新的嘧啶衍生物698的制作方法

专利名称：新的嘧啶衍生物698的制作方法
背景技术：
本发明涉及新的嘧啶衍生物、含有这些衍生物的药物组合物及其在疗法中特别是在预防和治疗温血动物(例如人)的癌症中的用途。
用于细胞增殖性疾病(例如银屑病和癌症)的许多现有治疗方案都使用了抑制DNA合成的化合物。这类化合物一般对所有细胞都有毒性，但是它们的毒性作用对于快速分裂的细胞(例如肿瘤细胞)则可能是有益的。
近年来发现，细胞可能由于其部分DNA转化成癌基因(即在激活时导致形成恶性肿瘤细胞的基因)而发生癌变(Bradshaw，Mutagenesis，1986，1，91)。若干的这类癌基因导致产生作为生长因子受体的肽。生长因子受体的活化导致细胞增殖增加。例如，现已知若干癌基因编码酪氨酸激酶，而且某些生长因子受体也是酪氨酸激酶(Yarden等，Ann.Rev.Biochem.，1988，57，443；Larsen等，Ann.Reports in Med.Chem.，1989，第13章)。
受体酪氨酸激酶在生化信号的传递中起重要作用，它启动各种细胞反应，包括细胞增殖、存活和迁移。它们是跨细胞膜的大型酶，并具有生长因子(例如表皮生长因子(EGF))的胞外结合域，以及作为激酶发挥作用使蛋白质中的酪氨酸氨基酸磷酸化从而影响细胞增殖的胞内部分。现已知多种受体酪氨酸激酶(Wilks，Advances in CancerResearch，1993，60 43-73)，并根据与胞外域结合的生长因子家族进行了分类。该分类包括I类受体酪氨酸激酶、II类受体酪氨酸激酶和III类受体酪氨酸激酶，其中I类受体酪氨酸激酶包括受体酪氨酸激酶的EGF家族，例如EGF、TGFα、Neu和erbB受体；II类受体酪氨酸激酶包括受体酪氨酸激酶的胰岛素家族，例如胰岛素和IGF1受体及胰岛素相关受体(IRR)；III类受体酪氨酸激酶包括受体酪氨酸激酶的血小板衍生生长因子(PDGF)家族，例如PDGFα、PDGFβ和集落刺激因子1(CSF1)受体。
已知Eph家族是最大的受体酪氨酸激酶家族，在哺乳动物中鉴定出14个受体和8个关联肝配蛋白配体(有关综述见Kullander和Klein，Nature Reviews Molecular Cell Biology，2002，3，475-486)。受体家族被进一步细分成主要由胞外域的同源性和对特定配体类型的亲和力所界定的两个亚家族。一般而言，所有的Eph受体都含有胞内酪氨酸激酶结构域和具有含19个保守半胱氨酸的富含半胱氨酸区和2个纤连蛋白III型结构域的胞外Ig样结构域。A类Eph受体由8个称为EphA1-8的受体组成，该受体一般与将其称为肝配蛋白A1-5的关联肝配蛋白A类配体结合。B类由6个称为EphB1-6的受体组成，该受体与其称为肝配蛋白B1-3的关联肝配蛋白B配体结合。Eph受体配体非同寻常，而且与大多数的其它受体酪氨酸激酶配体的区别在于它们通过肝配蛋白A配体上的糖基磷脂酰肌醇接头或肝配蛋白B配体上的整个跨膜区与细胞相结合。肝配蛋白配体与Eph受体的结合诱导Eph胞内结构域发生构象变化，使自身抑制近膜区内的酪氨酸残基能够磷酸化，这就解除了催化部位的抑制，并且能够进行额外的磷酸化以稳定活性构象并产生用于下游信号转导效应物的更多停靠部位。
此外，有证据表明Eph/肝配蛋白信号转导可以调节其它细胞反应，例如增殖和存活。
越来越多的证据表明，Eph受体信号转导可通过调节血管形成而直接或间接地作用于肿瘤细胞，从而对多种人类癌症中的肿瘤发生产生影响。例如，许多Eph受体在多种肿瘤类型中过量表达(有关综述见Surawska等，Cytokine & Growth Factor Reviews，2004，15，419-433，Nakamoto和Bergemann，Microscopy Res and Technique，2002，59，58-67)。EphB受体(包括EphB4)的表达在例如成神经细胞瘤、白血病、乳腺肿瘤、肝肿瘤、肺肿瘤和结肠肿瘤等肿瘤中上调。此外，特别涉及EphB4的各种体外和体内研究表明，癌细胞中Eph受体的过量表达能够产生致瘤表型，例如增殖和侵袭，这与推测的肿瘤发生的作用一致。
例如，使用干扰性RNA或反义寡脱氧核苷酸抑制EphB4表达，在体外和体内抑制了异种移植物模型PC3前列腺癌细胞的增殖、存活和侵袭(Xia等，Cancer Res.，2005，65，4623-4632)。
除Eph受体对肿瘤细胞引人注目的作用以外，还有可靠证据表明，EphB4可对肿瘤血管形成产生影响(有关综述见Brantley-Sieders等，Current Pharmaceutical Design，2004，10，3431-3442，Cheng等，Cytokine and Growth Factor Reviews，2002，13，75-85)。Eph家族的成员(包括EphB4)在内皮细胞上表达。转基因研究表明破坏EphB4(Gerety等，Molecular Cell，1999，4，403-414)或其配体肝配蛋白B2(Wang等，Cell，1998，93，741-753)引起与血管建模缺陷有关的胚胎致死性，这与血管发育中的关键作用相一致。EphB4活化在体外刺激内皮细胞增殖和迁移(Steinle等，J.Biol.Chem.，2002，277，43830-43835)。
此外，异种移植物研究表明，使用EphB4的可溶性胞外结构域抑制EphB4信号转导，在体内抑制了肿瘤生长和血管生成(Martiny-Baron等，Neoplasia，2004，6，248-257，Kertesz等，Blood，2005，网上预先发布)。
因此，现已得到公认的是，Eph受体(特别是EphB4)抑制剂，或通过直接靶向肿瘤细胞，或通过它们对肿瘤血管形成的作用，而可成为有价值的肿瘤细胞增殖和存活的选择性抑制剂。因此，这类抑制剂可以是用于控制和/或治疗肿瘤疾病的有价值的治疗药。
本发明的申请人发现，某些嘧啶化合物可用于抑制EphB4，因此可用于治疗其中涉及EphB4活性增加的疾病的疗法中。
发明概述 根据本发明的第一个方面，提供下式I的化合物或其药学上可接受的盐
其中 R1为被一个或多个选自以下的取代基任选取代的(1-4C)烷基、(3-4C)环烷基或环丙基甲基-OR5(其中R5选自氢或(1-2C)烷基)、氰基、卤素或-NR6R7(其中R6和R7独立选自氢、(1-2C)烷基或(1-2C)烷酰基)； n为0、1、2或3； 每个存在的R2基团独立选自(1-2C)烷基、(1-2C)烷氧基、氟、氯、氰基、羟基(1-2C)烷基或下式基团 -Q-R8 其中Q选自-CO-、-NRa-、-NRa-CO-、-NRa-COO-、NRaCONRb、-CONRa-、-S(O)z-(其中z为0、1或2)、-SO2NRa-和-NRaSO2-，Ra和Rb各自独立选自氢或甲基，R8为氢或(1-2C)烷基； R3选自 (i)氢、卤素、硝基、氰基或羟基； (ii)任选取代的(1-6C)烷基、(2-6C)烯基或(2-6C)炔基，其中任选的取代基选自 氰基； 卤素； 下式基团 -W-R9 其中W选自-O-、-S(O)p-(其中p为0、1或2)、-CO-、-NRbCO-、-CONRb-、-NRbCONRb-、-SO2NRb-、-NRbSO2-或-NRbCOO-； Rb选自氢或(1-2C)烷基； R9选自氢或(1-4C)烷基； 或-NR10R11，其中R10和R11独立选自氢或被卤素、羟基、氰基或(1-4C)烷氧基任选取代的(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基或(3-6C)环烷基(1-2C)烷基，或者R10和R11连接起来形成4、5、6或7元杂环，所述环除含有R10和R11与之连接的氮原子以外，还任选含有一个或两个选自O、N或S的额外杂原子，并且其中存在的任何S原子都可被任选氧化成SO和SO2基团，并且其中存在于环中的任何碳原子都被以下基团任选取代氧代、卤素、羟基、氰基、(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-2C)烷氧基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷酰基、(1-4C)链烷磺酰基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-6C)烷基氨基羰基或二-(1-6C)烷基氨基羰基，且存在于环中的任何有效氮原子都被以下基团任选取代(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、(1-2C)烷氧基-(1-4C)烷基或(1-4C)烷酰基； (iii)基团-NR12R13，其中R12和R13各自独立选自氢或被卤素、羟基、氰基或(1-4C)烷氧基任选取代的(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基或(3-6C)环烷基(1-2C)烷基，或者R12和R13连接起来形成4、5、6或7元杂环，所述环除含有R12和R13与之连接的氮原子以外，还任选含有一个或两个选自O、N或S的额外杂原子，并且其中存在的任何S原子都可被任选氧化成SO和SO2基团，并且其中存在于环中的任何碳原子都被以下基团任选取代氧代、卤素、羟基、氰基、(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-2C)烷氧基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷酰基、(1-4C)链烷磺酰基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-6C)烷基氨基羰基或二-(1-6C)烷基氨基羰基，且存在于环中的任何有效氮原子都被以下基团任选取代(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、(1-2C)烷氧基-(1-4C)烷基或(1-4C)烷酰基；或者 (iv)下式(II)的基团 -X-R14 其中X选自-O-、-S(O)p-(其中p为0、1或2)、-CO-、-NRcCO-、-CONRc-、-NRcCOO-和-NRcSO2-， 其中Rc选自氢或(1-2C)烷基； R14为被卤素、羟基、氰基或(1-4C)烷氧基任选取代的(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基(1-2C)烷基、氧杂环己烷基(oxanyl)或氧杂环戊烷基(oxolanyl)，或者R14为 -NR15R16 其中R15和R16独立选自氢、(1-2C)烷酰基或(1-2C)烷基，或者R15和R16连接起来形成4、5、6或7元杂环，所述环除含有R15和R16与之连接的氮原子以外，还任选含有一个或两个选自O、N或S的额外杂原子，并且其中存在的任何S原子都可被任选氧化成SO和SO2基团，并且其中存在于环中的任何碳原子都被以下基团任选取代氧代、卤素、羟基、氰基、(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-2C)烷氧基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷酰基、(1-4C)链烷磺酰基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-6C)烷基氨基羰基或二-(1-6C)烷基氨基羰基，且任何有效氮原子都被以下基团任选取代(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、(1-2C)烷氧基-(1-4C)烷基或(1-4C)烷酰基； R4为基团-NR17R18，其中R17和R18连接起来形成4、5、6或7元杂环，所述环除含有R17和R18与之连接的氮原子以外，还任选含有一个或两个选自O、N或S的额外杂原子，并且其中存在的任何S原子都可被任选氧化成SO或SO2基团，并且其中存在于环中的任何碳原子都被以下基团任选取代氧代、卤素、羟基、氰基、(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-2C)烷氧基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷酰基、(1-4C)链烷磺酰基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-6C)烷基氨基羰基或二-(1-6C)烷基氨基羰基，且存在于环中的任何有效氮原子都被以下基团任选取代(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、(1-2C)烷氧基-(1-4C)烷基或(1-4C)烷酰基； 前提条件是 ●如果n为1且R2为(1-2C)烷氧基，则该烷氧基不位于相对于-NR1-基团的对位即4位 ●如果n为1且R2为乙氧基，则该乙氧基不位于相对于-NR1-基团的间位即3位； ●如果R2为式-Q-R8基团(其中Q为NRa-CO-，Ra为氢，R8为(1-2C)烷基)，则R4不为4-甲基哌嗪-1-基。
根据本发明的第二个方面，提供上式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R1为被一个或多个选自以下的取代基任选取代的(1-4C)烷基、(3-4C)环烷基或环丙基甲基-OR5(其中R5选自氢或(1-2C)烷基)、氰基、卤素或-NR6R7(其中R6和R7独立选自氢、(1-2C)烷基或(1-2C)烷酰基)； n为0、1、2或3； 每个存在的R2基团独立选自(1-2C)烷基、(1-2C)烷氧基、氟、氯、氰基、羟基(1-2C)烷基或下式基团 -Q-R8 其中Q选自-CO-、-NRa-、-NRa-CO-、-NRa-COO-、NRaCONRb、-CONRa-、-S(O)z-(其中z为0、1或2)、-SO2NRa-和-NRaSO2-，Ra和Rb各自独立选自氢或甲基，R8为氢或(1-2C)烷基； R3选自 (v)氢、卤素、硝基、氰基或羟基； (vi)任选取代的(1-6C)烷基、(2-6C)烯基或(2-6C)炔基，其中任选的取代基选自 氰基； 卤素； 下式基团 -W-R9 其中W选自-O-、-S(O)p-(其中p为0、1或2)、-CO-、-NRbCO-、-CONRb-、-NRbCONRb-、-SO2NRb-、-NRbSO2-或-NRbCOO-； Rb选自氢或(1-2C)烷基； R9选自氢或(1-4C)烷基； 或-NR10R11，其中R10和R11独立选自氢或被卤素、羟基、氰基或(1-4C)烷氧基任选取代的(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基或(3-6C)环烷基(1-2C)烷基，或者R10和R11连接起来形成4、5、6或7元杂环，所述环除含有R10和R11与之连接的氮原子以外，还任选含有一个或两个选自O、N或S的额外杂原子，并且其中存在的任何S原子都可被任选氧化成SO和SO2基团，并且其中存在于环中的任何碳原子都被以下基团任选取代氧代、卤素、羟基、氰基、(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-2C)烷氧基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷酰基、(1-4C)链烷磺酰基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-6C)烷基氨基羰基或二-(1-6C)烷基氨基羰基，且存在于环中的任何有效氮原子都被以下基团任选取代(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、(1-2C)烷氧基-(1-4C)烷基或(1-4C)烷酰基； (vii)基团-NR12R13，其中R12和R13各自独立选自氢或被卤素、羟基、氰基或(1-4C)烷氧基任选取代的(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基或(3-6C)环烷基(1-2C)烷基，或者R12和R13连接起来形成4、5、6或7元杂环，所述环除含有R12和R13与之连接的氮原子以外，还任选含有一个或两个选自O、N或S的额外杂原子，并且其中存在的任何S原子都可被任选氧化成SO和SO2基团，并且其中存在于环中的任何碳原子都被以下基团任选取代氧代、卤素、羟基、氰基、(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-2C)烷氧基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷酰基、(1-4C)链烷磺酰基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-6C)烷基氨基羰基或二-(1-6C)烷基氨基羰基，且存在于环中的任何有效氮原子都被以下基团任选取代(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、(1-2C)烷氧基-(1-4C)烷基或(1-4C)烷酰基；或者 (viii)下式(II)的基团 -X-R14 其中X选自-O-、-S(O)p-(其中p为0、1或2)、-CO-、-NRcCO-、-CONRc-、-NRcCOO-和-NRcSO2-， 其中Rc选自氢或(1-2C)烷基； R14为被卤素、羟基、氰基或(1-4C)烷氧基任选取代的(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基或(3-6C)环烷基(1-2C)烷基，或者R14为 -NR15R16 其中R15和R16独立选自氢、(1-2C)烷酰基或(1-2C)烷基，或者R15和R16连接起来形成4、5、6或7元杂环，所述环除含有R15和R16与之连接的氮原子以外，还任选含有一个或两个选自O、N或S的额外杂原子，并且其中存在的任何S原子都可被任选氧化成SO和SO2基团，并且其中存在于环中的任何碳原子都被以下基团任选取代氧代、卤素、羟基、氰基、(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-2C)烷氧基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷酰基、(1-4C)链烷磺酰基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-6C)烷基氨基羰基或二-(1-6C)烷基氨基羰基，且任何有效氮原子都被以下基团任选取代(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、(1-2C)烷氧基-(1-4C)烷基或(1-4C)烷酰基； R4为基团-NR17R18，其中R17和R18连接起来形成4、5、6或7元杂环，所述环除含有R17和R18与之连接的氮原子以外，还任选含有一个或两个选自O、N或S的额外杂原子，并且其中存在的任何S原子都可被任选氧化成SO或SO2基团，并且其中存在于环中的任何碳原子都被以下基团任选取代氧代、卤素、羟基、氰基、(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-2C)烷氧基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷酰基、(1-4C)链烷磺酰基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-6C)烷基氨基羰基或二-(1-6C)烷基氨基羰基，且存在于环中的任何有效氮原子都被以下基团任选取代(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、(1-2C)烷氧基-(1-4C)烷基或(1-4C)烷酰基； 前提条件是 ●如果R2为(1-2C)烷氧基，则该烷氧基不位于相对于-NR1-基团的对位即4位； ●如果R2为式-Q-R8基团(其中Q为NRa-CO-，Ra为氢，R8为(1-2C)烷基)，则R4不为4-甲基哌嗪-1-基。
根据本发明的第三个方面，提供上式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R1为被一个或多个选自以下的取代基任选取代的(1-4C)烷基-OR5(其中R5选自氢或(1-2C)烷基)、氰基、卤素或-NR6R7(其中R6和R7独立选自氢、(1-2C)烷基或(1-2C)烷酰基)； n为0、1、2或3； 每个存在的R2基团独立选自(1-2C)烷基、(1-2C)烷氧基、氟、氯、氰基、羟基(1-2C)烷基或下式基团 -Q-R8 其中Q选自-CO-、-NRa-、-NRa-CO-、-NRa-COO-、NRaCONRb、-CONRa-、-S(O)z-(其中z为0、1或2)、-SO2NRa-和-NRaSO2-，Ra和Rb各自独立选自氢或甲基，R8为氢或(1-2C)烷基； R3选自 (i)氢、卤素、硝基、氰基或羟基； (ii)任选取代的(1-6C)烷基、(2-6C)烯基或(2-6C)炔基，其中任选的取代基选自 氰基； 卤素； 下式基团 -W-R9 其中W选自-O-、-S(O)p-(其中p为0、1或2)、-CO-、-NRbCO-、-CONRb-、-NRbCONRb-、-SO2NRb-、-NRbSO2-或-NRbCOO-； Rb选自氢或(1-2C)烷基； R9选自氢或(1-4C)烷基； 或-NR10R11，其中R10和R11独立选自氢或(1-2C)烷基，或者R10和R11连接起来形成4、5、6或7元杂环，所述环除含有R10和R11与之连接的氮原子以外，还任选含有一个或两个选自O、N或S的额外杂原子，并且其中存在的任何S原子都可被任选氧化成SO和SO2基团，并且其中存在于环中的任何碳原子都被以下基团任选取代氧代、卤素、羟基、氰基、(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-2C)烷氧基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷酰基、(1-4C)链烷磺酰基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-6C)烷基氨基羰基或二-(1-6C)烷基氨基羰基，且存在于环中的任何有效氮原子都被以下基团任选取代(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、(1-2C)烷氧基-(1-4C)烷基或(1-4C)烷酰基； (iii)基团-NR12R13，其中R12和R13各自独立选自氢或(1-6C)烷基，或者R12和R13连接起来形成4、5、6或7元杂环，所述环除含有R12和R13与之连接的氮原子以外，还任选含有一个或两个选自O、N或S的额外杂原子，并且其中存在的任何S原子都可被任选氧化成SO和SO2基团，并且其中存在于环中的任何碳原子都被以下基团任选取代氧代、卤素、羟基、氰基、(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-2C)烷氧基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷酰基、(1-4C)链烷磺酰基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-6C)烷基氨基羰基或二-(1-6C)烷基氨基羰基，且存在于环中的任何有效氮原子都被以下基团任选取代(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、(1-2C)烷氧基-(1-4C)烷基或(1-4C)烷酰基；或者 (iv)下式(II)的基团 -X-R14 其中X选自-O-、-S(O)p-(其中p为0、1或2)、-CO-、-NRcCO-、-CONRc-、-NRcCOO-和-NRcSO2-， 其中Rc选自氢或(1-2C)烷基； R14为被卤素、羟基、氰基、(1-4C)烷氧基任选取代的(1-4C)烷基，或者R14为 -NR15R16 其中R15和R16独立选自氢、(1-2C)烷酰基或(1-2C)烷基，或者R15和R16连接起来形成4、5、6或7元杂环，所述环除含有R15和R16与之连接的氮原子以外，还任选含有一个或两个选自O、N或S的额外杂原子，并且其中存在的任何S原子都可被任选氧化成SO和SO2基团，并且其中存在于环中的任何碳原子都被以下基团任选取代氧代、卤素、羟基、氰基、(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-2C)烷氧基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷酰基、(1-4C)链烷磺酰基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-6C)烷基氨基羰基或二-(1-6C)烷基氨基羰基，且任何有效氮原子都被以下基团任选取代(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、(1-2C)烷氧基-(1-4C)烷基或(1-4C)烷酰基； R4为基团-NR17R18，其中R17和R18连接起来形成4、5、6或7元杂环，所述环除含有R17和R18与之连接的氮原子以外，还任选含有一个或两个选自O、N或S的额外杂原子，并且其中存在的任何S原子都可被任选氧化成SO或SO2基团，并且其中存在于环中的任何碳原子都被以下基团任选取代氧代、卤素、羟基、氰基、(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-2C)烷氧基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷酰基、(1-4C)链烷磺酰基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-6C)烷基氨基羰基或二-(1-6C)烷基氨基羰基，且存在于环中的任何有效氮原子都被以下基团任选取代(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、(1-2C)烷氧基-(1-4C)烷基或(1-4C)烷酰基； 前提条件是 ●如果R2为(1-2C)烷氧基，则该烷氧基不位于相对于-NR1-基团的对位即4位； ●如果R2为式-Q-R8基团(其中Q为NRa-CO-，Ra为氢，R8为(1-2C)烷基)，则R4不为4-甲基哌嗪-1-基。



