量。使用MettlerToledoTGA/STDA851e，以5。C/分钟的扫描率，从25°C至200。C进行热解重量分析。通过PerkinElmerSpectrumOne获得傅里叶变换红外光语。以KBr压片进行样品制备。X-射线粉末衍射图所述邻苯二曱酰基氨氯地平的丙酮溶剂化物的X-射线粉末衍射图具有以约10.2、12.1、13.0、13.9、15.3、17.5、19.7、20.6、22.7、23.5和24.4°的20角表示的相应峰。图1所示为完整的X-射线粉末衍射图，表1所示为完整的峰型(没有显示强度在5%以下的峰)。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>示差扫描量热法(DSC)通过本发明的方法获得的所述邻苯二曱酰基氨氯地平的丙酮溶剂化物显示出在75°C至85。C之间、在80。C附近的吸热峰。热解重量分析法通过本发明的方法获得的所述邻苯二曱酰基氨氯地平的丙酮溶剂化物显示出在7y。w/w至12%w/w之间、约10.4%的总失重。样品的理论丙酮含量为9.7%。红外光谱(IR)所述邻苯二曱酰基氨氯地平的丙酮溶剂化物的红外光谱具有在约3361、2949、1769、1714、1693、1644、1601、1484、1433、1421、1394、1363、1343、1311、1287、1213、1118、1102、1042、1025、727、530cm"处的相应峰。图2所示为完整的IR。邻苯二甲酰基氨氯地平的丙酮溶剂化物的用途如上所述，以高收率和优异的纯度获得所述邻苯二曱酰基氨氯地平的丙酮溶剂化物。所述丙酮溶剂化物能容易地被释出以获得游离的邻苯二曱酰基氨氯地平或者能被直接使用。因此，所述邻苯二曱酰基氨氯地平的丙酮溶剂化物是用于合成氨氯地平[4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-6-曱基-2-(2-氨基-乙氧基曱基)-3，5-吡啶二曱酸3-乙基，5-曱基酯]、其盐或其溶剂化物的优异中间体。氨氯地平根据优选的实施方案，邻苯二曱酰基氨氯地平用于合成2-((2-氨基乙氧基)曱基)-4-(2-氯苯基)-l,4-二氢-6-曱基吡啶-3,5-二曱酸3-乙基，5-曱基酯苯磺酸盐，即苯磺酸氨氯地平。例如，所述邻苯二曱酰基氨氯地平的丙酮溶剂化物能用作按照现有技术中描述的任何方法合成氨氯地平的起始物质。例如，可通过美国专利US6,784,297所述的方法，使用邻苯二曱酰基氨氯地平的丙酮溶剂化物获得苯磺酸氨氯地平。实施例实施例1:邻苯二甲酰基氨氯地平的制备将2-(2-氯苯亚甲基)乙酰乙酸曱酯(40.6g;169.9mmol)与3-氨基-4-[2-(邻苯二曱酰亚氨基)乙氧基]巴豆酸乙酯(51.5g;161.8mmol)在回流下在2-丙醇(160ml)中缩合11小时。加入曱醇(103ml)，将混合物冷却至5/0。C。将固体滤出，并在40。C干燥。获得邻苯二曱酰基氨氯地平(60.7g，纯度98.6%;0.86%的杂质HA)。邻苯二甲酰基氨氯地平的丙酮溶剂化物的制备实施例2和3示例性说明了合成邻笨二曱酰基氨氯地平的丙酮溶剂化物的方法。实施例2(不加入晶种的溶剂化物的制备)在回流下，将邻苯二甲酰基氨氯地平(10g，纯度95.4%)溶解于50ml丙酮中。一旦溶解结束，将其緩慢地冷却至15A0。C。然后将溶液冷却至5/0°C，将固体滤出，并用冷丙酮洗涤。将所述产物真空干燥。邻苯二曱酰基氨氯地平丙酮溶剂化物的产量9.2g。纯度98.9%。