图A，[3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇游离碱形式1的X射线粉末衍射图。
图B，[3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇苯磺酸盐形式1的X射线粉末衍射图。
图C，[3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇苯磺酸盐形式2的X射线粉末衍射图。
图D，[3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇甲苯磺酸盐形式1的X射线粉末衍射图。
图E，[3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇甲苯磺酸盐形式2的X射线粉末衍射图。
图F，[3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇富马酸盐形式1的X射线粉末衍射图。
图G，[3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇富马酸盐形式2的X射线粉末衍射图。
图H，单独或联合给予[3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇(实施例6)和4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹唑啉(AZD7514)对小鼠肿瘤移植模型的HT29肿瘤平均体积的效果。
发明详述 应当了解的是，既然某些上文定义的式I化合物由于一个或多个不对称碳原子可存在旋光体或外消旋体，那么本发明在其定义中就包括任何具有上述活性的这类旋光体或外消旋体。旋光体的合成可通过本领域众所周知的有机化学标准技术进行，例如，由旋光原料合成或通过外消旋体拆分。同样，可采用下文中所述的标准实验室技术评价上文提及的活性。
应当了解的是，某些上文定义的式I化合物可具有互变异构现象。互变异构现象尤其可影响带有1个或2个氧代取代基的任何杂环基。还要了解的是，本发明在其定义中包括任何具有上述活性的这类互变异构体或其混合物，且不仅仅局限于结构示意图中所采用或实施例中所命名的任一种互变异构体。
应当了解的是，某些上式I的化合物可以非溶剂化形式及溶剂化形式(例如水合形式)存在。还要了解的是，本发明包括具有抗癌或抗肿瘤活性的所有这类溶剂化形式。
还要了解的是，某些式I化合物可具有多晶型现象，本发明包括具有抗癌或抗肿瘤活性的所有这样的形式。
还应当进一步了解的是，在位于嘧啶环4位的苯胺基团的苯基部分上存在的任何R2基团可位于所述苯基部分的任何有效位置上，只是如果n为1且R2为(1-2C)烷氧基时除外，在这种情况下，它则不能位于苯基部分的对位即4位(相对于苯胺上的氮)，或者如果n为1且R2为乙氧基，在这种情况下，乙氧基则不能位于苯基部分的间位即3位(相对于苯胺上的氮)。当存在多个R2基团时，每个R2基团可以相同或不同。
还要了解的是，R4为如上定义的基团-NR17R18，但是如果R2为式-Q-R8基团(其中Q为-NRa-CO-，Ra为氢，R8为(1-2C)烷基)，则R4不能为4-甲基哌嗪-1-基。
在本说明书中，通用术语“烷基”包括直链和支链烷基，例如丙基、异丙基和叔丁基。然而，提及个别烷基如“丙基”，则仅特指直链的形式，而提及个别支链烷基如“异丙基”，则仅特指支链的形式。类似的惯例适用于其它通用术语，例如(1-4C)烷氧基包括甲氧基、乙氧基和异丙氧基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
除非另有定义，否则术语“杂环”是指含有4、5、6或7个环原子的饱和、部分饱和或不饱和单环。在本发明的具体化合物中，“杂环”是含有4、5、6或7个环原子、尤其为5或6个环原子的饱和单环。
本文所用术语“杂环”的实例和合适的取值为吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉-4-基、高吗啉基、硫代吗啉-4-基、1，4-氧氮杂环庚烷-4-基、二氮杂环庚烷基和噁唑烷基。
在其中R3为被基团-NR10R11(其中R10和R11连接起来形成杂环)任选取代的(1-4C)烷基的本发明化合物中，所形成的杂环适宜为5或6元杂环环系。当R10和R11连接起来时，所形成的杂环适宜为5或6元饱和杂环。
合适的-NR10R11基团的实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、1，4-氧氮杂环庚烷-4-基、二氮杂环庚烷基和噁唑烷基。具体实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉-4-基或硫代吗啉-4-基。
在其中R3为基团-NR12R13(其中R12和R13连接起来形成杂环)的本发明化合物中，所形成的杂环适宜为5、6或7元环。当R10和R11连接起来时，所形成的杂环适宜为5、6或7元饱和杂环。
合适的-NR12R13基团的实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉-4-基、高吗啉基、硫代吗啉-4-基、1，4-氧氮杂环庚烷-4-基、二氮杂环庚烷基和噁唑烷基。具体实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉-4-基、高吗啉基或硫代吗啉-4-基。
在其中R14为基团-NR15R16(其中R15和R16连接起来形成5或6元杂环)的本发明化合物中，所形成的杂环适宜为5或6元环。当R10和R11连接起来时，所形成的杂环适宜为5或6元饱和杂环。
合适的-NR15R16基团的实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、1，4-氧氮杂环庚烷-4-基、二氮杂环庚烷基和噁唑烷基。具体实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉-4-基或硫代吗啉-4-基。
本发明具体的新的化合物包括例如式I化合物或其药学上可接受的盐，其中除非另有说明，否则R1、n、R2、R3或R4中的每一个都具有上文中定义或以下段落(1)-(41)中定义的任何含义 (1)R1为被一个或多个选自-OR5(其中R5选自氢或(1-2C)烷基)的取代基任选取代的(1-4C)烷基，或为环丙基甲基； (2)R1为被一个或多个选自-OR5(其中R5选自氢或(1-2C)烷基)的取代基任选取代的(1-4C)烷基； (2.1)R1选自甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基丙基、环丙基甲基或2-甲氧基乙基； (2.2)R1选自甲基或2-甲氧基乙基； (3)R1为(1-4C)烷基； (4)R1选自甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基丙基或环丙基甲基； (5)R1选自甲基、乙基、异丙基或环丙基甲基； (6)R1为甲基； (7)R1为异丙基； (8)R1为环丙基甲基； (9)R1为乙基； (10)n为1、2或3； (11)n为2或3； (12)n为1； (13)n为2； (14)n为3； (15)每个存在的R2基团独立选自(1-2C)烷基、(1-2C)烷氧基、氟、氯、氰基、羟基(1-2C)烷基或下式基团 -Q-R8 其中Q选自-NRa-CO-、-S(O)z-(其中z为0、1或2)；Ra选自氢或甲基，R8为氢或(1-2C)烷基； (16)每个存在的R2基团独立选自(1-2C)烷基、(1-2C)烷氧基、氟、氯、氰基、羟基(1-2C)烷基或下式基团 Q-R8 其中Q选自-NRa-CO-、-S(O)z-(其中z为0、1或2)；Ra选自氢或甲基，R8为氢或(1-2C)烷基； (16.1)每个存在的R2基团独立选自甲基、氟、氯、氰基、羟甲基、甲氧基、乙酰氨基、甲硫基、乙醇或乙酮； (17)每个存在的R2基团独立选自甲基、氟、氯、羟甲基、甲氧基、乙酰氨基或甲硫基； (18)每个存在的R2基团独立选自甲基、氟、氯、羟甲基或甲氧基； (19)每个存在的R2基团独立选自氟或氯； (20)每个存在的R2基团独立选自甲基或羟甲基； (21)每个存在的R2基团为甲基； (22)每个存在的R2基团为羟甲基； (23)每个存在的R2基团独立选自乙酰氨基或甲氧基； (24)每个存在的R2基团为甲氧基； (25)R3选自 (i)氢、卤素、硝基、氰基或羟基； (ii)任选取代的(1-6C)烷基，其中任选的取代基选自氰基、卤素， 或者下式基团 -W-R9 其中W选自-O-、-S(O)p-(其中p为0、1或2)、-CO-、-NRbCO-或-CONRb-；Rb选自氢或(1-2C)烷基；R9选自氢或(1-4C)烷基； 或-NR10R11，其中R10和R11独立选自氢、(1-2C)烷酰基或(1-2C)烷基，或者R10和R11连接起来形成5或6元杂环，所述环除含有R10和R11与之连接的氮原子以外，还任选含有一个或两个选自O、N或S的额外杂原子，并且其中所述环在任何有效碳原子上被一个或两个选自以下的取代基任选取代氧代、卤素、羟基、氰基、(1-4C)烷基或(1-4C)链烷磺酰基，且存在于环中的任何有效氮原子都被(1-4C)烷基或(1-4C)烷酰基任选取代； (iii)基团-NR12R13，其中R12和R13各自独立选自氢或(1-6C)烷基，或者R12和R13连接起来形成5、6或7元杂环，所述环除含有R12和R13与之连接的氮原子外，还含有一个或两个选自O、N或S的额外杂原子，并且其中所述环在任何有效碳原子上被一个或两个选自以下的取代基任选取代氧代、卤素、羟基、氰基、(1-4C)烷基或(1-4C)链烷磺酰基，且存在于环中的任何有效氮原子都被(1-4C)烷基或(1-4C)烷酰基任选取代；或者 (iv)下式(II)的基团 -X-R14 其中X选自-O-、-S(O)p-(其中p为0、1或2)、-CO-、-NRcCO-、-CONRc-或-NRcCOO-， 其中Rc选自氢或(1-2C)烷基； R14为被卤素、羟基、氰基、(1-4C)烷氧基任选取代的(1-4C)烷基，或者R14为 -NR15R16 其中R15和R16独立选自氢、(1-2C)烷酰基或(1-2C)烷基，或者R15和R16连接起来形成5或6元杂环，所述环除含有R15和R16与之连接的氮原子以外，还任选含有一个或两个选自O、N或S的额外杂原子，并且其中所述环在任何有效碳原子上被一个或两个选自以下的取代基任选取代氧代、卤素、羟基、氰基、(1-4C)烷基或(1-4C)链烷磺酰基，且存在于环中的任何有效氮原子都被(1-4C)烷基或(1-4C)烷酰基任选取代； (26)R3选自 (i)氢、卤素、氰基或羟基； (ii)任选取代的(1-4C)烷基，其中任选的取代基选自 氰基； 卤素； 下式基团 -W-R9 其中W选自-O-、-S(O)p-(其中p为0、1或2)、-CO-、-NRbCO-、-CONRb-， Rb选自氢或(1-2C)烷基， R9选自氢或(1-2C)烷基； 或-NR10R11，其中R10和R11独立选自氢或(1-2C)烷基，或者R10和R11连接起来形成5或6元杂环，所述环除含有R10和R11与之连接的氮原子以外，还任选含有一个或两个选自O、N或S的额外杂原子，并且其中所述环在任何有效碳原子上被一个或两个选自以下的取代基任选取代氧代、卤素、羟基、氰基、(1-4C)烷基或(1-4C)烷基-S(O)a-(其中a为0、1或2)，且任何有效氮原子都被(1-4C)烷基或(1-4C)烷酰基任选取代； (iii)基团-NR12R13，其中R12和R13各自独立选自氢或(1-2C)烷基，或者R12和R13连接起来形成5、6或7元杂环，并且其中除R12和R13与之连接的氮原子以外，所述环还任选含有一个或两个选自O、N或S的额外杂原子，并且其中所述环在任何有效碳原子上被一个或两个选自以下的取代基任选取代氧代、卤素、羟基、氰基、(1-4C)烷基或(1-4C)烷基-S(O)b-(其中b为0、1或2)，且任何有效氮原子都被(1-4C)烷基或(1-4C)烷酰基任选取代；或者 (iv)下式(II)的基团 -X-R14 其中X选自-O-、-S(O)q-(其中Q为0、1或2)或-CO-， R14为被卤素、羟基、氰基、(1-4C)烷氧基任选取代的(1-4C)烷基、(3-4C)环烷基或(3-4C)环烷基(1-2C)烷基，或者R14为 -NR15R16 其中R15和R16独立选自氢或被卤素、羟基、氰基、(1-4C)烷氧基任选取代的(1-4C)烷基、(3-4C)环烷基或(3-4C)环烷基(1-2C)烷基，或者R15和R16连接起来形成5或6元杂环，所述环除含有R15和R16与之连接的氮原子以外，还任选含有一个或两个选自O、N或S的额外杂原子，并且其中所述环在任何有效碳原子上被一个或两个选自以下的取代基任选取代氧代、卤素、羟基、氰基、(1-4C)烷基或(1-4C)烷基-S(O)c-(其中c为0、1或2)，且任何有效氮原子都被(1-4C)烷基或(1-4C)烷酰基任选取代； (27)R3选自 (i)氢、卤素或氰基； (ii)任选取代的(1-2C)烷基，其中任选的取代基选自氰基、卤素、下式基团 -W-R9 其中W选自-O-、-S(O)p-(其中p为0、1或2)、-CO-、-NRbCO-、-CONRb-；Rb选自氢或(1-2C)烷基； R9选自氢或(1-4C)烷基； 或-NR10R11，其中R10和R11独立选自氢或(1-2C)烷基)，或者R10和R11连接起来形成5或6元杂环，所述环除含有R10和R11与之连接的氮原子以外，还任选含有一个或两个选自O、N或S的额外杂原子，并且其中所述环在任何有效碳原子上被一个或两个选自以下的取代基任选取代氧代、卤素、羟基、氰基或(1-4C)烷基，且存在于环中的任何有效氮原子都被(1-4C)烷基任选取代； (iii)基团-NR12R13，其中R12和R13各自独立选自氢或(1-6C)烷基，或者R12和R13连接起来形成5、6或7元杂环，并且其中除R12和R13与之连接的氮原子以外，所述环还任选含有一个或两个选自O、N或S的额外杂原子，并且其中所述环在任何有效碳原子上被一个或两个选自以下的取代基任选取代氧代、卤素、羟基、氰基或(1-4C)烷基，且存在于环中的任何有效氮原子都被(1-4C)烷基任选取代；或者 (iv)下式(II)的基团 -X-R14 其中X选自-O-、-S(O)p-(其中p为0、1或2)或-CONRc-， 其中Rc选自氢或(1-2C)烷基； R14为被卤素、羟基、氰基、(1-4C)烷氧基任选取代的(1-4C)烷基； (28)R3为基团-NR12R13，其中R12和R13各自独立选自氢或(1-6C)烷基，或者R12和R13连接起来形成5、6或7元杂环，并且其中除R12和R13与之连接的氮原子以外，所述环还任选含有一个或两个选自O、N或S的额外杂原子，并且其中所述环在任何有效碳原子上被一个或两个选自以下的取代基任选取代氧代、卤素、羟基、氰基、(1-4C)烷基或(1-4C)链烷磺酰基，且存在于环中的任何有效氮原子都被(1-4C)烷基或(1-4C)烷酰基任选取代； (29)R3为基团-NR12R13，其中R12和R13连接起来形成5、6或7元杂环，并且其中除R12和R13与之连接的氮原子以外，所述环还任选含有一个或两个选自O、N或S的额外杂原子，并且其中所述环在任何有效碳原子上被一个或两个选自以下的取代基任选取代氧代、卤素、羟基、氰基、(1-4C)烷基或(1-4C)链烷磺酰基，且存在于环中的任何有效氮原子都被(1-4C)烷基或(1-4C)烷酰基任选取代； (30)R3为基团-NR12R13，其中R12和R13连接起来形成5、6或7元杂环，并且其中除R12和R13与之连接的氮原子以外，所述环还任选含有一个或两个选自O、N或S的额外杂原子； (30.1)R3为吗啉-4-基、1，4-氧氮杂环庚烷-4-基、4-甲基哌嗪-1-基或4-羟基哌啶-1-基； (31)R3为硫代吗啉-4-基或吗啉-4-基； (32)R3为吗啉-4-基； (33)R4为基团-NR17R18，其中R17和R18连接起来形成5或6元杂环，所述环除含有R17和R18与之连接的氮原子以外，还任选含有一个或两个选自O、N或S的额外杂原子，并且其中存在的任何S原子都可被任选氧化成SO或SO2基团，并且其中所述环在任何有效碳原子上被一个或两个选自以下的取代基任选取代氧代、卤素、羟基、氰基、(1-4C)烷基或(1-4C)链烷磺酰基，且任何有效氮原子被以下基团任选取代(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基或(1-4C)烷酰基； (34)R4为基团-NR17R18，其中R17和R18连接起来形成6元杂环，所述环除含有R17和R18与之连接的氮原子以外，还任选含有一个或两个选自O、N或S的额外杂原子，并且其中所述环在任何有效碳原子上被一个或两个选自以下的取代基任选取代氧代、卤素、羟基、氰基或(1-4C)烷基，且任何有效氮原子都被以下基团任选取代(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基或(1-4C)烷酰基； (35)R4为下式基团
其中Y选自O、S、NRy或CRz，其中Ry选自氢、(1-2C)烷基、羟基(1-2C)烷基、(1-2C)烷氧基(1-2C)烷基或(1-2C)烷酰基，Rz选自氢、羟基、(1-2C)烷基、羟基(1-2C)烷基、(1-2C)烷氧基(1-2C)烷基或(1-2C)烷酰基； (36)R4为下式基团
其中Y选自O、NRy或CRz，其中Ry选自氢或(1-2C)烷基，Rz选自氢或羟基； (37)R4为下式基团
其中Y选自O或NRy，其中Ry选自氢或甲基； (38)R4为下式基团
其中Y为O； (39)R4选自吗啉-4-基、4-甲基哌嗪-1-基或4-羟基哌啶-1-基； (40)R4为吗啉-4-基； (41)R4选自吗啉-4-基、(R)-3-甲基-吗啉-4-基、(S)-3-甲基-吗啉-4-基或4-氧代哌啶-1-基。
在一个具体分组的式I化合物中，R1为如以上段落(1)-(9)中的任一段定义的烷基。在进一步分组的本发明化合物中，R1为甲基。
在进一步分组的式I化合物中，n为选自0、1、2或3的整数，可能存在的每个R2基团如以上段落(15)-(24)中任一段的定义。在一个具体分组的本发明化合物中，每个存在的R2基团如以上段落(18)-(24)中任一个的定义。
在进一步分组的式I化合物中，n为3，每个R2基团选自氟或氯。
在进一步分组的式I化合物中，嘧啶环4位上的苯胺具有下列结构
其中R1如本文所述定义中任一个的定义。
在进一步分组的式I化合物中，n为2，每个存在的R2基团选自甲基或羟甲基。
在进一步分组的式I化合物中，嘧啶环4位上的苯胺具有下列结构
其中R1如本文所述定义中任一个的定义。
在进一步分组的式I化合物中，n为1，存在的R2基团为甲氧基(前提条件是该甲氧基不位于苯胺的对位即4位)。
在进一步分组的式I化合物中，嘧啶环4位上的苯胺具有下列结构
其中R1如本文所述定义中任一个的定义。
在进一步分组的式I化合物中，R3如以上段落(25)-(32)中任一个的定义，尤其如以上段落(28)-(32)中任一个的定义。
在一个具体分组的本发明化合物中，R4如以上段落(33)-(40)中任一个的定义。在进一步具体分组的本发明化合物中，R4如段落(39)或段落(40)中任一个的定义。R4适宜为吗啉-4-基。
在一个分组的式I化合物中，n、R1和R3如上文所述定义中任一个的定义，R4为下式基团
其中Y为-NRy-，且Ry选自氢或(1-2C)烷基，每个存在的R2基团独立选自(1-2C)烷基、(1-2C)烷氧基、氟、氯、氰基、羟基(1-2C)烷基或下式基团 -Q-R8 其中Q选自-CO-、-NRa-或-S(O)z-(其中z为0、1或2)，Ra选自氢或甲基，R8为氢或(1-2C)烷基。
在进一步分组的式I化合物中，n、R1和R3如上文所述定义中任一个的定义，R4为下式基团
其中Y为-NRy-，且Ry选自氢或(1-2C)烷基，每个存在的R2基团独立选自(1-2C)烷基、(1-2C)烷氧基、氟、氯、氰基或羟基(1-2C)烷基。
在一个分组的式I化合物中，R4为下式基团
其中Y为O或-CRz-，且Rz选自氢或羟基，R1、R2、n和R3各自如上文所述定义中任一个的定义。
在一个具体分组的本发明化合物或其药学上可接受的盐中，所述化合物具有下列结构式IA
其中 Y选自O、S、NRy或CRz，其中Ry选自氢、(1-2C)烷基、羟基(1-2C)烷基、(1-2C)烷氧基(1-2C)烷基或(1-2C)烷酰基，Rz选自氢、羟基、(1-2C)烷基、羟基(1-2C)烷基、(1-2C)烷氧基(1-2C)烷基或(1-2C)烷酰基； R1为(1-4C)烷基； n为0、1、2或3； 每个存在的R2基团独立选自(1-2C)烷基、(1-2C)烷氧基、氟、氯、氰基、羟基(1-2C)烷基或下式基团 -Q-R8 其中Q选自-CO-、-NRa-、-NRa-CO-、-CONRa-、-S(O)z-(其中z为0、1或2)，Ra选自氢或甲基，R8为氢或(1-2C)烷基； R3选自 (i)氢、卤素、硝基、氰基或羟基； (ii)任选取代的(1-4C)烷基，其中任选的取代基选自氰基、卤素或下式基团 -W-R9 其中W选自-O-、-S(O)p-(其中p为0、1或2)、-CO-、-NRbCO-、-CONRb-； Rb选自氢或(1-2C)烷基； R9选自氢或(1-2C)烷基； 或-NR10R11，其中R10和R11独立选自氢或(1-2C)烷基，或者R10和R11连接起来形成5或6元杂环，所述环除含有R10和R11与之连接的氮原子以外，还任选含有一个或两个选自O、N或S的额外杂原子，并且其中所述环在任何有效碳原子上被一个或两个选自以下的取代基任选取代氧代、卤素、羟基、氰基、(1-4C)烷基或(1-4C)链烷磺酰基，且任何有效氮原子都被(1-4C)烷基或(1-4C)烷酰基任选取代； (iii)基团-NR12R13，其中R12和R13各自独立选自氢或(1-2C)烷基，或者R12和R13连接起来形成5、6或7元杂环，并且其中除R12和R13与之连接的氮原子以外，所述环还任选含有一个或两个选自O、N或S的额外杂原子，并且其中所述环在任何有效碳原子上被一个或两个选自以下的取代基任选取代氧代、卤素、羟基、氰基、(1-4C)烷基或(1-4C)链烷磺酰基，且任何有效氮原子都被(1-4C)烷基或(1-4C)烷酰基任选取代；或者 (iv)下式(II)的基团 -X-R14 其中X选自-O-、-S(O)p-(其中p为0、1或2)、-CO-、-NRcCO-或-CONRc-， Rc选自氢或(1-2C)烷基，和 R14为被卤素、羟基、氰基、(1-4C)烷氧基任选取代的(1-4C)烷基，或者R14为 -NR15R16 其中R15和R16独立选自氢或(1-2C)烷基，或者R15和R16连接起来形成5或6元杂环，所述环除含有R15和R16与之连接的氮原子以外，还任选含有一个或两个选自O、N或S的额外杂原子，并且其中所述环在任何有效碳原子上被一个或两个选自以下的取代基任选取代氧代、卤素、羟基、氰基、(1-4C)烷基或(1-4C)链烷磺酰基，且任何有效氮原子都被(1-4C)烷基或(1-4C)烷酰基任选取代； 前提条件是 ●如果R2为(1-2C)烷氧基，则它不位于相对于-NR1-基团的对位即4位； ●如果R2为式-Q-R8基团(其中Q为-NRa-CO-，Ra为氢，R8为(1-2C)烷基)，则Y不为NRy，其中Ry为甲基。
进一步具体分组的本发明化合物为式IA化合物或其药学上可接受的盐，其中 R1为被一个或多个选自以下的取代基任选取代的(1-4C)烷基、(3-4C)环烷基或环丙基甲基-OR5(其中R5选自氢或(1-2C)烷基)、氰基、卤素或-NR6R7(其中R6和R7独立选自氢、(1-2C)烷基或(1-2C)烷酰基)； n为0、1、2或3； 每个存在的R2基团独立选自(1-2C)烷基、(1-2C)烷氧基、氟、氯、氰基、羟基(1-2C)烷基或下式基团 -Q-R8 其中Q选自-CO-、-NRa-、-NRa-CO-、-CONRa-、-S(O)z-(其中z为0、1或2)，Ra选自氢或甲基，R8为氢或(1-2C)烷基； R3选自 (i)氢、卤素、硝基、氰基或羟基； (ii)任选取代的(1-4C)烷基，其中任选的取代基选自 氰基； 卤素； 下式基团 -W-R9 其中W选自-O-、-S(O)p-(其中p为0、1或2)、-CO-、-NRbCO-、-CONRb-， Rb选自氢或(1-2C)烷基， R9选自氢或(1-2C)烷基； 或-NR10R11，其中R10和R11独立选自氢或(1-2C)烷基，或者R10和R11连接起来形成5或6元杂环，所述环除含有R10和R11与之连接的氮原子以外，还任选含有一个或两个选自O、N或S的额外杂原子，并且其中所述环在任何有效碳原子上被一个或两个选自以下的取代基任选取代氧代、卤素、羟基、氰基、(1-4C)烷基或(1-4C)烷基-S(O)a-(其中a为0、1或2)，且任何有效氮原子都被(1-4C)烷基或(1-4C)烷酰基任选取代； (iii)基团-NR12R13，其中R12和R13各自独立选自氢或被卤素、羟基、氰基或(1-4C)烷氧基任选取代的(1-4C)烷基、(3-4C)环烷基或(3-4C)环烷基(1-2C)烷基，或者R12和R13连接起来形成5、6或7元杂环，并且其中除R12和R13与之连接的氮原子以外，所述环还任选含有一个或两个选自O、N或S的额外杂原子，并且其中所述环在任何有效碳原子上被一个或两个选自以下的取代基任选取代氧代、卤素、羟基、氰基、(1-4C)烷基或(1-4C)烷基-S(O)b-(其中b为0、1或2)，且任何有效氮原子都被(1-4C)烷基或(1-4C)烷酰基任选取代；或者 (iv)下式(II)的基团 -X-R14 其中X选自-O-、-S(O)q-(其中Q为0、1或2)、-CO-、-NRcCO-、-NRcCOO-和-NRcSO2-； 其中Rc选自氢或(1-2C)烷基； R14为被卤素、羟基、氰基或(1-4C)烷氧基任选取代的(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基或(3-6C)环烷基(1-2C)烷基，或者R14为 -NR15R16 其中R15和R16独立选自氢或被卤素、羟基、氰基、(1-4C)烷氧基任选取代的(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基或(3-6C)环烷基(1-2C)烷基，或者R15和R16连接起来形成5或6元杂环，所述环除含有R15和R16与之连接的氮原子以外，还任选含有一个或两个选自O、N或S的额外杂原子，并且其中所述环在任何有效碳原子上被一个或两个选自以下的取代基任选取代氧代、卤素、羟基、氰基、(1-4C)烷基或(1-4C)烷基-S(O)c-(其中c为0、1或2)，且任何有效氮原子都被(1-4C)烷基或(1-4C)烷酰基任选取代；和 Y选自O、S、NRy或CRz，其中Ry选自氢、(1-2C)烷基、羟基(1-2C)烷基、(1-2C)烷氧基(1-2C)烷基或(1-2C)烷酰基，Rz选自氢、羟基、(1-2C)烷基、羟基(1-2C)烷基、(1-2C)烷氧基、(1-2C)烷氧基(1-2C)烷基或(1-2C)烷酰基； 前提条件是 ●如果R2为(1-2C)烷氧基，则它不位于相对于-NR1-基团的对位即4位； ●如果R2为式-Q-R8基团(其中Q为-NRa-CO-，Ra为氢，R8为(1-2C)烷基)，则Y不为NRy，其中Ry为甲基。
在一个具体分组的式IA化合物中，Y选自O、NRy或CRz，其中Ry选自氢或(1-2C)烷基，Rz选自氢或羟基。在进一步分组的式IA化合物中，Y选自O或NRy，其中Ry选自氢或(1-2C)烷基。在进一步分组的式IA化合物中，Y为O。
在式IA化合物中，R1适宜具有上述段落(4)-(9)中任一个所给出的定义。在一个具体分组的式IA化合物中，R1为甲基。
在一个具体分组的式IA化合物中，n如以上段落(10)-(14)中任一个的定义，R2如上文所述定义中任一个的定义，或者为上述段落(15)-(24)中所定义的任一个定义(前提条件是如果R2为(1-2C)烷氧基，则它不位于苯胺的对位)。
在一个具体分组的式IA化合物中，R3如以上段落(25)或段落(26)中任一个的定义。
在进一步分组的式IA化合物中，如果R2为式-Q-R8基团(其中Q为-NRa-CO-，Ra为氢，R8为(1-2C)烷基)，则Y不为NRy。在进一步分组的式IA化合物中，如果R2为式-Q-R8基团，则Y不为NRy。
在进一步分组的本发明化合物或其药学上可接受的盐中，所述化合物具有如下所示的结构式IB
其中 Y、R1、n和R2各自具有与式I有关的上述定义中任一个的定义；和 R12和R13各自独立选自氢或(1-2C)烷基，或者R12和R13连接起来形成5、6或7元杂环，并且其中除R12和R13与之连接的氮原子以外，所述环还任选含有一个或两个选自O、N或S的额外杂原子，并且其中所述环在任何有效碳原子上被一个或两个选自以下的取代基任选取代氧代、卤素、羟基、氰基、(1-4C)烷基或(1-4C)链烷磺酰基，且任何有效氮原子都被(1-4C)烷基或(1-4C)烷酰基任选取代； 前提条件是 ●如果R2为(1-2C)烷氧基，则它不位于对位； ●如果R2为式-Q-R8基团(其中Q为-NRa-CO-，Ra为氢，R8为(1-2C)烷基)，则Y不为NRy，其中Ry为甲基。
在式IB化合物中，R12和R13适宜连接起来形成5、6或7元杂环，并且其中除R12和R13与之连接的氮原子以外，所述环还任选含有一个或两个选自O、N或S的额外杂原子，并且其中所述环在任何有效碳原子上被一个或两个选自以下的取代基任选取代氧代、卤素、羟基、氰基、(1-4C)烷基或(1-4C)链烷磺酰基，且任何有效氮原子都被(1-4C)烷基或(1-4C)烷酰基任选取代。
在进一步分组的式IB化合物中，R12和R13连接起来形成5、6或7元杂环，并且其中除R12和R13与之连接的氮原子以外，所述环还任选含有一个选自O、N或S的额外杂原子，并且其中所述环在任何有效碳原子上被一个或两个选自以下的取代基任选取代氧代、卤素、羟基、氰基、(1-2C)烷基或(1-2C)链烷磺酰基，且任何有效氮原子都被(1-2C)烷基或(1-2C)烷酰基任选取代。
在进一步具体分组的式I化合物或其药学上可接受的盐中，所述化合物具有如下所示的结构式IC
其中n、R2和R3具有与式I有关的上述定义中任一个的定义(前提条件是如果R2为(1-2C)烷氧基，则它不位于对位即4位)。
在进一步具体分组的本发明化合物或其药学上可接受的盐中，所述化合物具有如下所示的结构式(ID)
其中R1、R2和n如上文所述定义中任一个的定义(前提条件是如果R2为(1-2C)烷氧基，则它不位于对位即4位)。
在一个具体分组的式(ID)化合物中，R1为(1-4C)烷基，特别为甲基。
在进一步具体分组的本发明化合物或其药学上可接受的盐中，所述化合物具有如下所示的结构式(IE)
其中 R1为被一个或多个选自以下的取代基任选取代的(1-4C)烷基、(3-4C)环烷基或环丙基甲基-OR5(其中R5选自氢或(1-2C)烷基)、氰基、卤素或-NR6R7(其中R6和R7独立选自氢、(1-2C)烷基或(1-2C)烷酰基)； n为0、1、2或3；和 每个存在的R2基团独立选自(1-2C)烷基、氟、氯、氰基、羟基(1-2C)烷基或下式基团 -Q-R8 其中Q选自-CO-、-NRa-、-NRa-CO-、-NRa-COO-、NRaCONRb、-CONRa-、-S(O)z-(其中z为0、1或2)、-SO2NRa-和-NRaSO2-，Ra和Rb各自独立选自氢或甲基，R8为氢或(1-2C)烷基。
在一个具体分组的式(IE)化合物中，R1为被-OR5(其中R5选自(1-2C)烷基)任选取代的(1-4C)烷基。
在一个具体分组的式(IE)化合物中，R1为甲基或2-甲氧基乙基。
在另一个具体分组的式(IE)化合物中，n为1、2或3。
在另一个具体分组的式(IE)化合物中，n为1或2。
在进一步具体分组的式(IE)化合物中，每个存在的R2基团独立选自(1-2C)烷基、氟、氯、氰基或羟基(1-2C)烷基。
具体的新的本发明化合物包括下列化合物中的任一个或其药学上可接受的盐 (1)N′-(3-氯-2，4-二氟-苯基)-N′-甲基-N-(3-吗啉-4-基-5-硫代吗啉-4-基-苯基)嘧啶-2，4-二胺； (2)N′-(3-氯-2，4-二氟-苯基)-N-(3，5-二吗啉-4-基苯基)-N′-甲基-嘧啶-2，4-二胺； (3)N′-(3-氯-2，4-二氟-苯基)-N-(3-氟-5-吗啉-4-基-苯基)-N′-甲基-嘧啶-2，4-二胺； (4)N′-(3-氯-2，4-二氟-苯基)-N′-甲基-N-(3-吗啉-4-基苯基)嘧啶-2，4-二胺； (5)N′-(3-氯-2，4-二氟-苯基)-N-(3-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基)-N′-甲基-嘧啶-2，4-二胺； (6)3-[[4-[(3-氯-2，4-二氟-苯基)-甲基-氨基]嘧啶-2-基]氨基]-5-吗啉-4-基-苯甲腈； (7)N′-(3-氯-2，4-二氟-苯基)-N′-甲基-N-(3-甲基磺酰基-5-吗啉-4-基-苯基)嘧啶-2，4-二胺； (8)[3-[[4-[(3-氯-2，4-二氟-苯基)-甲基-氨基]嘧啶-2-基]氨基]-5-吗啉-4-基-苯基]甲醇； (9)3-[[4-[(3-氯-2，4-二氟-苯基)-甲基-氨基]嘧啶-2-基]氨基]-N，N-二甲基-5-吗啉-4-基-苯甲酰胺； (10)N′-(3-氯-2，4-二氟-苯基)-N-[3-(2-甲氧基乙氧基)-5-吗啉-4-基-苯基]-N′-甲基-嘧啶-2，4-二胺； (11)N′-(3-氯-2，4-二氟-苯基)-N′-甲基-N-[3-吗啉-4-基-5-(1，4-氧氮杂环庚烷-4-基)苯基]嘧啶-2，4-二胺； (12)1-[3-[[4-[(3-氯-2，4-二氟-苯基)-甲基-氨基]嘧啶-2-基]氨基]-5-甲基磺酰基-苯基]哌啶-4-醇； (13)1-[4-[3-[[4-[(3-氯-2，4-二氟-苯基)-甲基-氨基]嘧啶-2-基]氨基]-5-甲基磺酰基-苯基]哌嗪-1-基]乙酮； (14)2-[4-[3-[[4-[(3-氯-2，4-二氟-苯基)-甲基-氨基]嘧啶-2-基]氨基]-5-甲基磺酰基-苯基]哌嗪-1-基]乙醇； (15)N′-(3-氯-2，4-二氟-苯基)-N-[3-(甲氧基甲基)-5-吗啉-4-基-苯基]-N′-甲基-嘧啶-2，4-二胺； (16)N′-(3-氯-2，4-二氟-苯基)-N′-甲基-N-[3-吗啉-4-基-5-(丙-2-基氧基甲基)苯基]嘧啶-2，4-二胺； (17)N′-(3-氯-2，4-二氟-苯基)-N′-甲基-N-[3-吗啉-4-基-5-(吗啉-4-基甲基)苯基]嘧啶-2，4-二胺； (18)N′-(3-氯-2，4-二氟-苯基)-N′-甲基-N-[3-吗啉-4-基-5-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]嘧啶-2，4-二胺； (19)N′-(3-氯-2，4-二氟-苯基)-N′-甲基-N-[3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-5-吗啉-4-基-苯基]嘧啶-2，4-二胺； (20)1-[[3-[[4-[(3-氯-2，4-二氟-苯基)-甲基-氨基]嘧啶-2-基]氨基]-5-吗啉-4-基-苯基]甲基]哌啶-4-醇； (21)N′-(3-氯-2，4-二氟-苯基)-N′-甲基-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基磺酰基-苯基]嘧啶-2，4-二胺； (22)N′-(3-氯-2，4-二氟-苯基)-N′-甲基-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]嘧啶-2，4-二胺； (23)N′-(3-氯-2，4-二氟-苯基)-N′-甲基-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-吗啉-4-基-苯基]嘧啶-2，4-二胺； (24)[3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇； (25)[4-甲基-3-[甲基-[2-[[3-吗啉-4-基-5-(1，4-氧氮杂环庚烷-4-基)苯基]氨基]嘧啶-4-基]氨基]苯基]甲醇； (26)[4-甲基-3-[甲基-[2-[[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-吗啉-4-基-苯基]氨基]嘧啶-4-基]氨基]苯基]甲醇； (27)[4-甲基-3-[甲基-[2-[(3-吗啉-4-基-5-吡咯烷-1-基-苯基)氨基]嘧啶-4-基]氨基]苯基]甲醇； (28)[4-甲基-3-[甲基-[2-[[3-吗啉-4-基-5-(1-哌啶基)苯基]氨基]嘧啶-4-基]氨基]苯基]甲醇； (29)[4-甲基-3-[甲基-[2-[[3-吗啉-4-基-5-(吗啉-4-基甲基)苯基]氨基]嘧啶-4-基]氨基]苯基]甲醇； (30)[4-甲基-3-[甲基-[2-[(3-甲基磺酰基-5-吗啉-4-基-苯基)氨基]嘧啶-4-基]氨基]苯基]甲醇； (31)1-[3-[[4-[[5-(羟甲基)-2-甲基-苯基]-甲基-氨基]嘧啶-2-基]氨基]-5-吗啉-4-基-苯基]哌啶-4-醇； (32)(3S)-1-[3-[[4-[[5-(羟甲基)-2-甲基-苯基]-甲基-氨基]嘧啶-2-基]氨基]-5-吗啉-4-基-苯基]吡咯烷-3-醇； (33)(3R)-1-[3-[[4-[[5-(羟甲基)-2-甲基-苯基]-甲基-氨基]嘧啶-2-基]氨基]-5-吗啉-4-基-苯基]吡咯烷-3-醇； (34)3-[[4-[[5-(羟甲基)-2-甲基-苯基]-甲基-氨基]嘧啶-2-基]氨基]-N，N-二甲基-5-吗啉-4-基-苯甲酰胺； (35)[3-[乙基-[2-[(3-甲基磺酰基-5-吗啉-4-基-苯基)氨基]嘧啶-4-基]氨基]-4-甲基-苯基]甲醇； (36)[4-甲基-3-[[2-[(3-甲基磺酰基-5-吗啉-4-基-苯基)氨基]嘧啶-4-基]-丙-2-基-氨基]苯基]甲醇； (37)[4-甲基-3-[2-甲基丙基-[2-[(3-甲基磺酰基-5-吗啉-4-基-苯基)氨基]嘧啶-4-基]氨基]苯基]甲醇； (38)[3-[环丙基甲基-[2-[(3-甲基磺酰基-5-吗啉-4-基-苯基)氨基]嘧啶-4-基]氨基]-4-甲基-苯基]甲醇； (39)N-(3，5-二吗啉-4-基苯基)-N′-(3-甲氧基苯基)-N′-甲基-嘧啶-2，4-二胺； (40)N-(3，5-二吗啉-4-基苯基)-N′-甲基-N′-(4-甲基苯基)嘧啶-2，4-二胺； (41)N′-(3-氯苯基)-N-(3，5-二吗啉-4-基苯基)-N′-甲基-嘧啶-2，4-二胺； (42)N-(3，5-二吗啉-4-基苯基)-N′-甲基-N′-苯基-嘧啶-2，4-二胺； (43)[3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]苯基]甲醇； (44)N-(3，5-二吗啉-4-基苯基)-N′-(3-氟苯基)-N′-甲基-嘧啶-2，4-二胺； (45)N-(3，5-二吗啉-4-基苯基)-N′-甲基-N′-(3-甲基苯基)嘧啶-2，4-二胺； (46)N-(3，5-二吗啉-4-基苯基)-N′-甲基-N′-(3-甲硫基苯基)嘧啶-2，4-二胺； (47)N′-(3，5-二甲基苯基)-N-(3，5-二吗啉-4-基苯基)-N′-甲基-嘧啶-2，4-二胺； (48)N′-(2，5-二甲基苯基)-N-(3，5-二吗啉-4-基苯基)-N′-甲基-嘧啶-2，4-二胺； (49)3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]苯甲腈； (50)N′-(3，4-二氯苯基)-N-(3，5-二吗啉-4-基苯基)-N′-甲基-嘧啶-2，4-二胺； (51)N′-(4-氯苯基)-N-(3，5-二吗啉-4-基苯基)-N′-甲基-嘧啶-2，4-二胺； (52)N-(3，5-二吗啉-4-基苯基)-N′-(5-甲氧基-2-甲基-苯基)-N′-甲基-嘧啶-2，4-二胺； (53)N′-(5-甲氧基-2-甲基-苯基)-N′-甲基-N-(3-甲基磺酰基-5-吗啉-4-基-苯基)嘧啶-2，4-二胺； (54)N-[2-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲氧基-苯基]乙酰胺； (55)N-[4-甲氧基-2-[甲基-[2-[(3-甲基磺酰基-5-吗啉-4-基-苯基)氨基]嘧啶-4-基]氨基]苯基]乙酰胺；或者 (56)[3-[[2-[(3-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇； (57)[3-[[4-[[5-(羟甲基)-2-甲基-苯基]-甲基-氨基]嘧啶-2-基]氨基]-5-吗啉-4-基-苯基]甲醇； (58)[3-[[2-[[3-(2-甲氧基乙氧基)-5-吗啉-4-基-苯基]氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇； (59)3-[[4-[[5-(羟甲基)-2-甲基-苯基]-甲基-氨基]嘧啶-2-基]氨基]-5-吗啉-4-基-苯甲腈； (60)N-(3，5-二吗啉-4-基苯基)-N′-(2-甲氧基苯基)-N′-甲基-嘧啶-2，4-二胺； (61)N-(3，5-二吗啉-4-基苯基)-N′-甲基-N′-(2，4，6-三甲基苯基)嘧啶-2，4-二胺； (62)N′-(2，4-二氟苯基)-N-(3，5-二吗啉-4-基苯基)-N′-甲基-嘧啶-2，4-二胺； (63)N-(3，5-二吗啉-4-基苯基)-N′-甲基-N′-(2-甲基苯基)嘧啶-2，4-二胺； (64)N-(3，5-二吗啉-4-基苯基)-N′-(2-氟苯基)-N′-甲基-嘧啶-2，4-二胺； (65)4-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]苯甲腈； (66)[2-氯-5-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]苯基]甲醇； (67)[4-氯-3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]苯基]甲醇； (68)[3-氯-5-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]苯基]甲醇； (69)[3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-5-甲氧基-苯基]甲醇； (70)1-(3-((2-(3，5-二吗啉代苯氨基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基苯基)乙醇； (71)3-[[4-[(5-甲氧基-2-甲基-苯基)-甲基-氨基]嘧啶-2-基]氨基]-N，N-二甲基-5-吗啉-4-基-苯甲酰胺； (72)N′-(5-甲氧基-2-甲基-苯基)-N′-甲基-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-吗啉-4-基-苯基]嘧啶-2，4-二胺； (73)N′-(2，3-二氟苯基)-N-(3，5-二吗啉-4-基苯基)-N′-甲基-嘧啶-2，4-二胺； (74)N′-(2，4-二氯苯基)-N-(3，5-二吗啉-4-基苯基)-N′-甲基-嘧啶-2，4-二胺； (75)4-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-2-甲氧基-苯甲腈； (76)N′-(3，4-二甲氧基苯基)-N-(3，5-二吗啉-4-基苯基)-N′-甲基-嘧啶-2，4-二胺； (77)N′-(2，5-二甲氧基苯基)-N-(3，5-二吗啉-4-基苯基)-N′-甲基-嘧啶-2，4-二胺； (78)N′-(3，5-二甲氧基苯基)-N-(3，5-二吗啉-4-基苯基)-N′-甲基-嘧啶-2，4-二胺； (79)2-氯-6-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]苯甲腈； (80)N′-(3，4-二氟苯基)-N-(3，5-二吗啉-4-基苯基)-N′-甲基-嘧啶-2，4-二胺； (81)N′-(2，5-二氟苯基)-N-(3，5-二吗啉-4-基苯基)-N′-甲基-嘧啶-2，4-二胺； (82)N-(3，5-二吗啉-4-基苯基)-N′-甲基-N′-(2，3，4-三氟苯基)嘧啶-2，4-二胺； (83)N-(3，5-二吗啉-4-基苯基)-N′-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-N′-甲基-嘧啶-2，4-二胺； (84)N-(3，5-二吗啉-4-基苯基)-N′-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-N′-甲基-嘧啶-2，4-二胺； (85)N-(3，5-二吗啉-4-基苯基)-N′-(2-甲氧基-4-甲基-苯基)-N′-甲基-嘧啶-2，4-二胺； (86)N-(3，5-二吗啉-4-基苯基)-N′-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-N′-甲基-嘧啶-2，4-二胺； (87)N′-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-N-(3，5-二吗啉-4-基苯基)-N′-甲基-嘧啶-2，4-二胺； (88)N′-(3-氯-2-氟-苯基)-N-(3，5-二吗啉-4-基苯基)-N′-甲基-嘧啶-2，4-二胺； (89)N′-(4-氯-3-氟-苯基)-N-(3，5-二吗啉-4-基苯基)-N′-甲基-嘧啶-2，4-二胺； (90)N′-(4-氯-2-氟-苯基)-N-(3，5-二吗啉-4-基苯基)-N′-甲基-嘧啶-2，4-二胺； (91)N′-(2-氯-5-甲基-苯基)-N-(3，5-二吗啉-4-基苯基)-N′-甲基-嘧啶-2，4-二胺； (92)N′-(3-氯-4-甲基-苯基)-N-(3，5-二吗啉-4-基苯基)-N′-甲基-嘧啶-2，4-二胺； (93)N′-(2-氯-6-甲基-苯基)-N-(3，5-二吗啉-4-基苯基)-N′-甲基-嘧啶-2，4-二胺； (94)N′-(2，3-二氯苯基)-N-(3，5-二吗啉-4-基苯基)-N′-甲基-嘧啶-2，4-二胺； (95)[3-[[2-[(3-乙氧基-5-吗啉-4-基-苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇； (96)[4-甲基-3-[甲基-[2-[(3-吗啉-4-基-5-丙氧基-苯基)氨基]嘧啶-4-基]氨基]苯基]甲醇； (97)[4-甲基-3-[甲基-[2-[(3-吗啉-4-基-5-丙-2-基氧基-苯基)氨基]嘧啶-4-基]氨基]苯基]甲醇； (98)[4-甲基-3-[甲基-[2-[[3-(2-甲基丙氧基)-5-吗啉-4-基-苯基]氨基]嘧啶-4-基]氨基]苯基]甲醇； (99)[3-[[2-[[3-(环丙基甲氧基)-5-吗啉-4-基-苯基]氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇； (100)[3-[[2-[(3-环丁基氧基-5-吗啉-4-基-苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇； (101)[3-[[2-[[3-(3-甲氧基丁氧基)-5-吗啉-4-基-苯基]氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇； (102)[3-[[2-[[3-(2-乙氧基乙氧基)-5-吗啉-4-基-苯基]氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇； (103)[3-[[4-[[5-(羟甲基)-2-甲基-苯基]-甲基-氨基]嘧啶-2-基]氨基]-5-吗啉-4-基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮； (104)[3-[[4-[[5-(羟甲基)-2-甲基-苯基]-甲基-氨基]嘧啶-2-基]氨基]-5-吗啉-4-基-苯基]-吡咯烷-1-基-甲酮； (105)3-[[4-[[5-(羟甲基)-2-甲基-苯基]-甲基-氨基]嘧啶-2-基]氨基]-N-(2-甲基丙基)-5-吗啉-4-基-苯甲酰胺； (106)N-乙基-3-[[4-[[5-(羟甲基)-2-甲基-苯基]-甲基-氨基]嘧啶-2-基]氨基]-N-甲基-5-吗啉-4-基-苯甲酰胺； (107)N-(环丙基甲基)-3-[[4-[[5-(羟甲基)-2-甲基-苯基]-甲基-氨基]嘧啶-2-基]氨基]-5-吗啉-4-基-苯甲酰胺； (108)3-[[4-[[5-(羟甲基)-2-甲基-苯基]-甲基-氨基]嘧啶-2-基]氨基]-N-甲基-5-吗啉-4-基-N-丙-2-基-苯甲酰胺； (109)3-[[4-[[5-(羟甲基)-2-甲基-苯基]-甲基-氨基]嘧啶-2-基]氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-5-吗啉-4-基-苯甲酰胺； (110)3-[[4-[(3-氯苯基)-甲基-氨基]嘧啶-2-基]氨基]-N，N-二甲基-5-吗啉-4-基-苯甲酰胺； (111)3-[[4-[(3-氯苯基)-甲基-氨基]嘧啶-2-基]氨基]-N-(2-羟乙基)-N-甲基-5-吗啉-4-基-苯甲酰胺； (112)3-[[4-[(3-氯苯基)-甲基-氨基]嘧啶-2-基]氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-5-吗啉-4-基-苯甲酰胺； (113)3-[[4-[(3-氯苯基)-甲基-氨基]嘧啶-2-基]氨基]-N-(3-羟丙基)-N-甲基-5-吗啉-4-基-苯甲酰胺； (114)3-[[4-[(3-氯苯基)-甲基-氨基]嘧啶-2-基]氨基]-N-[(2S)-2-羟丙基]-N-甲基-5-吗啉-4-基-苯甲酰胺； (115)3-[[4-[(3-氯苯基)-甲基-氨基]嘧啶-2-基]氨基]-N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-N-甲基-5-吗啉-4-基-苯甲酰胺； (116)3-[[4-[(3-氯苯基)-甲基-氨基]嘧啶-2-基]氨基]-N-乙基-N-甲基-5-吗啉-4-基-苯甲酰胺； (117)3-[[4-[(3-氯苯基)-甲基-氨基]嘧啶-2-基]氨基]-N-甲基-5-吗啉-4-基-N-丙-2-基-苯甲酰胺； (118)[3-[[4-[(3-氯苯基)-甲基-氨基]嘧啶-2-基]氨基]-5-吗啉-4-基-苯基]-吡咯烷-1-基-甲酮； (119)[3-[[4-[(3-氯苯基)-甲基-氨基]嘧啶-2-基]氨基]-5-吗啉-4-基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮； (120)[3-[[4-[(3-氯苯基)-甲基-氨基]嘧啶-2-基]氨基]-5-吗啉-4-基-苯基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮； (121)[3-[[4-[(3-氯苯基)-甲基-氨基]嘧啶-2-基]氨基]-5-吗啉-4-基-苯基]-(4-羟基-1-哌啶基)甲酮； (122)3-[[4-[(3-氯苯基)-甲基-氨基]嘧啶-2-基]氨基]-N-环丁基-5-吗啉-4-基-苯甲酰胺； (123)3-[[4-[(3-氯苯基)-甲基-氨基]嘧啶-2-基]氨基]-5-吗啉-4-基-N-丙-2-基-苯甲酰胺； (124)3-[[4-[(3-氯苯基)-甲基-氨基]嘧啶-2-基]氨基]-N-(1-甲氧基丙-2-基)-5-吗啉-4-基-苯甲酰胺； (125)3-[[4-[(3-氯苯基)-甲基-氨基]嘧啶-2-基]氨基]-N-(环丙基甲基)-5-吗啉-4-基-苯甲酰胺； (126)3-[[4-[(3-氯苯基)-甲基-氨基]嘧啶-2-基]氨基]-N-(2-甲基丙基)-5-吗啉-4-基-苯甲酰胺； (127)3-[[4-[(3-氯苯基)-甲基-氨基]嘧啶-2-基]氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-5-吗啉-4-基-苯甲酰胺； (128)3-[[4-[(3-氯苯基)-甲基-氨基]嘧啶-2-基]氨基]-N-(1-羟基-2-甲基-丙-2-基)-5-吗啉-4-基-苯甲酰胺； (129)3-[[4-[(3-氯苯基)-甲基-氨基]嘧啶-2-基]氨基]-5-吗啉-4-基-N-叔丁基-苯甲酰胺； (130)3-[[4-[(3-氯苯基)-甲基-氨基]嘧啶-2-基]氨基]-N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-5-吗啉-4-基-苯甲酰胺； (131)[3-[[4-[(3-氯苯基)-甲基-氨基]嘧啶-2-基]氨基]-5-吗啉-4-基-苯基]-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲酮； (132)3-[[4-[(3-氯苯基)-甲基-氨基]嘧啶-2-基]氨基]-N-[(2R)-1-羟基丙-2-基]-5-吗啉-4-基-苯甲酰胺； (133)N2-(3，5-二吗啉代苯基)-N4-异丙基-N4-(3-甲氧基苯基)嘧啶-2，4-二胺； (134)(3-((2-(3，5-二吗啉代苯氨基)嘧啶-4-基)(2-甲氧基乙基)氨基)-4-甲基苯基)甲醇； (135)[3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-丙-2-基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇； (136)[3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-乙基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇； (137)2-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-[5-(羟甲基)-2-甲基-苯基]氨基]乙醇； (138)N-(3，5-二吗啉-4-基苯基)-N′-(2-甲氧基乙基)-N′-(5-甲氧基-2-甲基-苯基)嘧啶-2，4-二胺； (139)N-(3，5-二吗啉-4-基苯基)-N′-(5-甲氧基-2-甲基-苯基)-N′-丙-2-基-嘧啶-2，4-二胺； (140)N-(3，5-二吗啉-4-基苯基)-N′-乙基-N′-(5-甲氧基-2-甲基-苯基)嘧啶-2，4-二胺； (141)2-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-(5-甲氧基-2-甲基-苯基)氨基]乙醇；或者 (142)4-[3-[[4-[[5-(羟甲基)-2-甲基-苯基]-甲基-氨基]嘧啶-2-基]氨基]-5-吗啉-4-基-苯基]吗啉-3-酮； (143)(S)-(4-甲基-3-(甲基(2-(3-(3-甲基吗啉代)-5-吗啉代苯氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲醇； (144)(R)-(4-甲基-3-(甲基(2-(3-(3-甲基吗啉代)-5-吗啉代苯氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲醇； (145)1-(3-(4-((5-(羟甲基)-2-甲基苯基)(甲基)氨基)嘧啶-2-基氨基)-5-吗啉代苯基)哌啶-4-酮； (146)1-(3-(4-((5-甲氧基-2-甲基苯基)(甲基)氨基)嘧啶-2-基氨基)-5-吗啉代苯基)哌啶-4-醇； (147)N4-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-N4-甲基-N2-(3-吗啉代-5-(哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺； (148)4-[3-[[4-[(5-甲氧基-2-甲基-苯基)-甲基-氨基]嘧啶-2-基]氨基]-5-吗啉-4-基-苯基]吗啉-3-酮； (149)(S)-N4-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-N4-甲基-N2-(3-(3-甲基吗啉代)-5-吗啉代苯基)嘧啶-2，4-二胺； (150)N′-(4-氟-3-氯-苯基)-N-(3，5-二吗啉-4-基苯基)-N′-甲基-嘧啶-2，4-二胺； (151)[4-甲基-3-[甲基-[2-[[3-吗啉-4-基-5-(氧杂环戊烷-3-基氧基)苯基]氨基]嘧啶-4-基]氨基]苯基]甲醇； (152)[4-甲基-3-[甲基-[2-[[3-吗啉-4-基-5-[(3S)-氧杂环戊烷-3-基]氧基苯基]氨基]嘧啶-4-基]氨基]苯基]甲醇； (153)[4-甲基-3-[甲基-[2-[[3-吗啉-4-基-5-(氧杂环己烷-4-基氧基)苯基]氨基]嘧啶-4-基]氨基]苯基]甲醇； (154)3-[[4-[(3-氯苯基)-甲基氨基]嘧啶-2-基]氨基]-5-吗啉-4-基-N-(氧杂环己烷-4-基)苯甲酰胺； (155)3-[[4-[(3-氯苯基)-甲基氨基]嘧啶-2-基]氨基]-N-乙基-5-吗啉-4-基苯甲酰胺； (156)1-[3-({4-[(3-氯苯基)(甲基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-5-吗啉-4-基苯基]哌啶-4-醇； (157)N4-(3-氯苯基)-N4-甲基-N2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-吗啉-4-基苯基]嘧啶-2，4-二胺； (158)(2-((2-(3，5-二吗啉代苯氨基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-3-甲基苯基)甲醇； (159)N2-(3，5-二吗啉代苯基)-N4-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-N4-甲基嘧啶-2，4-二胺； (160)(3-((2-(3，5-二吗啉代苯氨基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-氟苯基)甲醇； (161)(3-((2-(3，5-二吗啉代苯氨基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-2-氟苯基)甲醇； (162)1-(3-((2-(3，5-二吗啉代苯氨基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基苯基)乙酮； (163)N2-(3，5-二吗啉代苯基)-N4-(2-氟-5-甲氧基苯基)-N4-甲基嘧啶-2，4-二胺； (164)(2-((2-(3，5-二吗啉代苯氨基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)甲醇； (165)(4-氯-2-((2-(3，5-二吗啉代苯氨基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)苯基)甲醇。
本发明化合物合适的药学上可接受的盐为例如具有足够碱性的本发明化合物的酸加成盐，例如与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸等无机酸或有机酸的酸加成盐。另外，具有足够酸性的本发明化合物合适的药学上可接受的盐为碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐或镁盐)、铵盐或者与提供生理上可接受阳离子的有机碱的盐(例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟乙基)胺的盐)。
还可以前药的形式给予本发明的化合物，前药也就是在人体或动物体内分解以释放本发明化合物的化合物。可以使用前药来改变本发明化合物的物理性质和/或药代动力学性质。当本发明的化合物含有改性基团可与之连接的合适基团或取代基时，便可形成前药。前药的实例包括可在式I、式IA、式IB、式IC、式ID或式IE化合物的羧基或羟基上形成的体内可裂解的酯衍生物以及可在式I、式IA、式IB、式IC、式ID或式IE化合物的羧基或氨基上形成的体内可裂解的酰胺衍生物。
因此，本发明包括可以通过有机合成制备的以及可以通过人或动物体内裂解其前药所得到的如上文中定义的式I、式IA、式IB、式IC、式ID或式IE化合物。因此，本发明包括通过有机合成方式制备的式I、式IA、式IB、式IC、式ID或式IE化合物，也包括在人体或动物体内通过前体化合物代谢所得到的式I、式IA、式IB、式IC、式ID或式IE化合物，也就是说，式I、式IA、式IB、式IC、式ID或式IE化合物可以是合成制备的化合物或代谢产生的化合物。
式I、式IA、式IB、式IC、式ID或式IE化合物合适的药学上可接受的前药是基于合理的医疗判断，适合给予人体或动物体，而且没有不良的药理活性也没有过度毒性的化合物。
在例如下列文献中介绍了各种形式的前药 a)Methods in Enzymology，第42卷，第309-396页，K.Widder等编辑(Academic Press，1985)； b)Design ofPro-drugs，H.Bundgaard编辑，(Elsevier，1985)； c)A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，第5章，“Design andApplication of Pro-drugs”，H.Bundgaard编辑，第113-191页(1991)； d)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)； e)H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)； f)N.Kakeya等，Chem.Pharm.Bull.，32，692(1984)； g)T.Higuchi和V.Stella，“Pro-Drugs as Novel DeliverySystems”，A.C.S.专题论文系列，第14卷；和 h)E.Roche(编辑)，“Bioreversible Carriers in Drug Design”，Pergamon Press，1987。
具有羧基的式I、式IA、式IB、式IC、式ID或式IE化合物的合适药学上可接受的前药为例如它的体内可裂解的酯。含羧基的式I化合物的体内可裂解的酯是例如药学上可接受的酯，它在人或动物体内裂解产生母体酸。羧基的合适药学上可接受的酯包括(1-6C)烷基酯(例如甲酯、乙酯和叔丁酯)、(1-6C)烷氧基甲基酯(例如甲氧基甲基酯)、(1-6C)烷酰基氧基甲基酯(例如新戊酰氧基甲基酯)、3-苯并[c]呋喃酮基酯(3-phthalidyl ester)、(3-8C)环烷基羰基氧基-(1-6C)烷基酯(例如环戊基羰基氧基甲基酯和1-环己基羰基氧基乙基酯)、2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯基甲基酯(例如5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲基酯)和(1-6C)烷氧基羰基氧基-(1-6C)烷基酯(例如甲氧基羰基氧基甲基酯和1-甲氧基羰基氧基乙基酯)。
具有羟基的式I、式IA、式IB、式IC、式ID或式IE化合物的合适药学上可接受的前药为例如它的体内可裂解的酯或醚。含羟基的式I、式IA、式IB、式IC、式ID或式IE化合物的体内可裂解的酯或醚是例如药学上可接受的酯或醚，它们在人或动物体内裂解产生母体羟基化合物。羟基的合适药学上可接受的酯形成基团包括无机酯，例如磷酸酯(包括氨基磷酸环酯)。羟基的其它合适的药学上可接受的酯形成基团包括(1-10C)烷酰基(例如乙酰基)、苯甲酰基、苯乙酰基、取代的苯甲酰基、取代的苯乙酰基、(1-10C)烷氧基羰基(例如乙氧基羰基)、N，N-[二-(1-4C)烷基]氨基甲酰基、2-二烷基氨基乙酰基和2-羧基乙酰基。苯乙酰基和苯甲酰基上的环上取代基的实例包括氨基甲基、N-烷基氨基甲基、N，N-二烷基氨基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基和4-(1-4C)烷基哌嗪-1-基甲基。羟基的合适药学上可接受的醚形成基团包括α-酰氧基烷基，例如乙酰氧基甲基和新戊酰氧基甲基。
具有氨基的式I、式IA、式IB、式IC、式ID或式IE化合物的合适药学上可接受的前药为例如它的体内可裂解的酰胺衍生物。源自氨基的合适药学上可接受的酰胺包括例如与以下基团形成的酰胺(1-10C)烷酰基(例如乙酰基)、苯甲酰基、苯乙酰基、取代的苯甲酰基和取代的苯乙酰基。苯乙酰基和苯甲酰基上的环上取代基的实例包括氨基甲基、N-烷基氨基甲基、N，N-二烷基氨基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基和4-(1-4C)烷基哌嗪-1-基甲基。
式I、式IA、式IB、式IC、式ID或式IE化合物可以部分通过一种或多种代谢物在体内发挥作用，所述代谢物是在给予式I、式IA、式IB、式IC、式ID或式IE化合物后在人或动物体内形成的。如上所述，式I、式IA、式IB、式IC、式ID或式IE化合物也可以利用前体化合物(前药)的代谢作用在体内发挥作用。
本发明又一方面提供包含如上文中定义的式I化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物。
本发明的组合物可以为适于口服使用的形式(例如作为片剂、锭剂、硬质或软质胶囊剂、水性或油性混悬剂、乳剂、可分散的散剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)；适于局部使用的形式(例如作为乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、或水性或油性溶液剂或混悬剂)；适于经吸入法给药的形式(例如作为微细粉剂或液体气雾剂)；适于经吹入法给药的形式(例如作为微细粉剂)；或适于胃肠外给药的形式(例如作为用于静脉内、皮下、肌内或肌内给药的无菌水性或油性溶液剂，或者作为用于直肠给药的栓剂)。
可以通过常规方法，采用本领域众所周知的常规药用赋形剂，获得本发明的组合物。因此，计划用于口服的组合物可以含有例如一种或多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。
通常按每平方米动物体表面积5-5000mg(即约0.1-100mg/kg)范围内的单位剂量给予温血动物式I化合物，这通常提供了治疗上的有效剂量。单位剂型(例如片剂或胶囊剂)通常将含有例如1-250mg的活性成分。优选采用1-50mg/kg范围的日用量。然而日用量必将根据待治疗的宿主、具体的给药途径和待治疗疾病的严重程度而变化。因此，可以由治疗任何具体患者的专业人员确定最佳剂量。
式I化合物的制备 本领域技术人员应当了解的是，在本文所述的一些反应中，保护化合物中的任何敏感基团是必要/需要的。其中保护是必要或需要的实例以及合适的保护方法为本领域技术人员所熟知。可以根据标准规程使用常用保护基(例如参见T.W.Green，Protective Groups in OrganicSynthesis，John Wiley和Sons，1991)。因此，如果反应物包括例如氨基、羧基或羟基等基团，则有可能需要在本文所述某些反应中对这些基团予以保护。
氨基或烷基氨基合适的保护基为例如酰基，例如烷酰基(例如乙酰基)、烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基)、芳基甲氧基羰基(例如苄氧基羰基)或芳酰基(例如苯甲酰基)。对于上述保护基的脱保护条件必随所选择的保护基而变化。因此，例如可以通过用合适的碱(例如氢氧化锂或氢氧化钠等碱金属氢氧化物)水解，脱去烷酰基或烷氧基羰基或芳酰基等酰基。或者，例如可以通过用合适的酸(如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸等)处理，脱去叔丁氧基羰基等酰基，可以通过例如经披钯碳等催化剂氢化，或者通过用三(三氟乙酸)硼等路易斯酸(Lewis acid)处理，脱去苄氧基羰基等芳基甲氧基羰基。对于伯氨基，合适的可供选择的保护基为例如邻苯二甲酰基，可以用二甲基氨基丙基胺等烷基胺或者用肼处理脱去。
羟基合适的保护基为例如酰基，例如乙酰基等烷酰基、如苯甲酰基等芳酰基或如苄基等芳基甲基。对于上述保护基的脱保护条件必将随所选择的保护基而变化。因此，例如可以用合适的碱例如碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂或氢氧化钠)水解，脱去烷酰基或芳酰基等酰基。或者例如可以经披钯碳等催化剂的氢化作用，脱去苄基等芳基甲基。
羧基合适的保护基为酯化基团，例如甲基或乙基等，它可以通过例如用如氢氧化钠等碱水解脱去，或者例如叔丁基，它可以用酸(例如三氟乙酸等有机酸)处理脱去，或者例如苄基，它可以通过如披钯碳等催化剂氢化脱去。
可以在合成中任何适当的阶段，采用化学领域熟知的常规技术脱去保护基。
此外，可以采用本领域众所周知的有机化学标准技术合成旋光体，例如由旋光原料合成或通过外消旋体拆分。
可以通过对化学技术人员而言是显而易见的各种常规方法制备式I化合物。具体地讲，式I化合物可通过使下式(II)化合物与下式(III)化合物反应来制备

式(II)中，R3和R4如有关上式I中的定义(条件是任何官能团被任选保护起来)，L为合适的离去基团；式(III)中，R1、n和R2如有关式I中的定义(条件是任何官能团被任选保护起来)。
因此，可以采用常规方法脱去任何保护基，需要时，可再采用本领域众所周知的常规化学方法，将式I化合物转化为不同的式I化合物或其药学上可接受的盐。
合适的离去基团L为卤素，例如氯。该反应适宜在有机溶剂例如C1-6烷醇(例如正丁醇、异丙醇或2-戊醇)、二甲基乙酰胺(DMA)或N-甲基吡咯烷(NMP)或其混合物中进行。适宜将酸，特别是无机酸(例如盐酸)加到反应混合物中。该反应适宜在高温(例如80-150℃)、更适宜在溶剂的回流温度下进行。
或者，(II)和(III)间的反应可用过渡金属络合物(例如钯催化剂)进行催化。合适的钯催化剂的实例包括Pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)合二钯)、Pd(PPh3)4和Pd(OAc)2。这种钯催化的反应适宜在合适的碱(例如碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、叔丁醇钠)或1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)存在下进行。用于该反应的合适溶剂包括甲苯、二噁烷或乙二醇二甲醚(DME)。用于该反应的合适配体包括Xantphos(4，5-双(二苯膦基)-9，9-二甲基呫吨)、BINAP(2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘)或DPPF(1，1’-双(二苯膦基)二茂铁)。该反应适宜在高温下进行，一般在所用的具体溶剂的回流温度下进行。通常温度可为90-140℃。
可以通过各种方法制备式(II)化合物，包括例如当L为卤素时，通过使下式(IV)化合物与合适的卤化剂(例如三氯氧化磷)反应
其中R4如有关式I中的定义。
在适于所采用的卤化剂的反应条件下进行该反应。例如，它可以在高温(例如50-100℃的高温)下，在有机溶剂(例如乙腈或DCM(DCM))中进行。
适宜通过使下式(V)化合物与下式(VI)化合物反应来制备式(IV)化合物
式(VI)中，R3和R4如有关式I中的定义。
该反应适宜在有机溶剂(例如二甘醇二甲醚)中，同样在高温(例如120-180℃)下进行，更适宜在溶剂的回流温度下进行。
其中L为氯的式(II)化合物，还可以在合适的碱(例如氢化钠)存在下，使下式(XIII)化合物与4-氯-2-甲基磺酰基嘧啶反应来制备
其中R3和R4如有关式I中的定义。
或者，可以通过使下式(VII)化合物与如上定义的式(VI)化合物反应来制备式I化合物
其中R1、n和R2如有关式I中的定义，条件是任何官能团均可被保护起来，且L为合适的离去基团，例如卤素或-SO2Me。
同样，任何保护基都可采用常规方法脱去，需要时，也可用常规化学方法使式I化合物转化为不同的式I化合物或盐。
用于(VII)和(VI)之间反应的合适条件同上述化合物(II)和(III)之间的反应条件。
适宜通过使如上定义的式(III)化合物与下式(VIII)化合物反应来制备式(VII)化合物
其中L1和L2为离去基团，例如卤素，特别是氯。
该反应适宜在有机碱(例如三乙胺)存在下进行。该反应还适宜在在高温(例如80℃和120之间)下，在合适的有机溶剂(例如乙醇等C1-6烷醇)中进行。该反应也可在强碱(例如氢化钠)存在下，在有机溶剂(例如DMA)中进行。当采用碱性反应条件时，适宜采用低温(例如-20℃至20℃，更适宜地约为0℃。
还可通过使下式(IX)化合物与其中X为合适的离去基团(例如卤素)且R1如上文有关式I中定义的下式化合物反应来制备式(VII)化合物 R1-X
式(IX)中，L为如上文中定义的离去基团，R2和n如有关式I中的定义。
适宜在合适的溶剂(例如二甲基甲酰胺)中，用碱(例如碳酸铯)进行该反应。
用于制备式I化合物的另一种方法包括使下式(X)化合物与其中X为合适的离去基团(例如卤素)、R1如上文有关式I中的定义且P为该反应的合适保护基(例如4-甲氧基苄基)的下式化合物反应 R1-X
式(X)中，R2、n、R3和R4如上文中有关式I的定义。
适宜在合适的溶剂(例如二甲基甲酰胺)中，用强碱(例如氢化钠)进行该反应。
用于制备式I化合物的另一种方法包括使下式(XI)化合物与下式(XII)化合物反应
式(XI)中，R1、R3和R4如上文中有关式I的定义； 式(XII)中，R2和n如上文中有关式I的定义，L为卤素，例如溴。
该反应适宜在合适的催化剂(例如钯催化剂)存在下进行。合适的钯催化剂的实例包括Pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)合二钯)、Pd(PPh3)4和Pd(OAc)2。这种钯催化的反应适宜在合适的碱(例如碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、叔丁醇钠)或1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)存在下进行。用于该反应的合适溶剂包括甲苯、二噁烷或乙二醇二甲醚(DME)。用于该反应的合适配体包括Xantphos(4，5-双(二苯膦基)-9，9-二甲基呫吨)、BINAP(2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘)或DPPF(1，1’-双(二苯膦基)二茂铁)。该反应适宜在高温下进行，一般在所用的具体溶剂的回流温度下进行。通常温度可为90-140℃。
式(III)化合物是已知的化合物，或者可采用对熟练化学技术人员而言是显而易见的类似方法由已知化合物制备。
可采用本领域常规的标准方法将一些式I化合物转化成另一些式I化合物。可用来将一种式I化合物转化成不同的式I化合物的转化反应类型的实例包括通过芳族取代反应或亲核取代反应引入取代基，取代基的还原，取代基的烷基化和取代基的氧化。用于这些方法的试剂和反应条件是化学领域众所周知的。
芳族取代反应的具体实例包括使用烷基卤化物和路易斯酸(Lewisacid)(例如三氯化铝)在Friedel Crafts条件下引入烷基；以及引入卤素基团。亲核取代反应的具体实例包括使用标准条件引入烷氧基或者一烷基氨基、二烷基氨基或含N杂环。还原反应的具体实例包括用硼氢化钠使羰基还原成羟基，或者用镍催化剂催化氢化或在盐酸存在下并加热用铁处理，使硝基还原成氨基； 应用上述方法制备具体的式I化合物，例如式I、式IA、式IB、式IC、式ID或式IE化合物构成本发明的又一个方面。
生物学实验 A)体外EphB4酶测定法 本测定法采用AlphascreenTM发光检测技术，检测EphB4介导的多肽底物磷酸化的抑制剂。简单地说，在镁-ATP存在下，将重组EphB4与生物素化-多肽底物(生物素-poly-GAT)一起温育。通过加入EDTA，连同链霉抗生物素包被的供体珠来终止反应，该供体珠与含有任何磷酸化的酪氨酸残基的生物素-底物结合。受体珠上存在的抗磷酸酪氨酸抗体与磷酸化的底物结合，因此，使供体珠和受体珠紧密靠在一起。供体珠随即在680nm下激发，产生与受体珠上的化学发光物(chemiluminescer)相互作用的单线态氧中间体，导致在520-620nm下的光发射。该信号强度与底物磷酸化水平成正比，从而抑制可通过信号降低来测定。
将试验化合物在DMSO(Sigma-Aldrich Company Ltd，Gillingham，Dorset SP8 4XT目录号154938)中制备成10mM母液，用5％DMSO连续稀释，得到6x所需终浓度的各种试验浓度。将2μl等分量的各化合物稀释液一式两份移到低容积白色384孔测定板(Greiner，Stroudwater Business Park，Stonehouse，Gloucestershire，GL 10 3SX，目录号784075)的适当孔中。每板还含有对照孔使用含有2μl 5％DMSO的孔产生最大信号，使用含有2μl 0.5M EDTA(Sigma-AldrichCompany Ltd，目录号E7889)的孔产生相当于100％抑制的最小信号。
对于该测定法，除2μl化合物或2μl对照以外，测定板各孔中还含有10μl含有最终缓冲液(10mM Tris、100μM EGTA、10mM乙酸镁、4μM ATP、500μM DTT、1mg/ml BSA)、0.25ng重组活性EphB4(氨基酸563-987；Swiss-Prot检索号P54760)(ProQinase GmbH，BreisacherStr.117，D-79106 Freiburg，Germany，目录号0178-0000-3)和5nM聚GAT底物(CisBio International，BP 84175，30204 Bagnols/Cèze Cedex，France，目录号61GATBLB)的实验混合物。然后将测定板在室温下温育1小时。通过加入5μl/孔分别含有0.25ng AlphaScreen抗磷酸酪氨酸-100受体珠和链霉抗生物素包被的供体珠(Perkin Elmer，目录号6760620M)的终止缓冲液(10mM Tris，495mM EDTA，1mg/ml BSA)终止反应。将每板在自然光照条件下密封，用铝箔包裹后，避光再温育20小时。
采用Perkin Elmer En Vision读板仪测定所得到的实验信号。将所有数值都减去最小值，将信号对化合物浓度作图，得出IC50数据。在体外EphB4酶测定法中对本发明的化合物进行了测定，所得到的IC50值见下表A。
表A B)体外EphB4细胞测定法 该测定法在用化合物处理细胞后，通过测定EphB4磷酸化的降低值，鉴定出细胞EphB4的抑制剂。终点测定法采用夹心ELISA以检测EphB4的磷酸化状态。简单地说，在ELISA板上通过抗c-Myc抗体俘获得自处理细胞裂解物的带Myc标签的EphB4。然后，使用与HRP缀合的通用磷酸酪氨酸抗体，通过由HRP催化的比色输出值，来测定所俘获的EphB4的磷酸化状态，其中EphB4磷酸化的水平与颜色强度成正比。用分光光度法在450nm下测量吸光度。
应用标准技术，由采用RT-PCR由HUVEC制备的cDNA克隆出全长人EphB4(Swiss-Prot检索号P54760)。然后将该cDNA片段亚克隆至含有Myc-His表位标签的pcDNA3.1表达载体中，以产生在C端含有Myc-His标签的全长EphB4(Invitrogen Ltd.Paisley，UK)。在37℃与5％CO2下，将CHO-K1细胞(LGC Promochem，Teddington，Middlesex，UK，目录号CCL-61)维持培养在HAM F12培养基(Sigma-Aldrich Company Ltd，Gillingham，Dorset SP8 4XT，目录号N4888)中，该培养基含有10％热灭活胎牛血清(PAA lab GmbH，Pasching，Austria目录号PAA-A15-043)和1％glutamax-1(InvitrogenLtd.，目录号35050-038)。采用标准稳定转染技术，对CHO-K1细胞进行工程改造以稳定表达EphB4-Myc-His构建体，得到下文称为EphB4-CHO的细胞。
对于各个测定，将10,000EphB4-CHO细胞接种于Costar 96孔组织培养板(Fisher Scientific UK，Loughborough，Leicestershire，UK.，目录号3598)的各孔中，在完全培养基中培养过夜。第2天，将细胞在90μl/孔培养基中孵育过夜，培养基中含有0.1％去血清Hyclone(FisherScientific UK，目录号SH30068.02)。将试验化合物在DMSO(Sigma-Aldrich Company Ltd，Gillingham，Dorset SP8 4XT目录号154938)中制备成10mM母液，并用无血清培养基连续稀释，得到10x所需终浓度的各种试验浓度。将10μl等分量的每种化合物稀释液一式两份移到细胞板各孔中，将细胞在37℃下孵育1小时。每板还含有对照孔最大信号用未处理细胞产生，相当于100％抑制的最小信号用含有已知消除EphB4活性的参比化合物的孔产生。
将重组肝配蛋白-B2-Fc(R&D Systems，Abingdon Science Park，Abingdon，Oxon OX14 3NB UK，目录号496-EB)，带Fc标签形式的EphB4关联配体以3μg/ml的浓度与0.3μg/ml的抗人IgG(Fc片段特异性)(Jackson ImmunoResearch Labs，Northfield Business Park，Soham，Cambridgeshire，UK CB7 5UE，目录号109-005-008)一起，在无血清培养基中于4℃预聚簇30分钟，期间不时搅拌。在经化合物处理后，细胞用聚簇的肝配蛋白-B2以1μg/ml的终浓度在37℃下刺激20分钟，以诱导EphB4磷酸化。在刺激后，弃去培养基，将细胞在100μl/孔的裂解缓冲液(25mM Tris HCl、3mM EDTA、3mM EGTA、50mM NaF、2mM原钒酸盐、0.27M蔗糖、10mM β-甘油磷酸、5mM焦磷酸钠、2％曲通X-100，pH 7.4)中裂解。
在4℃下，将ELISA Maxisorp 96孔板(Nunc；Fisher Scientific UK，Loughborough，Leicestershire，UK.，目录号456537)的各孔用100μl抗c-Myc抗体的磷酸缓冲盐溶液(10μg/ml；AstraZeneca生产)包被过夜。各板用含有0.05％吐温-20的PBS洗涤两次后，用250μl/孔3％TopBlock(Fluka)(Sigma-Aldrich Company Ltd，Gillingham，Dorset SP84XT，目录号37766)在室温下封闭最少2小时。各板用PBS/0.05％吐温-20洗涤两次后，与100μl/孔的细胞裂解物在4℃下温育过夜。ELISA板用PBS/0.05％吐温-20洗涤四次后，与100μl/孔按1∶6000在3％TopBlock中稀释的HRP缀合的4G10抗磷酸酪氨酸抗体(Upstate，DundeeTechnology Park，Dundee，UK，DD2 1SW，目录号16-105)在室温下温育1小时。ELISA板用PBS/0.05％吐温-20洗涤四次后，与100μl/孔TMB底物(Sigma-Aldrich Company Ltd，目录号T0440)显色。15分钟后加入25μl/孔2M硫酸终止反应。采用Tecan SpectraFluor Plus在450nm下测定吸光度。将所有数值都减去最小值，用信号对化合物浓度作图，得出IC50数据。
在上述测定中，本发明的化合物具有活性，例如，在测定法A中，IC50值一般小于3μM，在测定法B中小于0.3μM。优选的本发明化合物在测定法B中的IC50值一般小于0.1μM。对于本申请所列举的精选化合物，采用测定法B所得到的更多的示例性IC50值可见下表B。
表B-采用测定B所获得的平均IC50值 C)体内肿瘤移植模型 将人结肠直肠癌细胞(HT295x106(ATCC HTB-38))植入雄性裸小鼠(nu/nuAlpk)右胁皮下。选择大致为0.2-0.3cm3的生长活跃的肿瘤并随机分组。采用管饲法，以0.5％(重量/体积)美多秀(Methocel)+0.1％(重量/体积)聚(HPMC/吐温)的剂型，按100mg/kg每日2次连续16天经口服给予[3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇。[3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇作为独立使用的药物给予，或者与VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹唑啉(AZD7514)(单位剂量(dose u.d))联合给予。每周两次测量肿瘤，计算得出体积(cm3)(π/6x(长x宽x宽)/1000)。在给药的最后一天测量肿瘤，然后计算得出相对于对照的生长抑制百分比(((GMDVT-GMDVC)/(GMDVC-1))*100)，其中GMDV为处理(T)或对照(C)的几何δ体积，进行了T-检验以确定显著性。
图H显示单独给予[3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇及与4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹唑啉(AZD7514)联合给药对平均肿瘤体积的效果。
由于所述精选化合物的活性以及[3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇在体内减小上述肿瘤移植模型的肿瘤体积的功效，因此预期本发明的化合物可用于治疗单独或部分由EphB4酶活性介导的疾病或医学病症，即所述化合物可用于在需要这种治疗的温血动物体内产生EphB4抑制作用。因此，本发明的化合物提供用于治疗其特征是抑制EphB4酶的恶性肿瘤细胞增殖的方法，即所述化合物可用于产生由抑制EphB4而单独或部分介导的抗增殖作用。
本发明另一方面提供如上文中定义的式I、式IA、式IB、式IC、式ID或式IE化合物或其药学上可接受的盐，用于按疗法治疗人或动物体的方法。
因此，本发明又一方面提供用作药物的如上文中定义的式I、式IA、式IB、式IC、式ID或式IE化合物或其药学上可接受的盐。
本发明又一方面提供如上文中定义的式I、式IA、式IB、式IC、式ID或式IE化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物(例如人)体内产生EphB4抑制作用的药物中的用途。
本发明这个方面进一步的特征是提供用于在需要这种治疗的温血动物(例如人)体内产生EphB4抑制作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的如上文中定义的式I、式IA、式IB、式IC、式ID或式IE化合物或其药学上可接受的盐。
本发明又一方面提供如上文中定义的式I、式IA、式IB、式IC、式ID或式IE化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物(例如人)体内产生抗血管生成作用的药物中的用途。
本发明这个方面进一步的特征是提供用于在需要这种治疗的温血动物(例如人)体内产生抗血管生成作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的如上文中定义的式I、式IA、式IB、式IC、式ID或式IE化合物或其药学上可接受的盐。
本发明这个方面的其它特征是提供治疗需要这种治疗的温血动物(例如人)的癌症的方法，该方法包括给予所述动物有效量的如上文中定义的式I、式IA、式IB、式IC、式ID或式IE化合物或其药学上可接受的盐。
本发明进一步的特征是提供如上文中定义的式I、式IA、式IB、式IC、式ID或式IE化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
本发明这个方面的其它特征是提供用于治疗癌症的如上文中定义的式I、式IA、式IB、式IC、式ID或式IE化合物或其药学上可接受的盐。
本发明这个方面的其它特征是提供如上文中定义的式I、式IA、式IB、式IC、式ID或式IE化合物或其药学上可接受的盐在用于制备治疗癌症的药物中的用途。
本发明的又一方面提供如上文中定义的式I、式IA、式IB、式IC、式ID或式IE化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗实体瘤疾病，特别是成神经细胞瘤、乳腺癌、肝癌、肺癌和直肠癌或白血病的药物中的用途。
本发明的又一方面提供治疗需要这种治疗的温血动物(例如人)的成神经细胞瘤、乳腺癌、肝癌、肺癌和直肠癌或白血病的方法，该方法包括给予所述动物有效量的如上文中定义的式I、式IA、式IB、式IC、式ID或式IE化合物或其药学上可接受的盐。
上文定义的抗癌治疗可作为单独疗法应用，或者除本发明的化合物以外，还可包括常规手术或放射疗法或化学疗法。可以通过同时、序贯或分开给予疗法的各个组分来实现这类联合治疗。在内科肿瘤学领域，采用不同形式治疗的组合以治疗每个癌症患者是常规的做法。在内科肿瘤学中，除上文定义的抗血管生成治疗外，这类联合疗法的其它组分可以是手术、放射疗法或化学疗法。这类化学疗法可包括一种或多种以下类别的抗肿瘤药物 (i)内科肿瘤学中使用的其它抗增殖/抗肿瘤药物及其组合，例如烷化剂(例如顺铂(cis-platin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、卡铂(carboplatin)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、氮芥(nitrogen mustard)、美法仑(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulphan)、替莫唑胺(temozolamide)和亚硝基脲(nitrosoureas))；抗代谢药(例如抗叶酸药(antifolate)，例如5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)等氟嘧啶类(fluoropyrimidines)和替加氟(tegafur)、雷替曲塞(raltitrexed)、甲氨蝶呤(methotrexate)、阿糖胞苷(cytosine arabinoside)和羟基脲(hydroxyurea)和吉西他滨(gemcitabine))；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类(anthracyclines)，如阿霉素(adriamycin)、博来霉素(bleomycin)、多柔比星(doxorubicin)、道诺霉素(daunomycin)、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)、丝裂霉素C(mitomycin-C)、放线菌素D(dactinomycin)和光神霉素(mithramycin))；抗有丝分裂药(例如长春花属生物碱(vinca alkaloid)如长春新碱(vincristine)、长春碱(vinblastine)、长春地辛(vindesine)和长春瑞滨(vinorelbine)，紫杉醇类(taxoids)如泰素(taxol)和泰索帝(taxotere)，和polo激酶抑制剂)；以及拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素类(epipodophyllotoxins)如依托泊苷(etoposide)和替尼泊苷(teniposide)、安吖啶(amsacrine)、托泊替康(topotecan)和喜树碱(camptothecin))； (ii)细胞生长抑制剂，例如抗雌激素类药(例如他莫昔芬(tamoxifen)、氟维司群(fulvestrant)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)和艾多昔芬(iodoxyfene))、抗雄激素类药(例如比卡鲁胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)和醋酸环丙孕酮(cyproterone acetate))、LHRH拮抗剂或者LHRH激动剂(例如戈舍瑞林(goserelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)和布舍瑞林(buserelin))、孕激素类药(例如醋酸甲地孕酮(megestrol acetate))、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑(anastrozole)、来曲唑(letrozole)、伏氯唑(vorazole)和依西美坦(exemestane))和5α-还原酶抑制剂，例如非那雄胺(finasteride)； (iii)抗侵袭药[例如c-Src激酶家族抑制剂如4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530；国际专利申请WO 01/94341)和波舒替尼(bosutinib)(SKI-606)、金属蛋白酶抑制剂如马立马司他(marimastat)以及尿激酶纤溶酶原激活物受体功能抑制剂]； (iv)生长因子功能抑制剂例如，这类抑制剂包括生长因子抗体和生长因子受体抗体[例如抗erbB2抗体曲妥珠单抗(trastuzumab)和抗erbB1抗体西妥昔单抗(cetuximab)(C225)和帕尼单抗(panitumumab)]；这类抑制剂还包括例如酪氨酸激酶抑制剂[例如表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂例如吉非替尼(gefitinib)(ZD1839)、埃罗替尼(erlotinib)(OSI-774)和CI 1033)以及erbB2酪氨酸激酶抑制剂例如拉帕替尼(lapatinib))、肝细胞生长因子家族抑制剂、胰岛素生长因子受体抑制剂、血小板衍生生长因子家族抑制剂和/或bcr/abl激酶抑制剂(例如伊马替尼(imatinib)、达沙替尼(dasatinib)(BMS-354825)和尼洛替尼(nilotinib)(AMN107))、通过MEK、AKT、PI3、c-kit、Flt3、CSF-1R和/或aurora激酶的细胞信号转导抑制剂]；这类抑制剂还包括细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，包括CDK2和CDK4抑制剂；且这类抑制剂还包括例如丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如Ras/Raf信号转导抑制剂例如法尼基转移酶抑制剂，例如索拉非尼(sorafenib)(BAY 43-9006)、替匹法尼(tipifarnib)(R115777)和氯那法尼(lonafarnib)(SCH66336)； (v)抗血管生成药，例如抑制血管内皮生长因子作用的药物[例如抗血管内皮细胞生长因子抗体例如贝伐单抗(bevacizumab)(AvastinTM)或例如血管内皮生长因子(VEGF)受体酪氨酸激酶抑制剂例如凡德他尼(vandetanib)(ZD6474)、伐他拉尼(vatalanib)(PTK787)、舒尼替尼(sunitinib)(SU11248)、阿昔替尼(axitinib)(AG-013736)、帕唑帕尼(pazopanib)(GW 786034)、4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；WO 00/47212内的实施例240)和4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD7514；WO 00/47212内的实施例238)或例如通过其它机制起作用的化合物(例如利诺胺(linomide)、整联蛋白αvβ3功能抑制剂和血管生长抑素)]； (vi)血管破坏性药，例如考布他汀A4(Combretastatin A4)； (vii)反义疗法，例如针对上述靶标的化合物，例如ISIS 2503，这是一种抗ras反义疗法； (viii)基因疗法，包括例如置换异常基因(例如异常p53、异常BRCA1或异常BRCA2)的方法、GDEPT(基因导向酶前药疗法)例如采用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的方法，以及提高患者对化学疗法或放射疗法耐受性的方法，例如多药耐药性基因疗法；和 (ix)免疫疗法，包括例如提高患者肿瘤细胞免疫原性的离体(exvivo)法和体内(in vivo)法(例如用细胞因子如白介素2、白介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子转染)、减少T细胞无反应性的方法、利用转染免疫细胞(例如细胞因子转染的树突细胞)的方法、利用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法以及利用抗独特型抗体的方法。
可以通过同时、序贯或分开给予各治疗组分，来实施这类联合疗法。这类联合产品采用本文上述剂量范围内的本发明化合物以及批准剂量范围内的其它活性药物。
本发明这个方面提供适用于治疗细胞增殖性疾病(例如实体瘤疾病)的组合产品，该组合产品包含如上文中定义的式I、式IA、式IB、式IC、式ID或式IE化合物及如上文中定义的另外的抗肿瘤药。
本发明这个方面还提供适用于治疗细胞增殖性疾病(例如实体瘤疾病)的组合产品，该组合产品包含如上文中定义的式I、式IA、式IB、式IC、式ID或式IE化合物及另外的抗血管生成药。
在本发明这个方面的一个实施方案中，提供适用于治疗细胞增殖性疾病(例如实体瘤疾病)的组合产品，该组合产品包含如上文中定义的式I、式IA、式IB、式IC、式ID或式IE化合物及VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，例如4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，或者4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹唑啉或其药学上可接受的盐。
在本发明这个方面的进一步的实施方案中，提供适用于治疗细胞增殖性疾病(例如实体瘤疾病)的组合产品，该组合产品包含[3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇或其药学上可接受的盐及VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，例如4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，或者4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹唑啉或其药学上可接受的盐。
在本发明这个方面的一个具体实施方案中，提供适用于治疗细胞增殖性疾病(例如实体瘤疾病)的组合产品，该组合产品包含[3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇或其药学上可接受的盐以及4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐。
4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171)优选的盐为马来酸盐(AZD2171马来酸盐)，可参见国际专利申请公布号WO 05/061488。AZD2171马来酸盐可按照WO05/061488中所述方法合成。
因此，在本发明这个方面的一个实施方案中，提供适用于治疗细胞增殖性疾病(例如实体瘤疾病)的组合产品，该组合产品包含[3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇或其药学上可接受的盐及4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉的马来酸盐。
本发明这个方面还提供一种药物产品，该药物产品包含如上文中定义的式I、式IA、式IB、式IC、式ID或式IE化合物及另外的抗血管生成药。
在本发明这个方面的一个实施方案中，提供一种药物产品，该药物产品包含如上文中定义的式I、式IA、式IB、式IC、式ID或式IE化合物及VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，例如4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，或者4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹唑啉或其药学上可接受的盐。
在本发明这个方面的进一步的实施方案中，提供一种药物产品，该药物产品包含[3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇或其药学上可接受的盐及VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，例如4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，或者4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹唑啉或其药学上可接受的盐。
在本发明这个方面的一个具体实施方案中，提供一种药物产品，该药物产品包含[3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇或其药学上可接受的盐以及4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐。
在本发明这个方面的一个实施方案中提供一种药物产品，该药物产品包含[3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇或其药学上可接受的盐以及4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉的马来酸盐。
本发明这个方面还提供用于联合治疗癌症的药物产品，该药物产品包含如上文中定义的式I、式IA、式IB、式IC、式ID或式IE化合物及如上文中定义的另外的抗肿瘤药。
如上所述，具体细胞增殖性疾病所需的治疗性或预防性治疗剂量大小将随受治疗的宿主、给药途径和待治疗疾病的严重程度而变化。预期单位剂量的范围为例如1-100mg/kg，优选1-50mg/kg。
如本文定义的本发明的联合治疗可有益于其抗血管生成和/或血管通透性作用。血管生成和/或血管通透性提高存在于多种疾病中，包括癌症(包括白血病、多发性骨髓瘤和淋巴瘤)、糖尿病、银屑病、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤(Kaposi′s sarcoma)、血管瘤、急性和慢性肾病、动脉粥样化、动脉再狭窄、自身免疫病、急性炎症、哮喘、淋巴水肿、子宫内膜异位症、机能障碍性子宫出血和伴发视网膜血管增生的眼科疾病，包括年龄相关性黄斑变性。
预期本发明的联合治疗特别用于例如癌症和卡波西肉瘤等疾病的预防和治疗。具体地讲，预期本发明的这类联合治疗可用于治疗癌症，例如肺癌、头颈部癌、脑癌、结肠癌、直肠癌、食管癌、胃癌、肝癌、胆管癌、甲状腺癌、肾癌、宫颈癌、卵巢癌、子宫癌、皮肤癌、乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、胰腺癌，且包括血液恶性疾病，例如白血病、多发性骨髓瘤和淋巴瘤。
具体地讲，预期本发明的这类联合治疗有利于减缓原发性和复发性实体瘤的生长。
更具体地讲，预期本发明的这类联合治疗抑制与VEGF有关的任何癌症形式，包括白血病、多发性骨髓瘤和淋巴瘤，且还抑制例如与VEGF有关的原发性和复发性实体瘤的生长，尤其是其生长和扩散显著依赖于VEGF的肿瘤，包括例如某些结肠肿瘤、直肠肿瘤、胰腺肿瘤、脑肿瘤、膀胱肿瘤、卵巢肿瘤、乳腺肿瘤、前列腺肿瘤、肺肿瘤、外阴肿瘤、肝肿瘤和皮肤肿瘤。
除它们在治疗药物中的用途外，式I、式IA或式IB化合物及其药学上可接受的盐也可在体外和体内测试体系的开发和标准化中用作药理学工具，用于评价抗血管生成活性抑制剂对实验室动物(例如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠)的作用，作为探索新型治疗药物的组成部分。
现在，通过下列实施例对本发明进行说明，其中一般而言 (i)温度以摄氏温度(℃)表示；在室温或环境温度下，即在18-25℃的温度范围内进行操作； (ii)有机溶液经无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥；在高达60℃的浴温下用旋转蒸发器减压(600-4000帕斯卡；4.5-30毫米汞柱)蒸发溶剂； (iii)色谱法是指硅胶快速色谱法；薄层色谱法(TLC)在硅胶板上进行； (iv)一般而言，反应进程用TLC和/或分析型LC-MS跟踪，反应时间仅用于说明；保留时间(tR)用配备Waters Symmetry柱(C18，3.5μM，4.6x50mm)或Waters Sunfire柱(C18，3.5μM，4.6x50mm)、检测UV 254nM和MS的LC/MS Waters 2790/ZMD Micromass系统测量；洗脱流速2.5ml/分钟，在3分钟内的线性梯度为95％水-含有5％甲酸的5％甲醇至40％水-55％乙腈-含有5％甲酸的5％甲醇；然后在1分钟时间内的线性梯度为95％乙腈-含有5％甲酸的5％甲醇； (v)最终产物具有令人满意的质子核磁共振(NMR)谱和/或质谱数据； (vi)所给出的收率仅用于说明，不一定是通过过多实验所能获得的收率；如需要更多原料可重复制备； (vii)当给出的NMR数据为主要特征质子的δ值形式时，以相对于四甲基硅烷(TMS)内标的百万分之几(ppm)给出，除非另有说明，否则就用全氘二甲亚砜(DMSO-d6)作溶剂在500MHz下进行测定；使用以下缩写词s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；b，宽峰。
(viii)化学符号具有其通常的含义；采用SI单位和符号； (ix)溶剂比以体积∶体积(体积/体积)给出；和 (x)质谱操作中采用70电子伏特的电子能，化学电离(CI)模式，使用直接暴露探头；其中所述电离通过电子碰撞(EI)、快速原子轰击(FAB)或电喷雾(ESP)实现；给出了m/z值；一般说来，仅报告指示母体质量的离子；除非另有说明，否则给出的质量离子为(MH)+，它是指质子化的质量离子；提到M+是指失去一个电子所产生的质量离子；提到M-H+时则是指失去一个质子所产生的质量离子； (xi)除非另有说明，否则含有不对称取代碳原子和/或硫原子的化合物未进行拆分； (xii)当指出某个合成类似于前面实施例介绍的合成时，各原料用量的毫摩尔比与前面实施例使用的毫摩尔比相同； (xiii)所有微波反应都在Personal Chemistry EMRYSTM OptimizerEXP微波合成仪中进行； (xiv)采用以下条件，在Waters仪器中进行制备型高效液相色谱法(HPLC) 柱30mmx15cm Xterra Waters，C18，5mm 溶剂A 水与1％乙酸或2g/l碳酸铵 溶剂B 乙腈 流速 40ml/分钟 过柱时间 15分钟，其中梯度5-95％B 10分钟 波长 254nm 注射体积2.0-4.0ml； 此外，如有需要，使用下列缩写词 DMSO二甲亚砜 NMP 1-甲基-2-吡咯烷酮 DMA N，N-二甲基乙酰胺 DCM 二氯甲烷 THF 四氢呋喃 DEAD偶氮二甲酸二乙酯 DMF N，N-二甲基甲酰胺 DTAD偶氮二甲酸二叔丁酯 DIPEA 二异丙基乙胺 IPA 异丙醇 Ether 乙醚 TBTU四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓 TFA 三氟乙酸 NH4OH 氢氧化铵水溶液 AcOEt 乙酸乙酯 实施例1 N′-(3-氯-2，4-二氟-苯基)-N′-甲基-N-(3-吗啉-4-基-5-硫代吗啉-4-基-苯基)嘧啶-2，4-二胺
将2-氯-N-(3-氯-2，4-二氟-苯基)-N-甲基-嘧啶-4-胺(参见方法1，100mg，0.34mmol)、3-吗啉-4-基-5-硫代吗啉-4-基-苯胺(参见方法9，95mg，0.34mmol)、4N HCl/二噁烷(100μl)和2-丙醇(5ml)的混合物在90℃下加热3小时。使反应混合物冷却至室温后，减压蒸发。将残余物溶于二氯甲烷后，用碳酸氢钠饱和溶液洗涤。蒸发后，粗产物用硅胶色谱法纯化(0-20％EtOAc/DCM)，得到标题化合物(107mg，收率58％)。NMR谱(500MHz，DMSOd6)2.60-2.68(m，4H)，2.97-3.06(m，4H)，3.38(s，3H)，3.40-3.47(m，4H)，3.67-3.75(m，4H)，5.81(bs，1H)，6.07(dd，1H)，6.89(s，1H)，6.91(s，1H)，7.46(dd，1H)，7.59(ddd，1H)，7.95(d，1H)，8.87(s，1H)；质谱MH+533。
实施例2 使用合适的苯胺，重复实施例1中所述方法，从而得到下述化合物。