iH-NMR(400MHz,DMSO-d6)$(ppm):8.29(宽单峰，1H);7.85(m,4H);7.27(dd,J:7.7Hz，J，1.8Hz,1H);7.24(dd，J:7.7Hz，J，1.3Hz，1H);7.20(dt，J:7.2Hz,J，:1.3Hz，1H);7.10(dt，J:7.2Hz，J，:1.8Hz,1H);5.23(s，1H);4.63(d,J:14.2Hz，1H);4.50(d，J:14.2Hz,1H);3.92(m,2H);3.82(m,2H);3.70(m,2H);3.47(s，3H);2.19(s，3H);2.08(s,6H);1.07(t，J:7.1Hz,3H).IR3361,2949，1769,1714，1693,1644,1601，1484,1433,1421，1394，1363,1343，1311，1287，1213，1118,1102，1042,1025,727,530cm画1实施例3(加入晶种的溶剂化物)16在回流下，将邻笨二曱醜基氛氣地平(iOg，纯度98.6%)溶解于60ml丙酮中。然后将溶液冷却至45/30。C，并加入邻苯二曱酰基氨氯地平丙酮溶剂化物的晶种以进行沉淀。然后将悬浮液冷却至5/0°C,滤出，并用冷丙酮洗涤。将所述固体真空干燥。邻苯二甲酰基氨氯地平丙酮溶剂化物的产量10.5g。纯度99.9%。实施例4至10以下实施例4至6进一步示例性说明合成所述邻苯二曱酰基氨氯地平的丙酮溶剂化物的方法。所述比较实施例(实施例7至IO)分别对应于美国专利US6,784,297的实施例1至4，并已经准备用于比l^目的。如以下实施例7至IO所示，美国专利US6,784,297的方法不提供所述邻苯二曱酰基氨氯地平的丙酮溶剂化物。为了比较通过本发明的所述方法获得的化合物的纯度，已经测量了实施例4至10中的杂质HA的水平。如以下所示，与美国专利US6,784,297中公开的方法相比，根据本发明提供的所述邻苯二曱酰基氨氯地平的丙酮溶剂化物得到了更高纯度水平的终产物。在其他杂质中观察到了类似的趋势。实施例4(不加入晶种的溶剂化物的制备)在回流下，将邻苯二曱酰基氨氯地平(10g,纯度95.4%;1.06%的杂质HA)溶解于50ml丙酮中。一旦溶解结束，将其緩慢地冷却至15/10。C。然后将溶液冷却至5/0°C,将固体滤出，并用冷丙酮洗涤。所述产物于室温下真空干燥。邻苯二曱酰基氨氯地平丙酮溶剂化物的产量9.2g。DSC峰79.30C。纯度98.9%;0.08%的杂质HA。实施例5(不加入晶种的溶剂化物的制备)在32。C下，将邻苯二曱酰基氨氯地平(10g,纯度92.8%;1.90%的杂质HA)溶解于173ml丙酮中。一旦溶解结束，将其冷却至12/8°C,17直至沉淀。然后将浆液冷却至5/0°C，将所述固体滤出，并用冷丙酮洗涤。所述产物于室温下真空干燥。邻苯二曱酰基氨氯地平丙酮溶剂化物的产量8.2g。DSC峰79.1。C纯度99.5%;0.14%的杂质HA。实施例6(加入晶种的溶剂化物的制备)在回流下，将邻苯二曱酰基氨氯地平(10g，纯度98.6%;0.86%的杂质HA)溶解于60ml丙酮中。然后将溶液冷却至45/30°C,并加入邻苯二曱酰基氨氯地平丙酮溶剂化物的晶种以进行沉淀。然后将悬浮液冷却至5/0。C，加入水(5ml)。将所述固体滤出，并用丙酮洗涤，于室温下真空干燥。邻苯二曱酰基氨氯地平丙酮溶剂化物的产量10.4g(8.1%w/w的丙酮)。DSC峰81,3。C。纯度99.94%;0.01%的杂质HA。比较实施例实施例70JS6784297的实施例1)在回流下，将邻苯二曱酰基氨氯地平(10g,纯度98.6%;0.86%的杂质HA)溶解于35ml丙酮中，并冷却至45。C。緩慢地加入水(10ml)以沉淀产物，将所述产物冷却至5/0°C,并于室温下真空干燥。产量9.3g(小于0.3。/。w/w的丙酮)。DSC峰135.8。C。