a将反应混合物在80℃下加热16小时。
b使用2-戊醇为溶剂，将反应混合物在110℃下加热3小时。
c将反应混合物在微波炉中于120℃加热15分钟。
实施例3 N′-(3-氯-2，4-二氟-苯基)-N′-甲基-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基磺酰基-苯基]嘧啶-2，4-二胺
将2-氯-N-(3-氯-2，4-二氟-苯基)-N-甲基-嘧啶-4-胺(方法1，120mg，0.41mmol)、3-甲基磺酰基-5-吗啉-4-基-苯胺(方法11，110mg，0.41mmol)、碳酸钾(571mg，4.14mmol)、Pd2dba3(三(二亚苄基丙酮)合二钯)(24mg，0.041mmol)和Xantphos(48mg，0.083mmol)与用氩气脱气的甲苯(3ml)的混合物回流16小时。真空除去溶剂，将残余物溶于DMF后，用制备型HPLC-MS系统纯化(柱C18，5微米，直径19mm，长100mm，用水和含有2g/l碳酸铵的乙腈进行梯度洗脱)。收集的流分经蒸发后，得到标题化合物(101mg，收率46％)；NMR谱(500MHz，DMSOd6)2.24(s，3H)，2.43-2.51(m，4H)，3.14(s，3H)，3.16-3.23(m，4H)，3.41(s，3H)，5.88(bs，1H)，6.96(s，1H)，7.47(ddd，1H)，7.50(s，1H)，7.61(ddd，1H)，8.01(d，1H)，8.05(bs，1H)，8.43(s，1H)。质谱MH+523。
实施例4 N′-(3-氯-2，4-二氟-苯基)-N′-甲基-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]嘧啶-2，4-二胺
使用3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(J.Med.Chem.2005，第48卷，第8261-8269页)作为起始苯胺，按照实施例3制备(收率33％)；NMR谱(500MHz，DMSOd6)2.21(s，3H)，2.40-2.47(m，4H)，3.02-3.10(m，4H)，3.37(s，3H)，5.99(bs，1H)，6.48(dd，1H)，6.91(dd，1H)，7.08(d，1H)，7.17(bs，1H)，7.46(ddd，1H)，7.58(ddd，1H)，8.02(d，1H)，9.00(s，1H)。质谱MH+445。
实施例5 N′-(3-氯-2，4-二氟-苯基)-N′-甲基-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-吗啉-4-基-苯基]嘧啶-2，4-二胺
使用3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-吗啉-4-基-苯胺(方法9)为苯胺、碳酸铯为碱，Pd(OAc)2/BINAP为催化剂系统，按照实施例3制备(收率9％)；NMR谱(500MHz，DMSOd6)2.21(s，3H)，2.39-2.46(m，4H)，2.97-3.04(m，4H)，3.04-3.10(m，4H)，3.39(s，3H)，3.67-3.76(m，4H)，5.81(bs，1H)，6.10(dd，1H)，6.90(s，1H)，6.92(s，1H)，7.46(ddd，1H)，7.60(ddd，1H)，7.96(d，1H)，8.86(s，1H)。质谱MH+530。
实施例6 [3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇
将[3-[(2-氯嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇(方法2，700mg，2.6mmol)、3，5-二吗啉-4-基苯胺(方法9，700mg，2.6mmol)、4N HCl/二噁烷(200μl)和2-丙醇(15ml)的混合物在Personal ChemistryEMRYSTM Optimizer EXP微波合成仪中于140℃加热15分钟。使反应混合物冷却至室温后，减压蒸发。将残余物溶于水、乙酸乙酯和氢氧化铵的混合物(调节溶液至pH 8)中后，有机层用水和盐水洗涤。蒸发后，粗产物用硅胶纯化(1-7％MeOH/DCM)。收集的流分经蒸发后，用乙醚和石油醚研磨，得到标题化合物(810mg，收率62％，白色固体)；NMR谱(500MHz，DMSOd6)2.08(s，3H)，3.07(bs，8H)，3.37(s，3H)，3.68-3.77(m，8H)，4.49(d，2H)，5.22(t，1H)，5.25(bs，1H)，6.11(s，1H)，7.03(bs，2H)，7.18(s，1H)，7.26(d，1H)，7.34(d，1H)，7.78(bs，1H)，8.85(bs，1H)。质谱MH+491。
实施例6.1 [3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇游离碱形式1 边搅拌边将非晶形[3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇(约20mg)在乙醚中于25℃打浆持续5天。将所得到的晶体[3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇用作晶种，同一方法按比例放大并重复，得到[3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇游离碱形式1结晶产物。
[3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇游离碱形式1的特征是提供基本如图A所示的X射线粉末衍射图。峰值见下表B。
因此，[3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇游离碱形式1还可以通过使用CuKa辐射测量提供至少一个下列的2θ值来表征7.47°、22.21°、22.67°和24.69°。
表B 因此，本发明提供[3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇游离碱形式1的一种晶型，当使用CuKa辐射测量时，它的X射线粉末衍射图在2θ＝7.5°附近，更准确地讲在7.5°±0.5°2θ处具有至少一个特定的峰值。
因此，本发明提供[3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇游离碱形式1的一种晶型，当使用CuKa辐射测量时，它的X射线粉末衍射图在2θ＝22.2°附近具有至少一个特定的峰值。
因此，本发明提供[3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇游离碱形式1的一种晶型，当使用CuKa辐射测量时，它的X射线粉末衍射图在2θ＝22.7°附近具有至少一个特定的峰值。
因此，本发明提供[3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇游离碱形式1的一种晶型，当使用CuKa辐射测量时，它的X射线粉末衍射图在2θ＝24.7°附近、更准确地讲在24.7°±0.5°2θ处具有至少一个特定的峰值。
因此，本发明提供[3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇游离碱形式1的一种晶型，当使用CuKa辐射测量时，它的X射线粉末衍射图在2θ＝7.5°、22.2°、22.7°和24.7°附近具有特定的峰值，更准确地讲其中所述值可为±0.5°2θ。
因此，本发明提供[3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇游离碱形式1的一种晶型，当使用CuKa辐射测量时，它的X射线粉末衍射图在2θ＝7.5°、10.1°、11.9°、12.3°、13.0°、13.6°、15.2°、16.3°、16.6°、17.4°、18.0°、18.6°、19.0°、19.8°、20.2°、20.6°、21.1°、22.2°、22.7°、23.8°、24.2°、24.7°、25.2°、26.2°、26.7°、27.6°、28.1°、28.8°、29.4°、31.5°、32.3°、34.0°、35.6°、36.2°、37.5°和38.1°处具有特定的峰值，更准确地讲其中所述值可为±0.5°2θ。
因此，本发明提供[3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇游离碱形式1的一种晶型，它的X射线粉末衍射图与图A所示的X射线粉末衍射图基本相同。
DSC分析显示，[3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇游离碱形式1在179.01℃时开始融化，182.29℃时达到峰值。观察到[3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇游离碱形式1的融化热为71.28J/g。
盐合成 实施例6.2 [3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇苯磺酸盐 将苯磺酸(395mg，2.45mmol)的乙腈(2ml)溶液滴加到(3-((2-(3，5-二吗啉代苯氨基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基苯基)甲醇(1200mg，2.45mmol)与热乙腈的搅拌溶液中。将该溶液在20℃下搅拌，30分钟后盐沉淀出来后，将混合物搅拌过夜。经过滤收集白色固体后，在45℃下真空干燥过夜，得到所需的苯磺酸盐(1.315g)。熔点224.6-224.8℃。
NMR谱(500MHz，DMSOd6)2.12(s，3H)，3.08-3.17(m，8H)，3.45(s，3H)，3.70-3.77(m，8H)，4.52(s，2H)，5.28(bs，1H)，6.39(s，1H)，6.63(bs，2H)，7.26(s，1H)，7.28-7.38(m，4H)，7.41(d，1H)，7.57-7.63(m，2H)，7.70(d，1H)，10.17(bs，1H)。
元素分析实测值C，60.29；H，6.24；N，12.81； C27H34N6O3H2O 0.36mol，C6H5SO3H 1.0mol，需要值C，60.49；H，6.26；N，12.83％。
实施例6.3 [3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇苯磺酸盐形式1 将1ml乙腈加到约50mg[3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇中形成溶液。将约18.5mg苯磺酸溶于1ml乙腈。将3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇/乙腈溶液加到抗衡离子溶液中，将所得混合物加热振荡。大约1小时后，溶液发生沉淀，沉淀物经过滤并进行分析，得到[3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇苯磺酸盐形式1。
[3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇苯磺酸盐形式1的特征是提供基本上如图B中所示的X射线粉末衍射图。峰值见下表C。
因此，[3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇苯磺酸盐形式1还可以通过使用CuKa辐射测量提供至少一个下列的2θ值来表征5.56°、8.70°、16.39°、18.15°、18.97°、20.35°和22.98°。
表C 因此，本发明提供[3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇苯磺酸盐形式1的一种晶型，当使用CuKa辐射测量时，它的X射线粉末衍射图在2θ＝5.6°、8.7°、16.3°、18.2°、19.0°、20.4°和23.0°附近具有特定的峰值，更准确地讲其中所述值可为±0.5°2θ。
因此，本发明提供[3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇苯磺酸盐形式1的一种晶型，当使用CuKa辐射测量时，它的X射线粉末衍射图在2θ＝5.6°、8.7°、9.5°、10.3°、11.0°、11.3°、12.9°、14.8°、15.1°、15.4°、15.9°、16.3°、17.3°、18.2°、19.0°、19.6°、20.4°、20.8°、21.1°、21.4°、22.1°、23.0°、23.7°、24.3°、24.6°、25.2°、26.1°、26.7°、27.7°、28.5°、30.1°、31.0°、31.9°和33.8°处具有特定的峰值，更准确地讲其中所述值可为±0.5°2θ。
因此，本发明提供[3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇苯磺酸盐形式1的一种晶型，它的X射线粉末衍射图与图B中所示的X射线粉末衍射图基本相同。
DSC分析显示，[3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇苯磺酸盐形式1在225.38℃时开始融化，在228.26℃时达到峰值。观察到[3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇苯磺酸盐形式1的融化热为64.40J/g。
实施例6.4 [3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇苯磺酸盐形式2 在氮气氛下，向100ml三颈圆底烧瓶中装入(3-((2-(3，5-二吗啉代苯氨基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基苯基)甲醇(2g，4.08mmol)(1摩尔当量)和乙腈(20ml)(10rel vol)。然后将该浆状物加热回流但无法溶解，因此加入更多的乙腈(10ml)(5rel vol)，最终溶解于此体积中。然后通过移液管，向该溶液中滴加苯磺酸(0.645g，4.08mmol)(1摩尔当量)的乙腈溶液(10ml)(5rel vol)。此时如观察不到沉淀，则进一步在回流下搅拌，进而使溶液慢慢冷却到室温过夜。固体沉淀下来，得到稠的浆状物，不再需用力搅拌。将其滤出，用MeCN(2x10ml，2x5rel vol)洗涤，用滤纸吸干后，在真空炉中于约40℃干燥。
收率2.2g(理论值83.2％)，为白色固体。
d6-DMSO中的1H-NMR分析表明所需产物已被合成出来。
LCMS分析显示所需产物纯度为99％。
[3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇苯磺酸盐形式2的特征是提供基本同图C中所示的X射线粉末衍射图。峰值见下表D。
因此，[3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇苯磺酸盐形式2还可以通过使用CuKa辐射测量提供至少一个下列的2θ值来表征5.58°、8.64°、15.98°、17.26°、20.87°、23.33°和23.94°。
表D 因此，本发明提供[3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇苯磺酸盐形式2的一种晶型，当使用CuKa辐射测量时，它的X射线粉末衍射图在2θ＝5.6°、8.6°、16.0°、17.3°、20.9°、23.3°和23.9°附近具有特定的峰值，更准确地讲其中所述值可为±0.5°2θ。
因此，本发明提供[3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇苯磺酸盐形式2的一种晶型，当使用CuKa辐射测量时，它的X射线粉末衍射图在2θ＝5.6°、8.6°、9.8°、11.1°、16.0°、16.7°、17.3°、17.7°、18.6°、20.9°、23.3°、23.9°、26.0°和27.7°处具有特定的峰值，更准确地讲其中所述值可为±0.5°2θ。
因此，本发明提供[3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇苯磺酸盐形式2的一种晶型，它的X射线粉末衍射图与图C中所示的X射线粉末衍射图基本相同。
DSC分析显示，[3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇苯磺酸盐形式2在226.12℃时开始融化，在229.01℃时达到峰值。[3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇苯磺酸盐形式2的融化热的实测值为76.55J/g。
实施例6.5 (3-((2-(3，5-二吗啉代苯氨基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基苯基)甲醇甲苯磺酸盐 在略微加热(45℃)下，将对甲苯磺酸(441mg，2.32mmol)与乙酸乙酯(5ml)的热溶液慢慢加到(3-((2-(3，5-二吗啉代苯氨基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基苯基)甲醇(1100mg，2.24mmol)与乙酸乙酯(11ml)的搅拌溶液中。将该溶液在20℃下搅拌，30分钟后盐沉淀下来时，将混合物搅拌过夜。经过滤收集白色固体后，在50℃下真空干燥24小时，得到所需的对甲苯磺酸盐(1.3g)。熔点202.2-202.3℃。
NMR谱(500MHz，DMSOd6)2.12(s，3H)，2.29(s，3H)，3.9-3.17(m，8H)，3.45(s，3H)，3.70-3.77(m，8H)，4.51(s，2H)，5.30(bs，1H)，5.51(d，1H)，6.40(s，1H)，6.63(bs，2H)，7.11(d，2H)，7.27(s，1H)，7.35(d，1H)，7.41(d，1H)，7.47(d，2H)，7.70(d，1H)，10.17(bs，1H)。
元素分析实测值C，60.96；H，6.56；N，12.43； C27H34N6O3H2O 0.17mol，C7H8O3S 1.02mol，需要值C，61.26；H，6.41；N，12.54％。
实施例6.6 (3-((2-(3，5-二吗啉代苯氨基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基苯基)甲醇甲苯磺酸盐形式1 在略微加热(45℃)下，将对甲苯磺酸(80mg，0.42mmol)与乙酸乙酯(1ml)的热溶液加到(3-((2-(3，5-二吗啉代苯氨基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基苯基)甲醇(200mg，0.41mmol)与乙酸乙酯(2ml)的搅拌溶液中。将该溶液在20℃下搅拌，30分钟后盐沉淀下来。将晶体混合物在4小时内搅拌成浆状物料。将白色固体过滤，加入到乙醇(2ml)后，将混合物搅拌过夜，过滤，在50℃下真空干燥24小时，得到(3-((2-(3，5-二吗啉代苯氨基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基苯基)甲醇甲苯磺酸盐形式1，m＝170mg，熔点147.8-149.7℃。
[3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇甲苯磺酸盐形式1的特征是提供基本如图D中所示的X射线粉末衍射图。峰值见下表E。
表E 因此，本发明提供[3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇甲苯磺酸盐形式1的一种晶型，当使用CuKa辐射测量时，它的X射线粉末衍射图在2θ＝5.6°、8.3°、9.3°、10.6°、11.1°、13.7°、15.8°、16.7°、17.0°、17.5°、18.6°、18.8°、19.2°、19.8°、20.4°、21.1°、22.1°、22.4°、23.2°、24.8°、25.9°、26.7°、27.9°和29.9°处具有特定的峰值，更准确地讲其中所述值可为±0.5°2θ。
因此，本发明提供[3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇甲苯磺酸盐形式1的一种晶型，它的X射线粉末衍射图与图D中所示的X射线粉末衍射图基本相同。
实施例6.7 (3-((2-(3，5-二吗啉代苯氨基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基苯基)甲醇甲苯磺酸盐形式2 在略微加热(45℃)下，将对甲苯磺酸(441mg，2.32mmol)与乙酸乙酯(5ml)的热溶液慢慢加到(3-((2-(3，5-二吗啉代苯氨基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基苯基)甲醇(1100mg，2.24mmol)与乙酸乙酯(11ml)的搅拌溶液中。将该溶液在20℃下搅拌30分钟后，盐沉淀下来。将晶体混合物搅拌过夜成浆状物料。将白色固体过滤，在50℃下真空干燥24小时，得到(3-((2-(3，5-二吗啉代苯氨基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基苯基)甲醇甲苯磺酸盐形式2，m＝1.3g，熔点202.2-202.3℃。
[3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇甲苯磺酸盐形式2的特征是提供基本上如图E中所示的X射线粉末衍射图。峰值见下表F。
表F 因此，本发明提供[3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇甲苯磺酸盐形式2的一种晶型，当使用CuKa辐射测量时，它的X射线粉末衍射图在2θ＝7.1°、8.6°、10.2°、11.0°、11.4°、13.3°、14.2°、16.1°、17.1°、17.6°、18.9°、19.3°、19.6°、19.8°、20.3°、21.0°、21.8°、22.3°、22.5°、22.9°、23.8°、25.3°、25.8°、26.7°、27.1°、29.4°、29.8和34.6°处具有特定的峰值，更准确地讲其中所述值可为±0.5°2θ。
因此，本发明提供[3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇甲苯磺酸盐形式2的一种晶型，它的X射线粉末衍射图与图E中所示的X射线粉末衍射图基本相同。
实施例6.8 (3-((2-(3，5-二吗啉代苯氨基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基苯基)甲醇富马酸盐形式1 将1ml乙腈加到约50mg(3-((2-(3，5-二吗啉代苯氨基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基苯基)甲醇中形成溶液。将约12.22mg富马酸溶于1ml乙腈。将(3-((2-(3，5-二吗啉代苯氨基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基苯基)甲醇/乙腈溶液加到抗衡离子溶液中，将所得混合物加热振荡。溶液立即沉淀，将沉淀物过滤后进行分析。
[3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇富马酸盐形式1的特征是提供基本上如图F中所示的X射线粉末衍射图。峰值见下表G。
表G 因此，本发明提供[3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇富马酸盐形式1的一种晶型，当使用CuKa辐射测量时，它的X射线粉末衍射图在2θ＝6.8°、7.2°、8.8°、11.7°、14.6°、15.6°、16.1°、17.2°、17.7°、18.2°、19.7°、21.1°、22.8°、24.0°、24.5°、25.9°、28.7°和29.3°处具有特定的峰值，更准确地讲其中所述值可为±0.5°2θ。
因此，本发明提供[3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇富马酸盐形式1的一种晶型，它的X射线粉末衍射图与图F所示的X射线粉末衍射图基本相同。
实施例6.9 (3-((2-(3，5-二吗啉代苯氨基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基苯基)甲醇富马酸盐形式2 将大约20mg(3-((2-(3，5-二吗啉代苯氨基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基苯基)甲醇富马酸盐形式1在EtOAc中调成浆状物，同样在MeOH中在25℃下搅拌2天调成浆状物。将所得产物风干并进行分析，各自显示为形式2。
[3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇富马酸盐形式2的特征是提供基本上如图G中所示的X射线粉末衍射图来表征。峰值见下表H。
表H 因此，本发明提供[3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇富马酸盐形式2的一种晶型，当使用CuKa辐射测量时，它的X射线粉末衍射图在2θ＝7.6°、7.7°、10.6°、11.1°、13.2°、13.3°、15.0°、15.5°、15.7°、16.5°、17.2°、17.8°、18.0°、18.4°、19.6°、20.5°、20.8°、21.0°、21.7°、22.5°、23.3°和26.2°处具有特定的峰值，更准确地讲其中所述值可为±0.5°2θ。
因此，本发明提供[3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇富马酸盐形式2的一种晶型，它的X射线粉末衍射图与图G中所示的X射线粉末衍射图基本相同。
X射线粉末衍射(XRPD) 将结晶材料样品放到Siemens单硅晶(single silicon crystal，SSC)晶片(wafer mount)上，借助显微镜载玻片将样品扩散成薄薄的一层，来测定实施例6的游离碱和盐的多晶型物的X射线粉末衍射图。将样品以30转/分钟离心(以改进计数统计值)，采用Bruker D5000粉末X射线衍射计(Bruker AXS，Banner Lane Coventry CV4 9GH)，通过波长1.5418埃(Angstroms)在40kV和40mA下操作细长铜聚集管(copperlong-fine focus tube)所产生的X射线照射样品。经校准的X光源通过设置为V20的自动变化的发散狭缝后，反射辐射通过2mm抗散射狭缝和0.2mm检测狭缝。按θ-θ模式，在2°-40°2θ范围内，每增加0.02°2θ(连续扫描模式)便使样品暴露1秒钟。该仪器配备了闪烁读数器作为检测器。通过用Diffrac+软件运行的Dell Optiplex 686 NT 4.0工作站进行控制和数据捕捉。
(注意，对于实施例6的富马酸盐的形式1和形式2，使用BrukerD8 X射线衍射仪，对样品进行分析。按θ-θ模式，在5°-40°2θ的范围内，按连续扫描使样品每0.0071°θ暴露0.2秒钟)。
技术人员清楚，可以获得具有一个或多个测量误差的X射线粉末衍射图，这取决于测量条件(例如所使用的仪器、样品制备或机器)。具体地讲，一般已了解的是X射线粉末衍射图的强度可根据测量条件和样品制备而波动。例如，技术人员应当认识到峰值的相对强度可受例如大小超过约30微米和非单一长宽比的晶粒的影响，这可以影响样品的分析。技术人员还应当认识到，反射位置可能受样品位于衍射仪中的确切高度和衍射仪零校准的影响。样品表面平坦度也有少部分影响。因此，本领域技术人员应当了解的是，本文所提供的衍射图数据不得解释为是绝对的(有关更多信息可参见Jenkins，R和Snyder，R.L.‘Introduction to X-Ray Powder Diffractometry’John Wiley & Sons，1996)。因此，应当了解的是，所述晶型不局限于提供X射线粉末衍射图与图A-G中所示X射线粉末衍射图相同的晶体，提供与图A-G中所示X射线粉末衍射图基本相同的X射线粉末衍射图的任何晶体均落入本发明的范围内。X射线粉末衍射领域技术人员能够判断X射线粉末衍射图的基本特征(substantial identity)。
示差扫描量热法(DSC) 用Thermal Analysis Q1000系统记录DSC。通常将不超过5mg的材料装入配备有密封盖的铝锅中，在25℃-325℃的温度范围内，以每分钟10℃的恒定加热速度加热。使用流速为50ml/分钟的氮气吹扫气体。
实施例7 使用合适的苯胺，重复实施例6中所述方法。从而得到下述化合物。







a将混合物在油浴中于85℃加热18小时。冷却后加入7N甲醇/氨。使溶剂真空蒸发。溶剂蒸发后，将残余物注入制备型HPLC-MS系统的HPLC柱(C18，5微米，直径19mm，长100mm)上，用水和含有2g/l碳酸铵的乙腈混合物(梯度)洗脱。
b注意，只是化合物通过用NaHCO3水法处理分离，用DCM萃取后，用硅胶色谱法处理(50-100％EtOAc/DCM)。
c在80℃下搅拌2小时。使反应混合物浓缩至干后，用DCM甲醇/氨 7N(95∶5，10ml)稀释。所得沉淀物经过滤除去后，用DCM洗涤。使滤液浓缩后，用硅胶快速色谱法纯化(用0-5％甲醇梯度/1∶1 乙酸乙酯∶DCM的混合物洗脱)。
如下制备用作原料的4-(3-氨基-5-吗啉代苯基)吗啉-3-酮
将1-氟-3-碘-5-硝基苯(10.486g，39.27mmol)和吗啉(7.21ml，82.48mmol)的DMSO(28ml)溶液在90℃下搅拌过夜。将反应混合物倒入水(70ml)中，沉淀物经过滤收集，用水洗涤后干燥，得到4-(3-碘-5-硝基苯基)吗啉(12.90g，98％)，为黄色固体，无需进一步纯化便可使用。质谱M+H+ 335。NMR谱(CDCl3)3.22-3.27(m，4H)，3.84-3.89(m，4H)，7.46(dd，1H)，7.66(dd，1H)，7.98(dd，1H)。

将高锰酸钾(4.26g，26.94mmol)分批加到溶于DCM(40ml)的4-(3-碘-5-硝基苯基)吗啉(3g，8.98mmol)和苄基三乙基氯化铵(5.93g，26.04mmol)中。将所得浆状物在25℃下搅拌1小时后，加热回流4小时。在25℃下再加入高锰酸钾(2.84g，17.96mmol)，再将反应混合物在回流下搅拌8小时。在搅拌下使反应混合物冷却至室温，用水(90ml)猝灭后，在5℃下分批加入亚硫酸钠(18.11g，143.67mmol)。混合物经硅藻土垫过滤后，水相用DCM萃取，合并有机相后，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥后浓缩。粗产物用硅胶快速色谱法纯化(用0-15％乙酸乙酯/DCM洗脱)，得到4-(3-碘-5-硝基苯基)吗啉-3-酮(0.418g，13.37％)，为米色固体。质谱M+H+349。NMR谱(DMSOd6)3.81-3.87(m，2H)，3.96-4.01(m，2H)，4.25(s，2H)，8.28(dd，1H)，8.36(dd，1H)，8.39(dd，1H)。

将4-(3-碘-5-硝基苯基)吗啉-3-酮(395mg，1.13mmol)、碳酸铯(1109mg，3.40mmol)、乙酸钯(II)(12.74mg，0.06mmol)和2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联萘(35.3mg，0.06mmol)与甲苯(4ml)的混合物用氩气脱气，然后与吗啉(0.199ml，2.27mmol)在回流下搅拌6小时。反应物用DCM稀释，经过滤除去不溶物。使滤液浓缩。粗产物用硅胶快速色谱法纯化(用0-100％乙酸乙酯/DCM洗脱)。使溶剂蒸发至干，得到4-(3-吗啉代-5-硝基苯基)吗啉-3-酮(243mg，69.7％)，为黄色固体。质谱M+H+308。NMR谱(CDCl3)3.25-3.29(m，4H)，3.79-3.83(m，2H)，3.85-3.89(m，4H)，4.04-4.09(m，2H)，4.36(s，2H)，7.28(dd，1H)，7.60(dd，1H)，7.64(dd，1H)。