纯度99.0%。0.83。/。的杂质HA实施例80JS6784297的实施例2)18在45。C下，将邻苯二曱酰基氨氯地平(10g，纯度98.6%;0.86%的杂质HA)溶解于50ml丙酮中，并緩慢地加入14ml水以沉淀产物，将所述产物冷却至5/0°C,并真空干燥。产量9.5g(小于0.3。/。w/w的丙酮)。DSC峰135.5。C。纯度98.9%。0.84。/。的杂质HA实施例9(US6784297的实施例3)将邻苯二曱酰基氨氯地平(10g,纯度98.6%;0.86%的杂质HA)在25ml丙酮中制成浆液，加热至回流15分钟，并冷却至45°C。緩慢地加入水(9ml)以沉淀产物，将该产物冷却至5/0。C，并于室温下真空干燥。产量9.5g(小于0.3。/ow/w的丙酮)。DSC峰136.3。C。纯度99.2%。0.600/o的杂质HA实施例10OJS6784297的实施例4)在45。C下，将邻苯二曱酰基氨氯地平(10g，纯度98.6%;0.86%的杂质HA)溶解于50ml丙酮中，緩慢地加入15ml水以沉淀产物，将所述产物冷却至5/0。C，并于室温下真空干燥。产量8.7g(小于0.3。/。w/w的丙酮)。DSC峰135,5。C。纯度99.0%。0.83。/。的杂质HA实施例4至10中获得的结果概述于表1中。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>权利要求1.4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-2-[(2-邻苯二甲酰亚氨基乙氧基)甲基]-3，5-吡啶二甲酸3-乙基，5-甲基酯的丙酮溶剂化物。2.4-(2-氯苯基)-l，4-二氢-6-曱基-2-[(2-邻苯二甲酰亚氨基乙氧基)曱基]-3，5-吡啶二曱酸3-乙基,5-曱基酯的丙酮溶剂化物，其由具有如下峰的X射线粉末衍射图表征，所述峰以约10.2、12.1、13.0、13.9、15.3、·17.5、19.7、20.6、22.7、23.5和24.4。的20角表示。3.如权利要求2所述的4-(2-氯苯基)-l,4-二氢-6-曱基-2-[(2-邻苯二曱酰亚氨基乙氧基)曱基]-3,5-吡啶二曱酸3-乙基，5-曱基酯的丙酮溶剂化物，其显示与图1所示的X射线粉末衍射图基本相似的X射线粉末衍射图。4.如前述权利要求中任一权利要求所述的4-(2-氯苯基)-l，4-二氢-6-曱基-2-[(2-邻苯二曱酰亚氨基乙氧基)曱基]-3，5-吡啶二曱酸3-乙基,5-曱基酯的丙酮溶剂化物，其中在热解重量分析后，失重为7。/。w/w至12%w/w。5.如前述权利要求中任一权利要求所述的4-(2-氯苯基)-l,4-二氢-6-曱基-2-[(2-邻苯二曱酰亚氨基乙氧基)曱基]-3，5-吡啶二曱酸3-乙基，5-曱基酯的丙酮溶剂化物，其差示扫描量热图在75°C至85°C的温度之间具有吸热峰。6.如前述权利要求中任一权利要求所述的4-(2-氯苯基)-l,4-二氢-6-甲基-2-[(2-邻苯二曱酰亚氨基乙氧基)曱基]-3，5-吡啶二曱酸3-乙基,5-曱基酯的丙酮溶剂化物，其由具有如下相应峰的IR光谱表征，所述相应峰在约3361、2949、1769、1714、1693、1644、1601、1484、·1433、1421、1394、1363、1343、1311、1287、1213、1118、1102、(1042、1025、727、530cm"处。7.如前述权利要求中任一权利要求所述的4-(2-氯苯基)-l，4-二氢-6-曱基-2-[(2-邻苯二甲酰亚氨基乙氧基)甲基]-3,5-吡啶二甲酸3-乙基，5-曱基酯的丙酮溶剂化物，其显示了与图2所示的IR光谱基本相似的IR光"i普。