将4-(3-吗啉代-5-硝基苯基)吗啉-3-酮(245mg，0.80mmol)和亚当斯氧化铂(ADAMS’platinum oxide)(18.10mg，0.08mmol)的乙酸乙酯(2ml)和乙醇(2ml)溶液在室温、55psi下氢化1小时。所得溶液经硅藻土垫过滤后，使滤液浓缩至干，得到粗产物4-(3-氨基-5-吗啉代苯基)吗啉-3-酮(235mg，106％)，为灰白色泡沫状物。质谱M+H+278。NMR谱(CDCl3)3.10-3.16(m，4H)，3.67-3.72(m，2H)，3.73(bs，2H)，3.80-3.85(m，4H)，3.97-4.02(m，2H)，4.31(s，2H)，6.15(dd，1H)，6.16(dd，1H)，6.26(dd，1H)。
d所采用的方法类似于注释(c)中所述方法。如下制备作为原料的(S)-3-(3-甲基吗啉代)-5-吗啉代苯胺
将4-(3-碘-5-硝基苯基)吗啉(670mg，2.01mmol)、(S)-3-甲基吗啉(406mg，4.01mmol)、碳酸铯(1960mg，6.02mmol)、乙酸钯(II)(22.51mg，0.10mmol)和2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联萘(62.4mg，0.10mmol)与甲苯(6ml)的混合物在回流下搅拌5小时。反应物用DCM稀释，经过滤除去不溶物。使滤液浓缩。粗产物用硅胶快速色谱法纯化(用0-5％乙酸乙酯/DCM洗脱)。使溶剂蒸发至干，得到(S)-3-甲基-4-(3-吗啉代-5-硝基苯基)吗啉(350mg，53.9％)，为深黄色固体。它含有5mol％4，4′-(5，5′-二硝基联苯-3，3′-二基)二吗啉。质谱M+H+308。NMR谱(CDCl3)1.14(d，3H)，3.15(ddd，1H)，3.18-3.25(m，5H)，3.69(ddd，1H)，3.76(d，1H)，3.79-3.90(m，6H)，4.02(ddd，1H)，6.60(dd，1H)，7.22-7.25(m，2H)。
硝基官能团的还原按照注释(c)中所述方法进行。粗产物用硅胶快速色谱法纯化(用0-5％甲醇的DCM/乙酸乙酯(1/1)溶液洗脱)。使溶剂蒸发至干，得到(S)-3-(3-甲基吗啉代)-5-吗啉代苯胺(250mg，70.6％)，为白色泡沫状物。质谱M+H+ 278。NMR谱(CDCl3)1.07(s，3H)，3.03(ddd，1H)，3.07-3.19(m，5H)，3.58(bs，2H)，3.61-3.74(m，3H)，3.79-3.86(m，5H)，3.93(ddd，1H)，5.84(bs，2H)，5.92(bs，1H)。
e使用3-甲基吗啉的R对映异构体替换3-甲基吗啉的S对映异构体，采用类似于实施例7.17中所述方法制备。R对映异构体按照以下方法制备Bettoni，G.；Franchini，C.；Perrone，R.和TortorellaTetrahedron 1980，36，409。S对映异构体是市售的。
f将(4-甲基-3-(甲基(2-(3-吗啉代-5-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲醇(166mg，0.30mmol)和对甲苯磺酸(63.5mg，0.33mmol)的水(0.750ml)和丙酮(1ml)溶液在70℃下搅拌12小时。使反应混合物冷却至室温，用水(5ml)猝灭，用碳酸氢钠饱和水溶液(5ml)碱化。所得沉淀物经过滤收集，用水洗涤后干燥，得到粗产物，将其用硅胶快速色谱法纯化(用0-5％甲醇的DCM/乙酸乙酯(1/1)溶液洗脱)。使溶剂蒸发至干，得到产物，为胶状物，将其用制备型HPLC进一步纯化，采用Waters X-Terra反相柱(硅胶5微米，直径30mm，长150mm)，极性递减的水(含有0.2％碳酸铵)和乙腈的混合物为洗脱液。将流分蒸发至干，得到1-(3-(4-((5-(羟甲基)-2-甲基苯基)(甲基)氨基)嘧啶-2-基氨基)-5-吗啉代苯基)哌啶-4-酮(50mg，0.10mmol，32.8％)，为灰白色固体。
如下制备用作原料的(4-甲基-3-(甲基(2-(3-吗啉代-5-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲醇
按照注释(c)中所述，使4-(3-碘-5-硝基苯基)吗啉(600mg，1.80mmol)、1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(0.460ml，3.59mmol)的混合物进行反应，只是回流仅保持5小时，且使用甲苯替换DMSO。在搅拌下使反应混合物冷却至室温后，加入DCM。不溶物经过滤除去后，使滤液浓缩。粗产物用硅胶快速色谱法纯化(用0-10％乙酸乙酯/DCM洗脱)。使溶剂蒸发，得到8-(3-吗啉代-5-硝基苯基)-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(404mg，64.4％)，为深黄色胶状物。质谱M+H+ 349。NMR谱(CDCl3)1.81-1.86(m，4H)，3.18-3.24(m，4H)，3.37-3.42(m，4H)，3.84-3.89(m，4H)，4.00(s，4H)，6.67(dd，1H)，7.21(dd，1H)，7.29(dd，1H)。

g按照注释(c)中所述，使8-(3-吗啉代-5-硝基苯基)-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(260mg，0.74mmol)氢化。粗产物用硅胶快速色谱法纯化(用0-5％甲醇/DCM洗脱)。使溶剂蒸发至干。泡沫状物用EtOAc研磨直到结晶后，固体经过滤收集，用乙醚洗涤，得到3-吗啉代-5-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯胺(230mg，97％)。质谱M+H+ 320。NMR谱(CDCl3)1.78-1.87(m，4H)，3.07-3.15(m，4H)，3.23-3.31(m，4H)，3.57(bs，2H)，3.79-3.87(m，4H)，3.98(s，4H)，5.81(s，1H)，5.88(s，1H)，5.97(s，1H)。

用类似于注释(c)(实施例7.16)中所述条件进行偶合反应，只是在6小时内保持加热。质谱M+H+ 547。NMR谱(CDCl3)1.64-1.74(m，4H)，2.08(s，3H)，3.06(m，4H)，3.23(m，4H)，3.37(s，3H)，3.67-3.75(m，4H)，3.90(s，4H)，4.49(d，2H)，5.22(t，1H)，5.25(bs，1H)，6.11(s，1H)，7.00(s，1H)，7.04(s，1H)，7.18(s，1H)，7.26(d，1H)，7.34(d，1H)，7.77(bs，1H)，8.81(s，1H)。
实施例8 使用相应的氯嘧啶(方法3，100mg，0.33mmol)和苯胺(方法11，0.33mmol)，重复实施例6的方法，得到下列化合物。



实施例9 N-(3，5-二吗啉-4-基苯基)-N′-(3-甲氧基苯基)-N′-甲基-嘧啶-2，4-二胺
将4-氯-N-(3，5-二吗啉-4-基苯基)嘧啶-2-胺(方法21，70mg，0.19mmol)和N-甲基间茴香胺(25μl，0.22mmol)在2-戊醇(1ml)中混合。加入4M HCl的二噁烷溶液(100μl)，将混合物在100℃下加热15小时。真空除去溶剂后，将残余物溶于DMF(1ml)后，用制备型HPLC-MS系统纯化(柱C18，5微米，直径19mm，长100mm，用水和含有2g/l碳酸铵的乙腈进行梯度洗脱)。收集的流分经蒸发后，得到标题化合物(62mg，收率68％)；NMR谱(500MHz，DMSOd6)3.04-3.06(m，8H)，3.44(s，3H)，3.71-3.73(m，8H)，3.77(s，3H)，5.78(d，1H)，6.11(s，1H)，6.91(s，1H)，6.93(s，2H)，6.99(s，2H)，7.38(t，1H)，7.85(d，1H)，8.85(s，1H)。质谱MH+477。
实施例10 使用合适的苯胺，重复实施例9中所述方法。从而得到下述化合物。







a使用2-丙醇作为溶剂。
b将反应混合物在Personal Chemistry EMRYSTM Optimizer EXP微波合成仪中于120℃加热15分钟，除非另有说明。
c对于起始苯胺参见方法22。
d将混合物在120℃下加热30分钟。
e将混合物在140℃下45分钟。
f将混合物在150℃下加热20分钟。
g将混合物在150℃下加热90分钟。
h将混合物在150℃下加热45分钟。
i反应在0.45mmol的水平下进行(对于起始苯胺的制备参见方法22)。将混合物在油浴中于120℃加热2小时。冷却后使溶剂蒸发，将残余物溶于DCM(10ml)，并加入7N甲醇/氨(1ml)。过滤后，使滤液浓缩，用硅胶色谱法纯化(2％甲醇/DCM)后，用乙醚/戊烷研磨。
j同i，只是将反应物加热18小时。
k将反应物在异丙醇(20ml)-DMA(5ml)中于120℃加热11小时，然后在PersonalChemistry EMRYSTM Optimizer EXP微波合成仪中于140℃加热30分钟。
如下制备用作原料的1-(4-甲基-3-(甲基氨基)苯基)乙醇 在室温下，依次将咪唑(3.16g，46.36mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(3.97ml，23.18mmol)一次性加到1-(4-甲基-3-硝基苯基)乙醇(2.1g，11.59mmol)与DMF(10ml)的搅拌溶液中。将所得溶液在室温下搅拌2小时。使反应混合物浓缩至干，用甲醇(5ml)猝灭，用乙醚稀释，用水(2x15ml)、盐水(15ml)洗涤，经硫酸镁干燥后浓缩，得到粗产物，为油状物。粗产物用硅胶快速色谱法纯化(用0％-10％ DCM/石油醚洗脱)。使溶剂蒸发至干，得到叔丁基二甲基(1-(4-甲基-3-硝基苯基)乙氧基)硅烷(3.15g，92％)，为浅褐色油状物。
使叔丁基二甲基(1-(4-甲基-3-硝基苯基)乙氧基)硅烷(3.15g，10.66mmol)和氧化铂(IV)(310mg，1.37mmol)的乙醇(30ml)溶液在1氢气压、室温下氢化90分钟。将所得溶液过滤，使滤液浓缩至干，得到粗产物5-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-2-甲基苯胺(2.67g，94％)，为浅褐色油状物。
将5-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-2-甲基苯胺(2.5g，9.42mmol)和二碳酸二叔丁酯(2.60ml，11.30mmol)的乙腈溶液(5ml)在室温下搅拌18小时。使反应混合物浓缩至干后，粗产物用硅胶快速色谱法纯化(用DCM洗脱)。使溶剂蒸发至干，得到5-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-2-甲基苯基氨基甲酸叔丁酯(3.40g，99％)，为白色固体。
在氩气氛、0℃下，将油中的氢化钠60％(0.263g，6.56mmol)加到溶于DMF(30ml)的5-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-2-甲基苯基氨基甲酸叔丁酯(2g，5.47mmol)的搅拌溶液中。将所得溶液在室温下搅拌90分钟。将甲基碘(0.409ml，6.56mmol)一次性加到混合物中。将所得混合物在室温下搅拌5小时。反应混合物用氯化铵饱和水溶液猝灭，用水(150ml)稀释，并用乙醚(2x40ml)萃取。合并的有机相用水、饱和盐水溶液洗涤，经硫酸镁干燥后浓缩。粗产物用硅胶快速色谱法纯化(用40-100％DCM/石油醚洗脱)。使溶剂蒸发至干，得到5-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-2-甲基苯基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.6g，77％)，为无色油状物。
将2N盐酸水溶液(6.45ml，12.9mmol)加到溶于甲醇(15ml)的5-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-2-甲基苯基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.4g，3.69mmol)的搅拌溶液中。将所得溶液在50℃下搅拌60分钟。真空除去有机溶剂，含水残余物用4N氢氧化钠水溶液中和。混合物用乙酸乙酯(3x15ml)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥后浓缩。残余物用硅胶快速色谱法纯化(用0-4％甲醇/DCM洗脱)。使溶剂蒸发至干，得到1-(4-甲基-3-(甲基氨基)苯基)乙醇(0.595g，98％)，为无色油状物。质谱MH+166。
实施例11 N′-(4-氯苯基)-N-(3，5-二吗啉-4-基苯基)-N′-甲基-嘧啶-2，4-二胺
向压力容器中装入4-氯-N-(3，5-二吗啉-4-基苯基)嘧啶-2-胺(方法21，500mg，1.3mmol)和10ml 6N甲胺的甲醇溶液。将反应混合物在140℃下加热20小时后，使所得溶液蒸发。残余物用硅胶纯化(5％MeOH/DCM)，得到N-(3，5-二吗啉-4-基苯基)-N′-甲基-嘧啶-2，4-二胺(370mg，75％，白色固体)。NMR谱(500MHz，CDCl3)2.97(d，3H)，3.15-3.17(m，8H)，3.84-3.86(m，8H)，4.80(bs，1H)，5.85(d，1H)，6.15(s，1H)，6.83(s，2H)，7.10(bs，1H)，7.90(bs，1H)。质谱MH+371。
在氮气氛下，在3ml用氮气脱气的无水甲苯中，将N-(3，5-二吗啉-4-基苯基)-N′-甲基-嘧啶-2，4-二胺(37mg，0.10mmol)、4-氯-溴苯(57mg，0.30mmol)、碳酸钾(276mg，2.0mmol)、Pd2dba3(3mg，0.005mmol)和Xantphos(6mg，0.01mmol)混合。将反应混合物在120℃下加热20小时，然后过滤并蒸发。残余物用制备型HPLC-MS系统纯化(柱C18，5微米，直径19mm，长100mm，用水和含有2g/l碳酸铵的乙腈进行梯度洗脱)，得到10mg(收率21％)标题化合物。NMR谱(500MHz，DMSO)3.01-3.03(m，8H)，3.42(s，3H)，3.70-3.72(m，8H)，5.81(d，1H)，6.10(s，1H)，6.94(s，2H)，7.39(d，2H)，7.51(d，2H)，7.89(d，2H)，8.86(s，1H)。质谱MH+481。
实施例12 采用实施例6中所述方法制备下列化合物。





注释 (a)将4-(3-(4-((5-甲氧基-2-甲基苯基)(甲基)氨基)嘧啶-2-基氨基)-5-吗啉代苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(280mg，0.47mmol)与DCM(3ml)和HCl/异丙醇7N(1ml)的溶液在25℃下搅拌2小时。混合物经蒸发后，溶于DMF和NH4OH水溶液(0.5ml)，然后用制备型HPLC纯化(使用其中乙腈和碳酸铵水溶液为洗脱液的反相柱)。将含有所需化合物的流分蒸发至干。所得泡沫状物用乙醚和戊烷研磨。将所得固体在50℃下干燥，得到N4-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-N4-甲基-N2-(3-吗啉代-5-(哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺(105mg，45.2％)，为米色固体。NMR谱(DMSOd6)2.01(s，3H)，2.57(bs，1H)，2.77-2.83(m，4H)，3.00(bs，4H)，3.05(bs，4H)，3.37(s，3H)，3.68-3.74(m，4H)，3.74(s，3H)，5.29(bs，1H)，6.07(s，1H)，6.85(d，1H)，6.91(dd，1H)，6.98(bs，1H)，7.01(bs，1H)，7.28(d，1H)，7.79(bs，1H)，8.80(bs，1H)。
上文的4-(3-(4-((5-甲氧基-2-甲基苯基)(甲基)氨基)嘧啶-2-基氨基)-5-吗啉代苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯如下制备 将溶于甲苯(25ml)的4-(3-碘-5-硝基苯基)吗啉(1g，2.99mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.115g，5.99mmol)、碳酸铯(4.88g，14.97mmol)、乙酸钯(II)(0.067g，0.30mmol)和2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联萘(0.093g，0.15mmol)的混合物用氮气脱气后，加热回流2小时。反应完成后，在室温下冷却，悬浮液用DCM(20ml)稀释。将不溶物过滤。使滤液浓缩至干，得到橙色固体，将其溶于DCM后，用硅胶快速色谱法纯化(用DCM和3％AcOEt/DCM洗脱)。使溶剂蒸发至干，得到4-(3-吗啉代-5-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.920g，78％)，为橙色固体。质谱[M-H]-392。
NMR谱(CDCl3)1.49(s，9H)，3.17-3.26(m，8H)，3.56-3.63(m，4H)，3.84-3.90(m，4H)，6.65(dd，1H)，7.25-7.27(m被CHCl3峰部分掩蔽，2H)。
使4-(3-吗啉代-5-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(870mg，2.22mmol)、亚当斯氧化铂(50.3mg，0.22mmol)的EtOH(30ml)悬浮液在1100毫巴下氢化2小时30分钟。形成白色沉淀物。将所得悬浮液用AcOEt溶解。催化剂过滤后，使滤液浓缩至干，得到粗产物4-(3-氨基-5-吗啉代苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(783mg，97％)，为米色固体。质谱M+H+363。NMR谱(CDCl3)1.48(s，9H)，3.02-3.16(m3.50-3.58(m，4H)，3.60(bs，2H)，3.78-3.87(m，4H)，5.83-5.87(m，2H)，5.94(dd，1H)。
将2-氯-N-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-N-甲基嘧啶-4-胺(180mg，0.68mmol)、4-(3-氨基-5-吗啉代苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(260mg，0.72mmol)和HCl/二噁烷4N(5.97μl，0.02mmol)的2-戊醇(2ml)悬浮液在120℃下搅拌1小时30分钟。使混合物浓缩至干，用DCM(10ml)和5N NH3的甲醇溶液(2ml)稀释。将不溶物过滤，使滤液浓缩至干后，溶于DCM，用硅胶快速色谱法纯化(用40％AcOEt/DCM洗脱)，得到4-(3-(4-((5-甲氧基-2-甲基苯基)(甲基)氨基)嘧啶-2-基氨基)-5-吗啉代苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(280mg，69.6％)，为泡沫状物。质谱M+H+590。
b在80℃下搅拌2小时。使反应混合物浓缩至干后，用DCM甲醇/氨7N(95∶5，10ml)稀释。所得沉淀物经过滤除去后，用DCM洗涤。使滤液浓缩，溶于DCM后，用硅胶快速色谱法纯化(用0-5％甲醇/DCM洗脱)。NMR谱(DMSOd6在323°K下)2.01(s，3H)，3.05-3.13(m，4H)，3.34(s，3H)，3.65(bs，2H)，3.70-3.77(m，4H)，3.76(s，3H)，3.92-3.97(m，2H)，4.16(s，2H)，5.42(bs，1H)，6.50(s，1H)，6.82(d，1H)，6.90(dd，1H)，7.27(d，1H)，7.30(bs，1H)，7.32(bs，1H)，7.82(d，1H)，8.89(s，1H)。
c按照7.17合成法中所述方法制备。
实施例13 采用实施例6中所述方法，只是反应在2-戊醇中于120℃进行1小时，来制备下列化合物。粗产物用制备型HPLC-MS系统纯化(柱C18，5微米，直径19mm，长100mm，用水和含有2g/l碳酸铵的乙腈进行梯度洗脱)。



实施例14 N′-(2，3-二氟苯基)-N-(3，5-二吗啉-4-基苯基)-N′-甲基-嘧啶-2，4-二胺
将4-氯-N-(3，5-二吗啉-4-基苯基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]嘧啶-2-胺(120mg，0.24mmol，方法25)、2，3-二氟苯胺(0.27mmol)和4M氯化氢/二噁烷(0.11ml)与2-戊醇(1.5ml)的混合物在密封管中于120℃加热3小时。冷却后，使溶剂蒸发至干。将残余物溶于DCM(3ml)。加入7N甲醇/氨(0.3ml)。不溶物经过滤除去后，使所得溶液蒸发至干。
将残余物溶于DMF(0.5ml)。加入氢化钠(20mg)的DMF(1ml)浆液，将混合物搅拌1小时后，加入甲基碘(10μl)的DMF溶液(500μl)。将所得混合物在室温下搅拌24小时后蒸发至干。将残余物溶于三氟乙酸(1ml)和茴香醚(3滴)。将混合物在室温下搅拌24小时。使混合物蒸发至干，慢慢加入7N甲醇/氨(1ml)，不溶物经过滤除去后，使所得溶液蒸发至干。将混合物直接注入制备型HPLC-MS系统的HPLC柱(C18，5微米，直径19mm，长100mm)中，用水和含有2g/l碳酸铵的乙腈混合物洗脱(梯度)，得到标题化合物(46mg)。
NMR谱(DMSOd6)2.97-3.08(m，8H)，3.41(s，3H)，3.67-3.75(m，8H)，5.82(d，1H)，6.11(t，1H)，6.93(d，2H)，7.31-7.37(m，2H)，7.47(ddd，1H)，7.97(d，1H)，8.90(s，1H)；质谱MH+483。
实施例15 使用合适的苯胺，重复实施例14中所述方法，从而得到下述化合物。








a反应在200mg的水平下进行。用TFA的脱保护步骤在130℃下进行15分钟。
实施例16 [3-[[2-[(3-乙氧基-5-吗啉-4-基-苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇
将三苯膦(414mg，1.58mmol)和DEAD(0.246ml，1.58mmol)与THF(3ml)的混合物在室温下搅拌1小时。然后使混合物在0℃下冷却后，加入乙醇(92μl，1.58mmol)。在室温下搅拌30分钟后，加入[3-[[2-[乙酰基-(3-羟基-5-吗啉-4-基-苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]乙酸甲酯(200mg)，将混合物在室温下搅拌2小时。将水加到混合物中，使THF真空蒸发。所得混合物用DCM萃取。使有机层真空蒸发后，用硅胶色谱法纯化(洗脱液0-100％EtOAc/DCM)，得到白色泡沫状物(144mg)。将该固体溶于甲醇(4ml)-水(4ml)中，加入氢氧化钠(108mg，2.7mmol)。将混合物在室温下搅拌24小时。使溶剂真空蒸发后，混合物用碳酸氢钠水溶液稀释，并用DCM萃取。使有机层真空蒸发后，用硅胶色谱法纯化(洗脱液0-100％EtOAc/DCM)，得到标题化合物(100mg，56％，白色泡沫状物)。
NMR谱(DMSOd6)1.30(t，3H)，2.08(s，3H)，3.06(bs，4H)，3.37(s，3H)，3.67-3.77(m，4H)，3.77(bs，2H)，4.49(d，2H)，5.22(t，1H)，5.27(bs，1H)，6.06(s，1H)，7.02(s，2H)，7.18(s，1H)，7.26(d，1H)，7.34(d，1H)，7.79(d，1H)，8.96(s，1H)；质谱450MH+。
[3-[[2-[乙酰基-(3-羟基-5-吗啉-4-基-苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]乙酸甲酯如下制备 将4-(3-甲氧基-5-硝基-苯基)吗啉(5.52g，21.8mmol，方法8)与48％氢溴酸水溶液(91ml)的混合物在130℃下加热12小时。冷却后，在使混合物在0℃冷却的同时，慢慢加入氨水。使混合物浓缩至干。残余物用EtOAc研磨，经硫酸镁干燥后过滤。滤液蒸发后，用硅胶色谱法处理(洗脱液0％-30％EtOAc/DCM)，得到3-吗啉-4-基-5-硝基-苯酚(3.76g，77％)，为黄色固体。NMR谱(DMSOd6)3.17(m，4H)，3.72(m，4H)，6.71(s，1H)，7.01(s，1H)，7.19(s，1H)；质谱MH+225。
将3-吗啉-4-基-5-硝基-苯酚(3.76g，16.8mmol)、苄基溴(2.19ml，18.4mmol)和碳酸铯(6.55g，20.1mmol)与DMF(40ml)的混合物在90℃下加热2小时。冷却后，混合物用水稀释。将所形成的沉淀物过滤，用水洗涤后干燥，得到4-(3-硝基-5-苯基甲氧基-苯基)吗啉(5.32g，定量)，为黄色固体。NMR谱(DMSOd6)3.23(m，4H)，3.73(m，4H)，5.21(s，2H)，6.99(s，1H)，7.24(s，1H)，7.48-7.33(m，6H)；质谱MH+ 315。
使4-(3-硝基-5-苯基甲氧基-苯基)吗啉(5g，15.9mmol)、氧化铂(IV)(500mg)、碳酸钾(830mg)与EtOAc(70ml)-乙醇(70ml)的混合物在50PSI、室温下氢化3小时。固体过滤后，蒸发溶剂，得到3-吗啉-4-基-5-苯基甲氧基-苯胺(4.49g，99％)，为浅褐色胶状物。NMR谱(DMSOd6)2.98(m，4H)，3.68(m，4H)，4.96-4.90(m，4H)，5.76(s，2H)，5.80(s，1H)，7.42-7.28(m，5H)；质谱MH+285。
按照实施例1中所述方法，使3-吗啉-4-基-5-苯基甲氧基-苯胺(4.12g，14.5mmol)和[3-[(2-氯嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇(3.43g，13mmol，方法2)进行反应，得到[4-甲基-3-[甲基-[2-[(3-吗啉-4-基-5-苯基甲氧基-苯基)氨基]嘧啶-4-基]氨基]苯基]甲醇(5.96g，80％)，为白色泡沫状物。质谱MH+ 512。
将[4-甲基-3-[甲基-[2-[(3-吗啉-4-基-5-苯基甲氧基-苯基)氨基]嘧啶-4-基]氨基]苯基]甲醇(2.15g，4.20mmol)和吡啶(0.75ml，9.25mmol)的乙酸酐溶液(9.32ml)在70℃下加热2小时。溶剂蒸发后，加入碳酸氢钠饱和水溶液。混合物用EtOAc萃取。有机层蒸发后，残余物用硅胶色谱法纯化(洗脱液EtOAc)，得到[3-[[2-[乙酰基-(3-吗啉-4-基-5-苯基甲氧基-苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]乙酸甲酯(2.23g，89％)。质谱MH+596。
在10％披钯木炭(400mg)存在时，使[3-[[2-[乙酰基-(3-吗啉-4-基-5-苯基甲氧基-苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]乙酸甲酯(1.1g，1.85mmol)与乙醇(15ml)-EtOAc(15ml)-DMF(8滴)的混合物在50PSI、室温下氢化3小时。固体过滤后，使混合物浓缩至干，用硅胶色谱法纯化(洗脱液0-3％甲醇/EtOAc)，得到[3-[[2-[乙酰基-(3-羟基-5-吗啉-4-基-苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]乙酸甲酯(636mg，68％)，为白色泡沫状物。NMR谱(DMSOd6)2.06(s，3H)，2.07(s，3H)，2.24(s，3H)，2.97-3.08(m，4H)，3.29(s，3H)，3.64-3.75(m，4H)，5.06(s，2H)，5.67(s，1H)，6.12(s，1H)，6.25(s，1H)，6.29(s，1H)，7.30(s，1H)，7.34(d，1H)，7.42(d，1H)，7.99(s，1H)，9.33(s，1H)；质谱MH+506。
实施例17 按照实施例16中所述方法，使[3-[[2-[乙酰基-(3-羟基-5-吗啉-4-基-苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]乙酸甲酯和相应的醇进行反应，得到下列化合物，只是使用聚合物支持的三苯膦(3mmol/g)，第一步不进行纯化，在脱保护步骤后，将化合物注入制备型HPLC-MS系统的HPLC柱(C18，5微米，直径19mm，长100mm)中，用水和含有2g/l碳酸铵的乙腈混合物洗脱(梯度)。



实施例18 将3-[[4-[[5-(羟甲基)-2-甲基-苯基]-甲基-氨基]嘧啶-2-基]氨基]-5-吗啉-4-基-苯甲酸(120mg，0.27mmol)、相应的胺(1.07mmol)、二异丙基乙胺(61μl，0.35mmol)和TBTU(112mg，0.35mmol)与DMF(1.5ml)的混合物在30℃下搅拌18小时。溶剂蒸发后，将残余物直接注入制备型HPLC-MS系统的HPLC柱(C18，5微米，直径21mm，长100mm)中，用水和含有2g/l碳酸铵的乙腈混合物洗脱(梯度)，溶剂蒸发后得到相应的酰胺。



如下制备用作原料的3-[[4-[[5-(羟甲基)-2-甲基-苯基]-甲基-氨基]嘧啶-2-基]氨基]-5-吗啉-4-基-苯甲酸 将3-氟-5-硝基苯甲酸乙酯(7g，32.8mmol)和吗啉(5.7ml，66mmol)与DMSO(5ml)的混合物在120℃下加热6小时。冷却后，混合物用水稀释。将所形成的沉淀物过滤，用水洗涤后干燥。用硅胶色谱法进一步纯化(洗脱液DCM)，得到3-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酸乙酯(6.73g，73％)，为黄色固体NMR谱(DMSOd6)1.35(t，3H)，3.32(m，4H)，3.76(m，4H)，4.36(q，2H)，7.81(s，1H)，7.90(s，1H)，8.01(s，1H)；质谱MH+281。
采用方法9使3-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酸乙酯氢化，只是使用氧化铂(IV)，得到3-氨基-5-吗啉-4-基-苯甲酸乙酯(6g，100％)，为白色固体。NMR谱(DMSOd6)1.28(t，3H)，3.03(m，4H)，3.71(m，4H)，4.23(q，2H)，5.21(s，2H)，6.38(s，1H)，6.70(s，2H)；质谱MH+251。
按照实施例1使3-氨基-5-吗啉-4-基-苯甲酸乙酯(3g，12mmol)和[3-[(2-氯嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇(2.64g，10mmol)进行反应，得到3-[[4-[[5-(羟甲基)-2-甲基-苯基]-甲基-氨基]嘧啶-2-基]氨基]-5-吗啉-4-基-苯甲酸乙酯(4.43g，93％)，为白色泡沫状物，只是将反应物在85℃下加热18小时。质谱MH+478。
将氢氧化钠(3.18g，79.6mmol)和3-[[4-[[5-(羟甲基)-2-甲基-苯基]-甲基-氨基]嘧啶-2-基]氨基]-5-吗啉-4-基-苯甲酸乙酯(3.8g，7.96mmol)与甲醇(40ml)-水(20ml)的混合物在室温下搅拌2小时。溶剂蒸发后，加入2N盐酸调节pH至3。将所形成的沉淀物过滤后干燥，得到3-[[4-[[5-(羟甲基)-2-甲基-苯基]-甲基-氨基]嘧啶-2-基]氨基]-5-吗啉-4-基-苯甲酸(3.21g，90％)，为固体。NMR谱(DMSOd6)2.09(s，3H)，3.06-3.19(m，4H)，3.39(s，1H)，3.70-3.81(m，4H)，4.50(s，2H)，5.23(bs，1H)，5.32(bs，1H)，7.08(s，1H)，7.19(s，1H)，7.27(d，1H)，7.35(d，1H)，7.66(s，1H)，7.79(bs，1H)，8.06(s，1H)，8.31(bs，1H)；质谱MH+450。
实施例19 按照实施例18中所述方法，使3-[[4-[(3-氯苯基)-甲基-氨基]嘧啶-2-基]氨基]-5-吗啉-4-基-苯甲酸(100mg，0.23mmol)反应，得到相应的酰胺







如下制备用作原料的3-[[4-[(3-氯苯基)-甲基-氨基]嘧啶-2-基]氨基]-5-吗啉-4-基-苯甲酸 将氢化钠(4.89g，73.4mmol，60％的油溶液)分批加到N-甲基-3-氯苯胺(8g，56.5mmol)与DMF(40ml)的冰冷溶液中。然后将该混合物加到2，4-二氯嘧啶(16.8g，113mmol)与DMF(40ml)的冰冷溶液中。将所得混合物在70℃下加热18小时。再加入氢化钠(极度过量)后，将混合物在100℃下加热2小时。冷却后，将混合物倒入碳酸氢钠饱和水溶液中，用DCM萃取。有机层经硫酸镁干燥后过滤。溶剂蒸发后，残余物用硅胶色谱法纯化(洗脱液0-20％EtOAc/DCM，然后10％甲醇/EtOAc)，得到4-[(3-氯苯基)-甲基-氨基]-1H-嘧啶-2-酮(4g，30％，浅褐色固体)。NMR谱(DMSOd6和CF3CO2D)3.53(s，3H)，7.46(m，1H)，7.67-7.60(m，3H)，7.78(m，1H)；质谱MH+236。
将DMF(5滴)加到4-[(3-氯苯基)-甲基-氨基]-1H-嘧啶-2-酮(3.08g，13.1mmol)与三氯氧化磷(30ml)的混合物中。将混合物在100℃下搅拌1.5小时。溶剂蒸发后，残余物用DCM稀释，并慢慢加到冷却的碳酸氢钠饱和水溶液中。混合物用DCM萃取。使有机层浓缩。残余物用硅胶色谱法纯化(洗脱液DCM)，得到2-氯-N-(3-氯苯基)-N-甲基-嘧啶-4-胺(2.56g，77％)，为白色固体。NMR谱(DMSOd6)3.38(s，3H)，6.40(d，1H)，7.38(m，1H)，7.45(m，1H)，7.54(m，2H)，8.05(d，1H)；质谱MH+254。
按照实施例18中所述方法、原料，使3-氨基-5-吗啉-4-基-苯甲酸乙酯(实施例18，原料)和2-氯-N-(3-氯苯基)-N-甲基-嘧啶-4-胺进行反应，得到 3-[[4-[(3-氯苯基)-甲基-氨基]嘧啶-2-基]氨基]-5-吗啉-4-基-苯甲酸乙酯(3.15g，89％)，为白色固体。质谱MH+468。
3-[[4-[(3-氯苯基)-甲基-氨基]嘧啶-2-基]氨基]-5-吗啉-4-基-苯甲酸(3.18g，定量)，为白色固体。NMR谱(DMSOd6)3.09(m，4H)，3.46(s，3H)，3.74(m，4H)，5.87(d，1H)，7.08(s，1H)，7.42-7.35(m，2H)，7.50(m，2H)，7.59(s，1H)，7.93(d，1H)，7.99(s，1H)，9.38(m，1H)；质谱MH+440。
实施例20 N2-(3，5-二吗啉代苯基)-N4-异丙基-N4-(3-甲氧基苯基)嘧啶-2，4-二胺
将N2-(3，5-二吗啉代苯基)-N4-异丙基-N2-(4-甲氧基苄基)-N4-(3-甲氧基苯基)嘧啶-2，4-二胺(170mg，0.23mmol)和茴香醚(126μl，1.16mmol)的TFA溶液(5ml)在130℃下搅拌7小时。使反应混合物浓缩至干，用DCM(30ml)稀释，用碳酸氢钠饱和水溶液(1x70ml)洗涤，经硫酸镁干燥后浓缩，得到粗产物，为灰白色胶状物。粗产物用硅胶快速色谱法纯化(用乙酸乙酯洗脱)。使溶剂蒸发至干，得到N2-(3，5-二吗啉代苯基)-N4-异丙基-N4-(3-甲氧基苯基)嘧啶-2，4-二胺(76mg，65.1％)，为白色泡沫状物。NMR谱(DMSOd6)1.09(s，6H)，3.03-3.11(m，8H)，3.70-3.77(m，8H)，3.78(s，3H)，5.19(d，1H)，5.31-5.41(m，1H)，6.11(t，1H)，6.77(dd，1H)，6.79(d，1H)，6.98(d，2H)，7.04(dd，1H)，7.45(dd，1H)，7.73(dd，1H)，8.82(s，1H)；质谱MH+505。
如下制备用作原料的N2-(3，5-二吗啉代苯基)-N4-异丙基-N2-(4-甲氧基苄基)-N4-(3-甲氧基苯基)嘧啶-2，4-二胺 在氮气氛下，将4N氯化氢的二噁烷溶液(0.050ml，0.20mmol)加到4-氯-N-(3，5-二吗啉代苯基)-N-(4-甲氧基苄基)嘧啶-2-胺(2g，4.03mmol)和3-甲氧基苯胺(0.473ml，4.23mmol)与2-丙醇(20ml)的搅拌悬浮液中。将所得悬浮液在80℃下搅拌1小时。
使反应混合物冷却至室温后，使溶剂蒸发。将残余物溶于DCM，用碳酸氢钠饱和水溶液猝灭，用DCM(1x30ml)萃取。有机相经硫酸镁干燥后浓缩，得到粗产物，为浅黄色胶状物。粗产物用硅胶快速色谱法纯化(用0-50％乙酸乙酯/DCM洗脱)。使溶剂蒸发至干，得到N2-(3，5-二吗啉代苯基)-N2-(4-甲氧基苄基)-N4-(3-甲氧基苯基)嘧啶-2，4-二胺(2.28g，97％)，为透明白色泡沫状物。质谱MH+583。
在氩气氛、25℃下，将氢化钠(13.8mg，0.34mmol，60％的油溶液)一次性加到溶于DMF(3ml)的N2-(3，5-二吗啉代苯基)-N2-(4-甲氧基苄基)-N4-(3-甲氧基苯基)嘧啶-2，4-二胺(134mg，0.23mmol)和2-氯丙烷(0.069ml，0.69mmol)的搅拌混合物中。将所得悬浮液在90℃下搅拌3小时。再依次加入另一份氢化钠(28mg，0.68mmol)和2-氯丙烷(0.14ml，1.4mmol)。将所得混合物在90℃下搅拌18小时。在搅拌下使反应混合物冷却至室温后，用氯化铵饱和水溶液猝灭。所得沉淀物经过滤收集，用水(100ml)洗涤后，干燥至恒重，得到N2-(3，5-二吗啉代苯基)-N4-异丙基-N2-(4-甲氧基苄基)-N4-(3-甲氧基苯基)嘧啶-2，4-二胺(145mg，定量)，为米色固体。质谱MH+625。
实施例21 (3-((2-(3，5-二吗啉代苯氨基)嘧啶-4-基)(2-甲氧基乙基)氨基)-4-甲基苯基)甲醇
在25℃下，将2-溴乙基甲基醚(0.103ml，1.10mmol)滴加到(3-(2-氯嘧啶-4-基氨基)-4-甲基苯基)甲醇(250mg，1.00mmol，方法2)和碳酸铯(652mg，2.00mmol)与DMF(4ml)的搅拌悬浮液中。将所得悬浮液在25℃下搅拌过夜。反应混合物经过滤后，使滤液浓缩至干。将3，5-二吗啉-4-基苯胺(264mg，1.00mmol，方法9)和盐酸4N的二噁烷溶液(2滴)悬浮于2-丙醇(3ml)后，在微波管中密封。将反应物在PersonalChemistry EMRYSTM Optimizer EXP微波合成仪中加热至140℃达10分钟。除去溶剂，将残余物溶于DMF(1.5ml)。加入氨水(100μl)，混合物用制备型HPLC纯化，采用Waters X-Terra反相柱(5微米硅胶，直径30mm，长150mm)，极性递减的水(含有0.2％碳酸铵)和乙腈的混合物为洗脱液。将流分蒸发至干，得到(3-((2-(3，5-二吗啉代苯氨基)嘧啶-4-基)(2-甲氧基乙基)氨基)-4-甲基苯基)甲醇(192mg，36％)，为粉红色固体。NMR谱(DMSOd6在297°K下)2.07(s，3H)，3.01-3.13(m，8H)，3.20(s，3H)，3.40-3.51(m，2H)，3.68-3.78(m，8H)，3.94-4.04(m，1H)，4.18-4.28(m，1H)，4.50(d，2H)，5.18(d，1H)，5.22(t，1H)，6.11(s，1H)，6.97(s，2H)，7.18(s，1H)，7.26(d，1H)，7.34(d，1H)，7.78(d，1H)，8.83(s，1H)；质谱MH+535。
采用上文中的方法，与相应的卤化物一起制备下列化合物
a在与3，5-二吗啉-4-基苯胺反应并使混合物冷却后，加入2N氢氧化钠水溶液(0.661ml，1.32mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后如前所述分离化合物。
实施例22 采用实施例21中所述方法，与2-氯-N-(5-甲氧基-2-甲基-苯基)-N-甲基-嘧啶-4-胺(200mg，0.8mmol)和相应的卤化物一起，制备下列化合物


a在与3，5-二吗啉-4-基苯胺反应并使混合物冷却后，加入2N氢氧化钠水溶液(0.481ml，0.96mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后如前所述分离化合物。
实施例23 1-[3-({4-[(3-氯苯基)(甲基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-5-吗啉-4-基苯基]哌啶-4-醇
将2-氯-N-(3-氯苯基)-N-甲基嘧啶-4-胺(180mg，0.71mmol)、1-(3-氨基-5-吗啉代苯基)哌啶-4-醇(196mg，0.71mmol)和HCl/二噁烷4N(0.195ml，0.78mmol)与2-戊醇(4ml)的悬浮液在密封管中于120℃搅拌1.5小时。使所形成的沉淀物在室温下冷却。沉淀物经过滤后，用2-戊醇洗涤并干燥。固体用DCM(10ml)和5N NH3的甲醇溶液(2ml)溶解。经过滤除去不溶物。使滤液浓缩至干，溶于DCM，过滤后浓缩至干。所得泡沫状物用乙醚和戊烷研磨，得到1-[3-({4-[(3-氯苯基)(甲基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-5-吗啉-4-基苯基]哌啶-4-醇(190mg，54.2％)，为粉红色固体。质谱M+H+495。
NMR谱(DMSOd6)1.39-1.50(m，2H)，1.74-1.84(m，2H)，2.71-2.81(m，2H)，2.96-3.05(m，4H)，3.41-3.50(m，5H)，3.54-3.63(m，1H)，3.66-3.74(m，4H)，4.65(d，1H)，5.82(d，1H)，6.08(s，1H)，6.90(s，1H)，6.95(s，1H)，7.35(dd，1H)，7.38(dd，1H)，7.49(s，1H)，7.50(dd，1H)，7.90(d，1H)，8.85(s，1H)。
如下制备用作原料的2-氯-N-(3-氯苯基)-N-甲基嘧啶-4-胺
将2，4-二氯嘧啶(4g，26.85mmol)、3-氯苯胺(2.84ml，26.85mmol)和三乙胺(4.49ml，32.22mmol)的EtOH(40ml)溶液在80℃下加热过夜。使溶剂蒸发。残余物用AcOEt和1M盐酸水溶液稀释。有机相用水、碳酸氢钠饱和水溶液和饱和盐水溶液洗涤，经硫酸镁干燥后浓缩，得到粗产物，为米色固体。粗产物用AcOEt(40ml)研磨，过滤，用CH2Cl2洗涤后干燥，得到00150-62-01(3g)，为白色固体。质谱M+H+240和242。NMR谱(DMSOd6)6.80(d，1H)，7.14(dd，1H)，7.40(dd，1H)，7.51(dd，1H)，7.82(s，1H)，8.22(d，1H)，10.20(s，1H)。

将2-氯-N-(3-氯苯基)嘧啶-4-胺(2.5g，10.41mmol)和碳酸铯(6.79g，20.83mmol)的DMF(15ml)悬浮液在25℃下搅拌10分钟后，加入甲基碘(0.648ml，10.41mmol)。在25℃下达3小时后，经过滤除去不溶物。使滤液浓缩至干，用AcOEt和水稀释。有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥后浓缩至干。固体用乙醚(20ml)研磨，过滤，干燥，得到2-氯-N-(3-氯苯基)-N-甲基嘧啶-4-胺(1.5g，56.7％)，为白色固体。质谱M+H+254和256。NMR谱(CDCl3)3.48(s，3H)，6.20(d，1H)，7.15(ddd，1H)，7.26(dd，1H)，7.36(ddd，1H)，7.42(dd，1H)，7.94(d，1H)。
实施例24 N4-(3-氯苯基)-N4-甲基-N2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-吗啉-4-基苯基]嘧啶-2，4-二胺
采用类似于实施例23中所述方法，使2-氯-N-(3-氯苯基)-N-甲基嘧啶-4-胺(180mg，0.71mmol)与3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-吗啉代苯胺(196mg，0.71mmol)反应，得到N4-(3-氯苯基)-N4-甲基-N2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-吗啉-4-基苯基]嘧啶-2，4-二胺(213mg，60.9％)，为白色固体。质谱M+H+494。NMR谱(DMSOd6)2.21(s，3H)，2.38-2.45(m，4H)，2.98-3.04m(m，4H)，3.04-3.09(m，4H)，3.44(s，3H)，3.67-3.74(m，4H)，5.83(d，1H)，6.08(s，1H)，6.94(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.38(dd，1H)，7.48(dd，1H)，7.49(s，1H)，7.90(d，1H)，8.85(s，1H)。
实施例25
按照实施例6合成法中所述来制备下列化合物


a如下制备用作原料的(2-((2-氯嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-3-甲基苯基)甲醇
按照方法1中所述，将2，4-二氯嘧啶(1.5g，10.07mmol)、2-氨基-3-甲基苯甲醇(市售)(1.285g，9.36mmol)和三乙胺(1.544ml，11.08mmol)与乙醇(13ml)的混合物在回流下搅拌20小时。后处理并纯化后，得到(2-(2-氯嘧啶-4-基氨基)-3-甲基苯基)甲醇(0.477g，18.97％)，为米色泡沫状物。质谱M+H+ 250。NMR谱(DMSOd6在323°K下)2.12(s，3H)，4.40(bs，2H)，4.97(bs，1H)，7.22(s，1H)，7.26(s，1H)，7.39(d，1H)，8.02(s，1H)，9.19(bs，1H)。

按照方法1中所述，将(2-(2-氯嘧啶-4-基氨基)-3-甲基苯基)甲醇(470mg，1.88mmol)、碳酸铯(1227mg，3.76mmol)和甲基碘(129μl，2.07mmol)与DMF(5ml)的悬浮液在氩气氛、22℃下搅拌20小时。后处理并纯化后，得到(2-((2-氯嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-3-甲基苯基)甲醇(386mg，78％)，为浅黄色固体。
质谱M+H+264。NMR谱(DMSOd6在323°K下)2.05(s，3H)，3.27(s，3H)，4.22(dd，1H)，4.36(dd，1H)，5.25(t，1H)，5.70(d，1H)，7.31(d，1H)，7.37(dd，1H)，7.45(d，1H)，7.91(d，1H)。
b如下制备用作原料的2-氯-N-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-N-甲基嘧啶-4-胺
按照方法1中所述，将2，4-二氯嘧啶(1.5g，10.07mmol)、2-甲氧基-6-甲基苯胺(1.285g，9.36mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.929ml，11.08mmol)的正丁醇(13ml)溶液在回流下搅拌15小时。后处理并纯化后，得到2-氯-N-(2-甲氧基-6-甲基苯基)嘧啶-4-胺(1.450g，57.7％)，为米色固体。质谱M+H+250。NMR谱(DMSOd6在323°K下)2.14(s，3H)，3.73(s，3H)，6.16(bs，1H)，6.89(d，1H)，6.95(d，1H)，7.21(dd，1H)，7.99(d，1H)，9.10(s，1H)。
采用类似于注释(a)的方法，使上述产物甲基化。粗产物用硅胶快速色谱法纯化(用10-30％乙酸乙酯/石油醚洗脱)。使溶剂蒸发至干，得到2-氯-N-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-N-甲基嘧啶-4-胺(816mg，97％)，为无色胶状物。质谱M+H+264。NMR谱(DMSOd6)DMSOd62.08(s，3H)，3.23(s，3H)，3.74(s，3H)，5.77(d，1H)，6.98(d，1H)，7.04(d，1H)，7.34(dd，1H)，7.91(d，1H)。
c如下制备用作原料的(3-((2-氯嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-氟苯基)甲醇
使(4-氟-3-硝基苯基)甲醇(2.5g，14.61mmol)和10％钯/C(0.25g，2.35mmol)的乙醇(70ml)悬浮液在1氢气压、21℃下氢化1小时。所得悬浮液经过滤后，使滤液浓缩至干，得到粗产物(3-氨基-4-氟苯基)甲醇(1.900g，92％)，为浅米色固体。质谱M+H+142。NMR谱(DMSOd6)4.32(d，2H)，5.00-5.07(m，3H)，6.43(ddd，1H)，6.73(dd，1H)，6.88(dd，1H)。

按照方法1中所述，将2，4-二氯嘧啶(1.5g，10.07mmol)、(3-氨基-4-氟苯基)甲醇(1.421g，10.07mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.929ml，11.08mmol)与正丁醇(13ml)的溶液在回流下搅拌15小时。后处理并纯化后，得到(3-(2-氯嘧啶-4-基氨基)-4-氟苯基)甲醇(1.170g，45.8％)，为米色固体。质谱M+H+254。NMR谱(DMSOd6)4.48(d，2H)，5.29(t，1H)，6.72(d，1H)，7.18(ddd，1H)，7.27(dd，1H)，7.60(d，1H)，8.17(d，1H)，9.81(bs，1H)。
采用类似于注释(a)的方法，使上述产物甲基化，得到(3-((2-氯嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-氟苯基)甲醇(60％)，为白色固体。质谱M+H+268。NMR谱(DMSOd6在323°K下)3.37(s，3H)，4.17(d，2H)，5.20(t，1H)，6.32(bs，1H)，7.34(dd，1H)，7.37-7.42(m，2H)，8.07(d，1H)。
d如下制备用作原料的(3-((2-氯嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-2-氟苯基)甲醇
NMR谱(DMSOd6)4.85(d，2H)，5.72(t，1H)，7.38(ddd，1H)，7.60(dd，1H)，8.21(dd，1H)。
在0℃下，将市售的BH3溶液(22.7ml；22.7mmol；1N的THF溶液)滴加到2-氟-3-硝基苯甲酸(2.8g；15.14mmol)的THF溶液(30ml)中。加入完成时，撤掉冰浴，继续搅拌3天。使反应混合物冷却至0℃后，慢慢加入甲醇。一旦停止放出气体，便真空除去溶剂，残余物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤后，经硫酸镁干燥。将滤液吸附在硅胶上，倒在快速色谱柱顶部，并用二氯甲烷洗脱。溶剂蒸发后，得到(3-硝基-2-氟苯基)甲醇(2.4g；93％)。

NMR谱(DMSOd6)4.34(d，2H)，4.74(bs，2H)，5.12(t，1H)，6.59(dd，1H)，6.77(ddd，1H)，6.91(dd，1H)。
在Pt/C存在下，用氢(30Psi)使(3-硝基-2-氟苯基)甲醇(2.1g，12.28mmol)的AcOEt溶液还原1小时。催化剂经过滤除去后，使溶剂蒸发，得到(3-氨基-2-氟苯基)甲醇(1.64g，95％，黄色固体)。

按照方法1中所述，将2，4-二氯嘧啶(300mg，2.01mmol)、(3-氨基-2-氟苯基)甲醇(256mg，1.81mmol)和三乙胺(309μl，2.22mmol)的2-丙醇(5ml)溶液在90℃下搅拌15小时。后处理并纯化后，得到(3-(2-氯嘧啶-4-基氨基)-2-氟苯基)甲醇(206mg，40.3％)，为白色固体。质谱M+H+254。
NMR谱(DMSOd6)4.44(s，2H)，5.39(bs，1H)，6.51(bs，1H)，7.13(ddd，1H)，7.30(dd，1H)，7.36(dd，1H)，8.09(d，1H)，9.41(bs，1H)。
采用类似于注释(a)的方法，使上述产物甲基化，得到(3-((2-氯嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-2-氟苯基)甲醇(73％)，为白色固体。质谱M+H+268。NMR谱(DMSOd6在323°K下)3.28(s，3H)，4.23(dd，1H)，4.37(dd，1H)，5.25(t，1H)，5.86(bs，1H)，7.22(dd，1H)，7.33(dd，1H)，7.38(d，1H)，7.96(bs，1H)。
e将3，5-二吗啉代苯胺(87mg，0.31mmol)、1-(3-((2-氯嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基苯基)乙酮(81mg，0.29mmol)和盐酸(4M的二噁烷溶液)(3.67μl，0.01mmol)与iPrOH(1ml)的混合物在80℃下搅拌6小时。使反应混合物浓缩至干后，用DCM甲醇/氨7N(95∶5，5ml)稀释。所得沉淀物经过滤除去后，用DCM洗涤。使滤液浓缩后，用硅胶快速色谱法纯化(用0-100％乙酸乙酯/DCM洗脱)，得到1-(3-((2-(3，5-二吗啉代苯氨基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基苯基)乙酮(106mg，71.8％)，微红色固体。
如下制备用作原料的1-(3-((2-氯嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基苯基)乙酮
在室温、1.3大气压下，使4-甲基-3-硝基乙酰苯(500mg，2.79mmol)和亚当斯氧化铂(44mg，0.2mmol)与乙酸乙酯(5ml)和乙醇(5.00ml)的溶液氢化30分钟。所得溶液经硅藻土垫过滤后，使滤液浓缩至干，得到黄色油状物，无需进一步纯化便可使用。质谱M+H+150。NMR谱(CDCl3)2.22(s，3H)，2.55(s，3H)，3.72(bs，2H)，7.12(d，1H)，7.24(d，1H)，7.29(dd，1H)。

将2，4-二氯嘧啶(200mg，1.34mmol)、1-(3-氨基-4-甲基苯基)乙酮(200mg，1.34mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.257ml，1.48mmol)的2-丙醇(2ml)溶液在80℃下搅拌3天。使反应混合物浓缩至干，用DCM稀释，用10％柠檬酸水溶液洗涤，经MgSO4干燥后，在硅胶存在下浓缩。粗产物用硅胶快速色谱法纯化(用20-50％乙酸乙酯/石油醚洗脱)。使溶剂蒸发至干，得到1-(3-(2-氯嘧啶-4-基氨基)-4-甲基苯基)乙酮(181mg，51.5％)，为白色固体。质谱M+H+262。NMR谱(CDCl3)2.34(s，3H)，2.60(s，3H)，6.33(d，1H)，6.87(bs，1H)，7.42(d，1H)，7.81(dd，1H)，7.74(d，1H)，8.13(d，1H)。
采用类似于注释(a)的方法，使上述产物甲基化，得到1-(3-((2-氯嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基苯基)乙酮(90％)，为白色固体。质谱M+H+276。NMR谱(CDCl3)2.21(s，3H)，2.60(s，3H)，3.44(s，3H)，5.76(d，1H)，7.47(d，1H)，7.76(d，1H)，7.88(d，1H)，7.91(d，1H)。
f按照注释(e)中所述，使3，5-二吗啉代苯胺(144mg，0.51mmol)与2-氯-N-(2-氟-5-甲氧基苯基)-N-甲基嘧啶-4-胺(130mg，0.49mmol)进行偶合，得到N2-(3，5-二吗啉代苯基)-N4-(2-氟-5-甲氧基苯基)-N4-甲基嘧啶-2，4-二胺(197mg，82％)，为透明黄色泡沫状物。
如下制备用作原料的2-氯-N-(2-氟-5-甲氧基苯基)-N-甲基嘧啶-4-胺
将2，6-二溴-4-氟苯酚(5g，18.53mmol)、碳酸钾(3.84g，27.79mmol)和硫酸二甲酯(1.928ml，20.38mmol)与丙酮(110ml)的悬浮液在回流下搅拌6小时。使反应混合物冷却至室温，将盐过滤，使滤液浓缩至干，用乙醚稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥后浓缩，得到产物1，3-二溴-5-氟-2-甲氧基苯(5.20g，99％)，为白色固体。NMR谱(CDCl3)3.86(s，3H)，7.28(d，2H)。

在温度保持0℃和+5℃之间的同时，在10分钟内，将冒烟的HNO390％(0.35ml)/浓H2SO4(6.5ml)溶液滴加到1，3-二溴-5-氟-2-甲氧基苯(2g，7.04mmol)与浓H2SO4(8.5ml)的搅拌悬浮液中。将所得悬浮液在冰浴中搅拌2小时，在冰(30g)中猝灭，用二氯甲烷(2x20ml)萃取。有机相用碳酸氢钠饱和水溶液(x2)洗涤，经硫酸镁干燥后浓缩，得到所需的1，3-二溴-5-氟-2-甲氧基-4-硝基苯(2.100g，91％)，为浅黄色油状物。粗产物无需进一步纯化便可用于下一步骤。NMR谱(CDCl3)3.92(s，3H)，7.53(d，1H)。

在60psi、21℃下，使1，3-二溴-5-氟-2-甲氧基-4-硝基苯(2.1g，6.38mmol)和10％钯/C 50％湿浆(0.5g，4.70mmol)与乙醇(60ml)的悬浮液在帕尔反应器(500ml)中氢化25小时。所得悬浮液经过滤后，使滤液浓缩至干。所得固体用甲醇稀释，加入7N NH3的甲醇溶液。使混合物浓缩至干，用二氯甲烷稀释，固体经过滤除去后，使溶剂蒸发。产物用硅胶快速色谱法纯化(15-40μm)，用二氯甲烷洗脱。使溶剂蒸发至干，得到2-氟-5-甲氧基苯胺(0.720g，80％)，为白色固体。质谱M+H+142。NMR谱(CDCl3)3.71(bs，2H)，3.74(s，3H)6.20(ddd，1H)，6.32(dd，1H)，6.88(dd，1H)。

按照方法1中所述，将2，4-二氯嘧啶(200mg，1.34mmol)、2-氟-5-甲氧基苯胺(189mg，1.34mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.257ml，1.48mmol)的2-丙醇(1.5ml)悬浮液在回流下搅拌3天。后处理并纯化后，得到2-氯-N-(2-氟-5-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺(220mg，64.6％)，为油状物，静置时结晶。质谱M+H+254。
NMR谱(CDCl3)3.82(s，3H)，3.58(d，1H)，3.67(ddd，1H)，6.90(bs，1H)，7.08(dd，1H)，7.49(bs，1H)，8.20(d，1H)。
采用类似于注释(a)的方法，使上述产物甲基化，得到2-氯-N-(2-氟-5-甲氧基苯基)-N-甲基嘧啶-4-胺(92％)，为无色油状物。质谱M+H+268。NMR谱(CDCl3)3.45(s，3H)，3.80(s，3H)，6.11(d，1H)，6.77(ddd，1H)，6.89(ddd，1H)，7.15(dd，1H)，7.95(d，1H)。

g将3，5-二吗啉代苯胺(254mg，0.97mmol)、(2-((2-氯嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)甲醇(180mg，0.64mmol)和氯化氢5N/iPrOH(5滴)与2-戊醇(5ml)的混合物在100℃下搅拌3小时。使反应物浓缩至干，将残余物溶于DMF(1.5ml)后，加入NH37N/MeOH(100μl)。将溶液过滤后，用制备型HPLC纯化(采用Waters X-Bridge反相柱(C-18，硅胶5微米，直径19mm，长100mm，流速40ml/分钟)，极性递减的水(含有0.2％碳酸铵)和乙腈的混合物为洗脱液)。使含有所需化合物的流分蒸发至干，得到深褐色固体，将其用硅胶快速色谱法进一步纯化(用0-5％甲醇/二氯甲烷洗脱)。使溶剂蒸发至干，得到(2-((2-(3，5-二吗啉代苯氨基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)甲醇，为浅褐色泡沫状物。该泡沫状物用乙醚研磨后，用石油醚稀释，超声处理10分钟后过滤，得到(2-((2-(3，5-二吗啉代苯氨基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)甲醇(125mg，38.3％)，为米色固体。
如下制备用作原料的(2-((2-氯嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)甲醇
将(2-氨基-4-甲氧基苯基)甲醇(555mg，3.62mmol)、2，4-二氯嘧啶(1080mg，7.25mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(DIPEA)(1.893ml，10.87mmol)的EtOH溶液(10ml)在80℃搅拌过周末。使反应混合物浓缩至干后，在乙酸乙酯(30ml)和水之间分配。水相用乙酸乙酯(2x30ml)萃取，合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥后浓缩，得到粗产物，为黄色油状物。粗产物用硅胶快速色谱法纯化(用0-50％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱)。使溶剂蒸发至干，得到(2-(2-氯嘧啶-4-基氨基)-4-甲氧基苯基)甲醇(340mg，35.3％)，为浅黄色固体。
质谱[M-H]-264。NMR谱(DMSOd6)3.75(s，3H)，4.41(s，2H)，5.14(bs，1H)，6.60(d，1H)，6.84(dd，1H)，7.02(s，1H)，7.39(d，1H)，8.10(d，1H)，9.40(bs，1H)。

在氮气氛、0℃下，将碘甲烷(0.082ml，1.32mmol)加到(2-(2-氯嘧啶-4-基氨基)-4-甲氧基苯基)甲醇(320mg，1.20mmol)和碳酸钾(250mg，1.81mmol)与DMF(10ml)的搅拌悬浮液中。将所得悬浮液在室温下搅拌过夜。反应混合物经过滤，浓缩至干后，在乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)之间分配。水相用乙酸乙酯(2x10ml)萃取，合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥后浓缩，得到粗产物，为黄色胶状物。粗产物用硅胶快速色谱法纯化(用0-40％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱)。使溶剂蒸发至干，得到(2-((2-氯嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)甲醇(200mg，59.4％)，为浅黄色胶状物。
质谱M+H+280。
NMR谱(DMSOd6)3.32(s被H2O峰部分掩蔽，3H)，3.76(s，3H)，4.18(d，1H)，4.28(d，1H)，5.09(bs，1H)，5.85(d，1H)，6.90(s，1H)，7.04(d，1H)，7.51(d，1H)，7.91(d，1H)。

h将(4-氯-2-(2-氯嘧啶-4-基氨基)苯基)甲醇(35mg，0.13mmol)、碘甲烷(8.87μl，0.14mmol)和碳酸钾(26.9mg，0.19mmol)与DMF(1ml)的混合物在氮气氛、室温下搅拌过夜。使反应物浓缩至干后，在乙酸乙酯和水之间分配。水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用饱和盐水溶液洗涤，经硫酸镁干燥后浓缩至干，得到粗制中间体，为黄色胶状物。
将上述中间体3，5-二吗啉代苯胺(51.2mg，0.19mmol)和氯化氢5N的iPrOH溶液(3滴)悬浮于2-戊醇(1ml)中，并在微波管中密封。使反应物在微波反应器中加热至140℃达15分钟。使反应混合物浓缩至干后，在乙酸乙酯和碳酸氢钠饱和水溶液之间分配。水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用饱和盐水溶液洗涤，经硫酸镁干燥后浓缩至干，得到粗产物，将其用硅胶快速色谱法纯化(用0-5％甲醇/二氯甲烷洗脱)。使溶剂蒸发至干，得到(4-氯-2-((2-(3，5-二吗啉代苯氨基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)苯基)甲醇(20.00mg，30.2％)，为橙色固体。
如下制备用作原料的(4-氯-2-(2-氯嘧啶-4-基氨基)苯基)甲醇
在1300毫巴、室温下，使(4-氯-2-硝基苯基)甲醇(1g，5.33mmol，ALDRICH)和氧化铂(IV)(100mg，0.44mmol)的乙醇(100ml)悬浮液氢化1小时。将所得悬浮液过滤，用乙醇洗涤后，使滤液浓缩至干，得到粗产物(2-氨基-4-氯苯基)甲醇，为浅橙色固体。粗产物用硅胶快速色谱法纯化(用0-3％甲醇/二氯甲烷洗脱)。使溶剂蒸发至干，得到(2-氨基-4-氯苯基)甲醇(0.650g，77％)，为浅橙色固体。
NMR谱(DMSOd6)4.34(d，2H)，5.06(t，1H)，5.20(s，2H)，6.51(dd，1H)，6.64(d，1H)，7.05(d，1H)。