8.合成权利要求1至7中任一权利要求所定义的4-(2-氯苯基)-l,4-二氢-6-曱基-2-[(2-邻苯二甲酰亚氨基乙氧基)甲基]-3，5-吡啶二曱酸3-乙基,5-曱基酯的丙酮溶剂化物的方法，所述方法包括a)在20。C以上至回流的温度下，将4-(2-氯苯基)-l，4-二氢-6-曱基-2-[(2-邻苯二甲酰亚氨基乙氧基)曱基]-3，5-吡啶二曱酸3-乙基，5-曱基酯溶解于丙酮中；以及b)将混合物冷却至-10。C至20。C的温度。9.如权利要求8所述的方法，其中步骤a)中的温度为30°C至回流。10.如权利要求8和9中任一权利要求所述的方法，其中步骤a)中的温度为40。C至回流。11.如权利要求8至IO中任一权利要求所述的方法，其中步骤a)中的邻苯二曱酰基氨氯地平的浓度为0.02g/ml至0.3g/ml。12.如权利要求8至11中任一权利要求所述的方法，其中步骤b)中的冷却分两步进行第一步冷却至5。C以上至20。C的温度，第二步冷却至-10。C至5。C的温度。13.如权利要求12所述的方法，其中所述第一步冷却包括7。C至15。C之间的温度。14.如权利要求12和13中任一权利要求所述的方法，其中所述第一步冷却包括10。C至15。C之间的温度。15.如权利要求12和13中任一权利要求所述的方法，其中所述第一步冷却包括8。C至12。C之间的温度。16.如权利要求12至15中任一权利要求所述的方法，其中所述第二步冷却包括0。C至5。C之间的温度。17.如权利要求8至11中任一权利要求所述的方法，其在步骤a)和步骤b)之间包括在混合物中加入4-(2-氯苯基)-l，4-二氢-6-曱基-2-[(2-邻苯二曱酰亚氨基乙氧基)甲基]-3,5-吡啶二曱酸3-乙基,5-曱基酯的丙酮溶剂化物的晶体的晶种的额外步骤。18.如权利要求17所述的方法，其中a)在50。C至回流的温度下，将4-(2-氯苯基)-l,4-二氢-6-曱基-2-[(2-邻苯二曱酰亚氨基乙氧基)甲基]-3，5-吡啶二曱酸3-乙基,5-曱基酯溶解于丙酮；b)将混合物冷却至30°C至45°C的温度；c)加入4-(2-氯苯基)-l，4-二氢-6-曱基-2-[(2-邻苯二曱酰亚氨基乙氧基)曱基]-3,5-吡啶二甲酸3-乙基,5-曱基酯的丙酮溶剂化物的晶体的晶种；以及d)冷却至-10。C至20。C的温度。19.如权利要求8所述的方法，其中在步骤b)中将所述混合物在-5°C至5。C的温度下冷却。20.权利要求1至7中任一权利要求所定义的4-(2-氯苯基)-l，4-二氢-6-甲基-2-[(2-邻苯二曱酰亚氨基乙氧基)曱基]-3,5-吡啶二曱酸3-乙基，5-曱基酯的丙酮溶剂化物在合成4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-6-曱基-2-(2-氨基-乙氧基甲基)-3,5-吡啶二曱酸3-乙基，5-曱基酯、其盐或其溶剂化物中的用途。21.如权利要求20所述的用途，所述用途为用于合成2-((2-氨基乙氧基)曱基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-曱基吡啶-3,5-二曱酸3-乙基,5-曱基酯苯磺酸盐。全文摘要本发明涉及邻苯二甲酰基氨氯地平的丙酮溶剂化物、其在合成氨氯地平中的用途及其制备方法，所述制备方法包括将邻苯二甲酰基氨氯地平溶解于丙酮中并冷却混合物。文档编号C07D401/00GK101675039SQ200880014289公开日2010年3月17日申请日期2008年3月28日优先权日2007年3月30日发明者乔治·梅德拉诺鲁佩雷斯,拉蒙·贝伦格尔迈莫,胡安·弗朗西斯科·梅罗迪奥卡瓦尼利亚斯申请人:埃斯特维化学股份有限公司