将(2-氨基-4-氯苯基)甲醇(100mg，0.63mmol)、2，4-二氯嘧啶(99mg，0.67mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(DIPEA)(0.221ml，1.27mmol)的2-戊醇溶液(2ml)在100℃下搅拌3.5天。使反应混合物浓缩至干后，在乙酸乙酯和水之间分配。水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥后浓缩，得到粗产物，为橙色油状物。粗产物用硅胶快速色谱法纯化(用0-50％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱)。使溶剂蒸发至干，得到(4-氯-2-(2-氯嘧啶-4-基氨基)苯基)甲醇(38.0mg，22％)，为无色油状物，静置时结晶。质谱M+H+270。
NMR谱(DMSOd6)4.46(s，2H)，5.36(bs，1H)，6.67(d，1H)，7.32(dd，1H)，7.51(d，1H)，7.55(d，1H)，8.15(d，1H)，9.47(bs，1H)。
方法部分 方法1 2-氯-N-(3-氯-2，4-二氟-苯基)嘧啶-4-胺
将2，4-二氯嘧啶(6.0g，40.5mmol)、3-氯-2，4-二氟苯胺(6.28g，38.5mmol)、二异丙基乙胺(9.16ml，52.7mmol)和戊醇(20ml)的混合物回流24小时。减压浓缩后，将残余物溶于乙酸乙酯，溶液用水洗涤，干燥后浓缩。粗产物用二氯甲烷研磨，经过滤收集白色固体，得到2.1g所需产物。使滤液浓缩，用硅胶纯化(10-50％EtOAc/石油醚)，得到另外的1.9g产物(总产量4.0g，36％)。NMR谱(500MHz，DMSOd6)6.80(d，1H)，7.38(ddd，1H)，7.74(ddd，1H)，8.21(d，1H)，9.95(bs，1H)；质谱MH+276。
2-氯-N-(3-氯-2，4-二氟-苯基)-N-甲基-嘧啶-4-胺
向2-氯-N-(3-氯-2，4-二氟-苯基)嘧啶-4-胺(2.45g，8.91mmol)和Cs2CO3(5.79g，17.8mmol)的15ml乙腈悬浮液中滴加碘甲烷(0.55ml，8.91mmol)，将混合物搅拌过夜。减压蒸发，将残余物溶于二氯甲烷，将溶液过滤后蒸发。残余物用硅胶纯化(10-30％EtOAc/石油醚)，得到2-氯-N-(3-氯-2，4-二氟-苯基)-N-甲基-嘧啶-4-胺(2.20g，86％)，为油状物，静置时固化。
NMR谱(500MHz，DMSOd6)3.36(s，3H)，6.53(bs，1H)，7.49(ddd，1H)，7.62(ddd，1H)，8.15(bs，1H)；质谱MH+290。
方法2 [3-[(2-氯嘧啶-4-基)氨基]-4-甲基-苯基]甲醇
将2，4-二氯嘧啶(4g，27mmol)、(3-氨基-4-甲基苯基)甲醇(3.7g，27mmol)、三乙胺(4.13ml，29.7mmol)与乙醇(20ml)的混合物回流18小时。减压浓缩后，将残余物溶于乙酸乙酯，溶液用水洗涤，干燥后浓缩。粗产物用硅胶色谱法纯化(洗脱液5％甲醇/DCM)。收集流分后，使溶剂蒸发，将残余物在DCM(60ml)中搅拌，过滤后真空干燥，得到标题化合物(2.6g，39％)。NMR谱(500MHz，DMSOd6)2.15(s，3H)，4.46(d，2H)，5.18(t，1H)，6.44(m，1H)，7.14(d，1H)，7.22(s，1H)，7.25(d，1H)，8.07(d，1H)，9.55(bs，1H)；质谱 MH+250。
[3-[(2-氯嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇
在室温下，将碘甲烷(1.37ml，22.1mmol)滴加到[3-[(2-氯嘧啶-4-基)氨基]-4-甲基-苯基]甲醇(5.0g，20.1mmol)和Cs2CO3(13.1g，40.2mmol)与DMF(30ml)的悬浮液中。将混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸发，将残余物溶于DCM，将溶液过滤后蒸发。残余物用硅胶色谱法纯化(20-100％EtOAc/石油醚)，得到[3-[(2-氯嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇(3.2g，61％)，为固体。
NMR谱(500MHz，DMSOd6)2.06(s，3H)，3.32(s，3H)，4.50(d，2H)，5.25(t，1H)，5.80(d，1H)，7.20(s，1H)，7.31(m，1H)，7.38(m，1H)，7.94(d，1H)；质谱MH+264。
方法3
在室温下，将相应的溴衍生物(6.02mmol)滴加到[3-[(2-氯嘧啶-4-基)氨基]-4-甲基-苯基]甲醇(方法2，1.5g，6.02mmol)、Cs2CO3(2.94g，9.04mmol)和四丁基碘化铵(100mg)的悬浮液中达48小时。固体过滤后，使滤液减压蒸发，将残余物溶于DCM，将所得溶液过滤后蒸发。残余物用硅胶色谱法纯化(10-50％EtOAc/石油醚)，得到所需的化合物 方法4 4-(3-吗啉-4-基-5-硝基-苯基)吗啉
将3，5-二氟-1-硝基苯(50g，314mmol)和无水DMSO(25ml)与吗啉(164ml，1.89mol)的混合物在160℃下加热24小时。再加入无水DMSO(12.5ml)，将混合物在160℃下多加热66小时。冷却后，将混合物在DCM中稀释，用水和盐水洗涤后，经MgSO4干燥。溶剂蒸发后，残余物用硅胶色谱法纯化(洗脱液5％EtOAc/DCM)，得到4-(3-吗啉-4-基-5-硝基-苯基)吗啉(53.3g，58％)，为橙色固体。
NMR谱(DMSOd6)3.21(m，8H)，3.73(m，8H)，6.84(s，1H)，7.15(s，2H)；质谱MH+294。
方法5 4-(3-碘-5-硝基-苯基)吗啉
将1-氟-3-碘-5-硝基苯(0.97g，3.63mmol)、吗啉(3.16ml，36.3mmol)和DMSO(3ml)的混合物在90℃下加热4小时。冷却后，加入水，经过滤收集所得黄色沉淀物(1.12g，93％)。NMR谱(500MHz，DMSOd6)3.24-3.26(m，4H)，3.71-3.73(m，4H)，6.64(s，1H)，7.67(s，1H)，7.83(s，1H)。质谱MH+335。
方法6 4-(3-硝基-5-硫代吗啉-4-基-苯基)吗啉
将4-(3-碘-5-硝基-苯基)吗啉(方法5，300mg，1.0mmol)、碳酸铯(1.66g，5.1mmol)、Pd(OAc)2(11mg，0.051mmol)、BINAP(12mg，0.02mmol)和硫代吗啉(205μl，2.0mmol)与用氩气脱气的甲苯(10ml)的混合物加热回流3小时。冷却后，真空除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯，经硅藻土过滤，滤液用水洗涤，干燥并蒸发。粗产物用硅胶纯化(100％二氯甲烷)，得到140mg(44％)黄色固体。NMR谱(500MHz，DMSOd6)2.65-2.66(m，4H)，3.19-3.21(m，4H)，3.63-3.65(m，4H)，3.72-3.74(m，4H)，6.80(s，1H)，7.10(s，1H)，7.12(s，1H)。
采用同样的方法，用合适的胺替换吗啉，得到下列化合物
方法7 1-碘-3-(2-甲氧基乙氧基)-5-硝基-苯
将氢化钠(60％，408mg，10.2mmol)加到2-甲氧基乙醇(2.68ml，34mmol)的DMA(8ml)溶液中。在室温下5分钟后，加入1-碘-3，5-二硝基苯(2.0g，6.8mmol)，将混合物在100℃下加热3小时。冷却后，加入水，所得混合物用乙醚萃取。有机相经干燥后蒸发，残余物用硅胶纯化(100％DCM)，得到橙色油状物(1.3g，59％)。NMR谱(500MHz，DMSOd6)3.30(s，3H)，3.66(t，2H)，4.24(t，2H)，7.72(s，1H)，7.78(s，1H)，8.06(s，1H)。
方法8 4-(3-甲氧基-5-硝基-苯基)吗啉
将1.0g(3.4mmol)1-碘-3-甲氧基-5硝基苯(J.Med.Chem.2000，第43卷，第1670-1683页)、碳酸铯(5.54g，17mmol)、Pd(OAc)2(38mg，0.17mmol)、BINAP(42mg，0.068mmol)和吗啉(355μl，4.1mmol)与用氩气脱气的甲苯(40ml)的混合物加热回流3小时。冷却后，真空除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯，经硅藻土过滤，滤液用水洗涤，干燥并蒸发。粗产物用硅胶纯化(100％二氯甲烷)，得到775mg(96％)黄色固体。NMR谱(500MHz，DMSOd6)3.21-3.23(m，4H)，3.72-3.74(m，4H)，3.84(s，3H)，6.88(t，1H)，7.14(t，1H)，7.32(t，1H)。质谱MH+239。
4-[3-(2-甲氧基乙氧基)-5-硝基-苯基]吗啉
按照与上述方法同样的方法，由1-碘-3-(2-甲氧基乙氧基)-5-硝基-苯制备标题化合物(方法7，收率71％)。NMR谱(500MHz，DMSOd6)3.21-3.23(m，4H)，3.30(s，3H)，3.66(t，2H)，3.72-3.74(m，4H)，4.19(t，2H)，6.90(t，1H)，7.15(t，1H)，7.32(t，1H)。质谱MH+283。
方法9 3，5-二吗啉-4-基苯胺
在10％披钯木炭(5g)存在下，使4-(3-吗啉-4-基-5-硝基-苯基)吗啉(方法4，53.3g，182mmol)的乙醇溶液(700ml)在大气压和室温下氢化17小时。固体过滤后，用DMF洗涤，将所得滤液真空浓缩。残余物用乙醚研磨后，真空干燥。将该固体溶于DCM。将所得溶液过滤，加入乙醚。所得固体经过滤后高真空干燥，得到3，5-二吗啉-4-基苯胺(46.5g，97％)，为米色固体。
NMR谱(DMSOd6)2.97(m，8H)，3.68(m，8H)，4.74(s，2H)，5.69(s，2H)，5.73(s，1H)；质谱MH+264。
按照同样的方法，得到下列化合物


a使用氧化铂(IV)替换披钯木炭作为催化剂。
方法10 4-(3-甲基磺酰基-5-硝基-苯基)吗啉
将1-氟-3-碘-5-硝基苯(8.36g，31.3mmol)、碘化亚铜I(11.9g，62.6mmol)和甲烷亚磺酸钠(5.65g，纯度85％，47mmol)与DMF(50ml)的混合物在110℃下加热过夜。冷却后，将混合物倒入乙酸乙酯和水的混合物中后过滤。分离有机层，干燥后真空浓缩。残余物用硅胶色谱法纯化(洗脱液DCM)，得到1-氟-3-甲基磺酰基-5-硝基苯(4.49g，65％)，为浅色固体；NMR谱(500MHz，DMSOd6)3.42(s，3H)，8.33(m，1H)，8.52(m，2H)。
将1-氟-3-甲基磺酰基-5-硝基苯(2.42g，15.2mmol)和吗啉(5.3ml，60.9mmol)与DMSO(5ml)的混合物在110℃下加热30分钟。冷却后，加入水。将所得沉淀物过滤，用水洗涤后高真空干燥，得到4-(3-甲基磺酰基-5-硝基-苯基)吗啉(2.91g，67％)，为橙色固体。NMR谱(500MHz，DMSOd6)3.30-3.42(m+s，7H)，3.77(m，4H)，7.77(m，1H)，7.94(m，2H)。
采用同样的方法，用合适的胺替换第二步骤的吗啉，得到下列化合物

a产物用硅胶纯化(0-5％MeOH/EtOAc)。
b产物用硅胶纯化(0-2％MeOH/DCM)。
c产物用制备型HPLC系统纯化。
方法11 3-甲基磺酰基-5-吗啉-4-基-苯胺
在10％披钯木炭(1g)存在时，使4-(3-甲基磺酰基-5-硝基-苯基)吗啉(方法10，4.85g，16.9mmol)的乙醇溶液(70ml)在1.4巴压力、室温下氢化3小时。固体过滤后，用DMF洗涤，将所得滤液真空浓缩。残余物用硅胶色谱法纯化(洗脱液50％-70％EtOAc/DCM)，得到3-甲基磺酰基-5-吗啉-4-基-苯胺(4.12g，95％)，为黄色固体。
NMR谱(DMSOd6)3.08(m，7H)，3.72(m，4H)，5.49(s，2H)，6.37(s，1H)，6.56(m，2H)；质谱MH+257。
按照同样的方法，得到下列化合物 a粗产物收率。
b使用PtO2作为催化剂。
方法12 4-[3-(溴甲基)-5-硝基-苯基]吗啉
在氩气氛下，将甲硼烷-THF络合物的THF溶液(7.14ml，1M的THF溶液，7.14mmol)分批加到3-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酸(1.2g，4.76mmol；Glaxo国际专利申请WO2003101959实施例327第a部分，第228页)的冰冷溶液中。使混合物升温至室温，搅拌18小时后，慢慢加入甲醇猝灭。溶剂蒸发后，残余物用盐水稀释，用乙酸乙酯萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥。蒸发溶剂后，得到(3-吗啉-4-基-5-硝基-苯基)甲醇(1.1g，97％)，为黄色固体。NMR谱(500MHz，DMSOd6)3.23(m，4H)，3.75(m，4H)，4.56(d，2H)，5.44(t，1H)，7.33(s，1H)，7.54(s，1H)，7.60(s，1H)。
在室温下，将三苯基膦(3.96g，15.1mmol)和四溴化碳(5g，15.1mmol)加到(3-吗啉-4-基-5-硝基-苯基)甲醇(1.8g，7.56mmol)的DCM(130ml)溶液中。将混合物在室温下搅拌18小时。溶剂蒸发后，残余物用硅胶色谱法纯化(洗脱液DCM)，得到4-[3-(溴甲基)-5-硝基-苯基]吗啉(1.6g，70％)，为黄色固体。NMR谱(500MHz，DMSOd6)3.25(m，4H)，3.75(m，4H)，4.76(s，2H)，7.51(s，1H)，7.60(s，1H)，7.71(s，1H)。
方法13 4-[3-(甲氧基甲基)-5-硝基-苯基]吗啉
在室温下，将4-[3-(溴甲基)-5-硝基-苯基]吗啉(方法12，800mg，2.66mmol)加到甲醇钠(7.44mmol)的THF溶液[通过将甲醇(0.301ml，7.44mmol)加到氢化钠(298mg，60％的油溶液，7.44mmol)与THF(15ml)的冰冷悬浮液中制备]中。将混合物在室温下搅拌18小时。溶剂蒸发后，残余物用水稀释，用DCM萃取。有机层经硫酸镁干燥后真空蒸发。残余物用硅胶色谱法纯化(洗脱液0％-7％EtOAc/DCM)，得到4-[3-(甲氧基甲基)-5-硝基-苯基]吗啉(582mg，87％)，为油状物，静置时结晶。NMR谱(500MHz，DMSOd6)3.24(m，4H)，3.33(s，3H)，3.75(m，4H)，4.48(s，2H)，7.33(s，1H)，7.56(s，1H)，7.59(s，1H)；质谱MH+253。
4-[3-硝基-5-(丙-2-基氧基甲基)苯基]吗啉
采用与上述相同的方法，使4-[3-(溴甲基)-5-硝基-苯基]吗啉(700mg，2.33mmol)与异丙醇钠反应，得到4-[3-硝基-5-(丙-2-基氧基甲基)苯基]吗啉(375mg，58％)，为油状物。NMR谱(500MHz，DMSOd6)1.16(d，6H)，3.23(m，4H)，3.65(m，1H)，3.75(m，4H)，4.52(s，2H)，7.33(s，1H)，7.57(s，2H)；质谱MH+281。
方法14
将4-[3-(溴甲基)-5-硝基-苯基]吗啉(方法12，325mg，1.08mmol)、相应的胺(1.3mmol)、碳酸钾(298mg，2.2mmol)和四丁基碘化铵(30mg)与乙腈(4ml)的混合物在45℃下加热3小时。冷却后，混合物用DCM稀释。将所得固体滤出。
使滤液浓缩，得到相应的胺，为固体
方法15 N，N-二甲基-3-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酰胺
将草酰氯(4.03ml，47.6mmol)和DMF(1滴)依次加到3-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酸(800mg，3.17mmol)的DCM(4ml)悬浮液中。使混合物回流30分钟。冷却后，使混合物浓缩至干，在DCM(2ml)中稀释，得到3-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酰氯溶液，将其滴加到二甲胺盐酸盐(517mg，6.34mmol)和二异丙基乙胺(1.66ml，9.52mmol)与DCM(4ml)的冰冷溶液中。在0℃下搅拌20分钟后，混合物用水稀释，用DCM萃取。有机层经硫酸镁干燥后真空蒸发。残余物用硅胶色谱法纯化(洗脱液0％-20％EtOAc/DCM)，得到N，N-二甲基-3-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酰胺(847mg，96％)。
NMR谱(500MHz，DMSOd6)2.90(s，3H)，2.99(4H)，3.74(m，4H)，7.37(s，1H)，7.54(s，1H)，7.69(s，1H)。质谱MH+280。
方法16 3-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲腈
用3-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酸(1.5g，5.95mmol)和7N甲醇/氨(1.7ml)替换二甲胺盐酸盐，重复方法15中所述方法，得到3-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酰胺(961mg，64％)，为黄色固体，只是化合物用水和DCM的混合物研磨分离，过滤后干燥。NMR谱(500MHz，DMSOd6)3.30(m，4H)，3.77(m，4H)，7.64(s，1H)，7.78(s，1H)，7.82(s，1H)，8.08(s，1H)，8.26(s，1H)；质谱MH+252。
将氯甲酸三氯甲酯(2.77ml，23mmol)滴加到3-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酰胺(961mg，3.83mmol)与磷酸三甲酯(5ml)的冰冷混合物中。将混合物在60℃下加热24小时。冷却后，将水加到混合物中。所得沉淀物经过滤，用水洗涤后干燥。该固体用硅胶色谱法纯化(洗脱液DCM)，得到3-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲腈(693mg，78％)。NMR谱(500MHz，DMSOd6)3.34(m，4H)，3.74(m，4H)，7.83(s，1H)，7.91(s，1H)，7.99(s，1H)。
方法17 3-(甲氧基甲基)-5-吗啉-4-基-苯胺
在氧化铂(IV)(60mg)存在下，将4-[3-(甲氧基甲基)-5-硝基-苯基]吗啉(方法13，580mg，2.30mmol)的乙醇溶液(15ml)在氢气压(大气压)、室温下搅拌直到停止吸收氢气。催化剂过滤后，蒸发溶剂，得到3-(甲氧基甲基)-5-吗啉-4-基-苯胺(510mg，100％)，为油状物，静置时结晶；NMR谱(500MHz，DMSOd6)2.99(m，4H)，3.23(s，3H)，3.70(m，4H)，4.19(s，2H)，4.89(m，2H)，6.05(m，3H)；质谱MH+223。
采用同样的方法，得到下列苯胺

a使用披钯木炭替换氧化铂作为催化剂。
方法18 3-氨基-N，N-二甲基-5-吗啉-4-基-苯甲酰胺
在10％披钯木炭(200mg)存在下，将N，N-二甲基-3-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酰胺(方法15，833mg，2.98mmol)的乙酸乙酯(20ml)-乙醇(20ml)溶液在氢气氛(40psi)、室温下搅拌直到停止吸收氢气。催化剂过滤后，蒸发溶剂，得到3-氨基-N，N-二甲基-5-吗啉-4-基-苯甲酰胺(510mg，100％)，为白色固体。NMR谱(500MHz，DMSOd6)2.50(s，3H)，3.01(s，3H)，3.34(m，4H)，3.70(m，4H)，5.07(m，2H)，6.01(s，1H)，6.06(s，1H)，6.17(s，1H)。质谱MH+250。
方法19 3-氨基-5-吗啉-4-基-苯甲腈
将3-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲腈(方法16，693mg，2.97mmol)、甲酸铵(1.87g，29.7mmol)和10％披钯木炭(150mg)与THF(15ml)的混合物加热回流3小时。冷却后使溶剂蒸发，使混合物在水和乙酸乙酯混合物中分配。催化剂过滤后，有机层经MgSO4干燥并真空蒸发，得到3-氨基-5-吗啉-4-基-苯甲腈(527mg，87％)，为白色固体。
NMR谱(500MHz，DMSOd6)3.05(m，4H)，3.70(m，4H)，5.41(m，2H)，6.33(s，1H)，6.39(s，1H)，6.49(s，1H)；质谱MH+204。
方法20 1-(3-氨基-5-吗啉-4-基-苯基)哌啶-4-醇
将3，5-二氟-硝基苯(500mg，3.1mmol)和4-羟基哌啶(317mg，3.1mmol)的DMSO(3ml)溶液在100℃下加热2小时。然后加入吗啉(1.3ml)，将混合物在155℃下加热16小时。加入DMSO(1ml)和吗啉(1ml)，再将混合物在177℃下搅拌3小时。使反应混合物在乙醚和水之间分配，有机层用碳酸氢钠饱和溶液洗涤，干燥并蒸发。粗产物用硅胶纯化(0-100％二氯甲烷/乙酸乙酯)，得到116mg(收率12％)1-(3-吗啉-4-基-5-硝基-苯基)哌啶-4-醇，为橙色固体。NMR谱(500MHz，DMSOd6)1.42-1.46(m，2H)，1.79-1.82(m，2H)，2.92-2.98(m，2H)，3.18-3.20(m，4H)，3.60-3.67(m，3H)，3.72-3.74(m，4H)，4.69(d，1H)，6.82(s，1H)，7.08(s，1H)，7.13(s，1H)。质谱MH+308。
在氧化铂(IV)(80mg)存在下，将1-(3-吗啉-4-基-5-硝基-苯基)哌啶-4-醇(106mg，0.34mmol)与乙酸乙酯(3ml)和乙醇(3ml)的溶液在氢气氛(50psi)、室温下搅拌直到停止吸收氢气。催化剂过滤后，蒸发溶剂，得到标题化合物(96mg，100％)。质谱MH+278。
方法21 4-氯-N-(3，5-二吗啉-4-基苯基)嘧啶-2-胺
将氢化钠(60％，0.99g，24.7mmol)分批加到N-(3，5-二吗啉-4-基苯基)甲酰胺(4.5g，15mmol)[制备法如下将3，5-二吗啉-4-基苯胺(方法9，10g)的甲酸(100ml)溶液加热回流3小时，使溶剂蒸发后，用乙酸乙酯/碳酸氢钠水溶液进行分配，用硅胶色谱法处理(1-4％MeOH/DCM)]与THF(130ml)的冰冷溶液中。将混合物在室温下搅拌15分钟，然后在0℃下冷却。将4-氯-2-甲基磺酰基嘧啶(3.26g，17mmol，L.Xu等，J.Org.Chem.2003，68，5388)分批加到混合物中。使反应物升温至室温后搅拌过夜。加入氢氧化钠水溶液(2N，14ml)和甲醇(20ml)，将混合物搅拌1小时。真空浓缩后，将残余物溶于二氯甲烷，用水洗涤，干燥并蒸发，用乙醚研磨后，得到米色固体(4.2g，73％)。NMR谱(500MHz，DMSO)3.05-3.07(m，8H)，3.72-3.73(m，8H)，6.19(s，1H)，6.88(s，2H)，6.91(d，1H)，8.41(d，1H)，9.73(s，1H)；质谱MH+376。
方法22 (3-甲基氨基苯基)甲醇
使3-氨基苯甲醇(1.0g，8.1mmol)在甲酸(15ml)中回流2小时。真空除去甲酸后，将残余物溶于乙酸乙酯，并依次用碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗涤，干燥后浓缩，得到(3-甲酰氨基苯基)甲酸甲酯(1.28g，88％)，为油状物。质谱MH+180。
将碳酸铯(1.7g，5.3mmol)加到(3-甲酰氨基苯基)甲酸甲酯(0.64g，3.5mmol)的DMF(15ml)溶液中，然后加入甲基碘(0.24ml，3.9mmol)，将混合物在室温下搅拌3小时。使反应混合物真空浓缩后，将残余物溶于二氯甲烷。将沉淀的固体过滤，浓缩滤液，得到[3-(甲酰基-甲基-氨基)苯基]甲酸甲酯，为油状物。将该产物溶于甲醇(3ml)后，加入4N氢氧化钠水溶液(3ml)。将反应混合物在70℃下加热2小时，之后使溶液浓缩，并用氯化铵饱和溶液中和。含水溶液用乙醚萃取，有机层用盐水洗涤，干燥并蒸发，得到(3-甲基氨基苯基)甲醇，为油状物(400mg，两个步骤的收率82％)。NMR谱(500MHz，DMSO)2.65(d，3H)，4.37(d，2H)，4.99(t，1H)，5.54(d，1H)，6.38(d，1H)，6.47(d，1H)，6.50(s，1H)，7.00(t，1H)；质谱MH+138。
同样制备下列苯胺
a采用甲醇(20ml)作为溶剂，在室温下用5N氯化氢的异丙醇溶液(4ml)进行脱保护步骤。
方法23 2-氯-N-(5-甲氧基-2-甲基-苯基)嘧啶-4-胺
按照与方法2相同的方法，采用2-甲基-5-甲氧基苯胺制备。粗产物用硅胶纯化(10-40％乙酸乙酯/石油醚)，得到标题化合物，收率40％。NMR谱(500MHz，DMSOd6)2.11(s，3H)，3.72(s，3H)，6.52(bs，1H)，6.78(dd，1H)，6.95(s，1H)，7.19(d，1H)，8.08(d，1H)，9.49(bs，1H)。
2-氯-N-(5-甲氧基-2-甲基-苯基)-N-甲基-嘧啶-4-胺
按照与方法2相同的方法，采用2-氯-N-(5-甲氧基-2-甲基-苯基)嘧啶-4-胺制备。NMR谱(500MHz，DMSOd6)2.00(s，3H)，3.30(s，3H)，3.74(s，3H)，5.84(d，1H)，6.91(s，1H)，6.95(d，1H)，7.33(d，1H)，7.93(d，1H)；质谱MH+264。
方法24 N-[2-[(2-氯嘧啶-4-基)氨基]-4-甲氧基-苯基]乙酰胺
按照与方法2相同的方法，采用N-(2-氨基-4-甲氧基-苯基)乙酰胺制备，但是反应在DMF中于110℃进行15小时。NMR谱(500MHz，DMSOd6)1.99(s，3H)，3.74(s，3H)，6.64(d，1H)，6.80(dd，1H)，7.13(s，1H)，7.40(d，1H)，8.12(d，1H)，9.24(s，1H)，9.34(s，1H)。
N-[2-[(2-氯嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-4-甲氧基-苯基]乙酰胺
按照与方法2相同的方法，采用2-氯-N-(5-甲氧基-2-甲基-苯基)嘧啶-4-胺制备。NMR谱(500MHz，DMSOd6)1.91(s，3H)，3.27(s，3H)，3.74(s，3H)，5.96(bs，1H)，6.94-6.98(m，2H)，7.66(d，1H)，7.94(bs，1H)，9.25(bs，1H)；质谱MH+307。
方法25 4-氯-N-(3，5-二吗啉-4-基苯基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]嘧啶-2-胺
将氢化钠(1.66g，41.6mmol，60％的油溶液)分批加到4-氯-N-(3，5-二吗啉-4-基苯基)嘧啶-2-胺(13g，34.6mmol)与THF(100ml)的冰冷溶液中。在室温下搅拌2小时后，将4-甲氧基苄基溴(6.57ml，45.1mmol)和碘化钾(100mg)加到混合物中后加入DMF(10ml)。将所得混合物在室温下搅拌15小时。混合物用氯化铵饱和水溶液和乙酸乙酯进行分配，用乙酸乙酯进一步萃取。合并有机层后，经硫酸镁干燥。使溶剂蒸发，残余物用硅胶色谱法纯化(洗脱液40％-100％乙酸乙酯/石油醚)，用乙醚/石油醚研磨后，得到标题化合物(12.37g，72％)，为白色固体。NMR谱(DMSOd6)3.01(m，8H)，3.70(m，11H)，5.05(s，2H)，6.23(s，2H)，6.33(s，1H)，6.82(m，3H)，7.17(d，2H)，8.29(d，1H)；质谱MH+496。
权利要求
1.一种下式I的化合物或其药学上可接受的盐
其中
R1为被一个或多个选自以下的取代基任选取代的(1-4C)烷基、(3-4C)环烷基或环丙基甲基-OR5(其中R5选自氢或(1-2C)烷基)、氰基、卤素或-NR6R7(其中R6和R7独立选自氢、(1-2C)烷基或(1-2C)烷酰基)；
n为0、1、2或3；
每个存在的R2基团独立选自(1-2C)烷基、(1-2C)烷氧基、氟、氯、氰基、羟基(1-2C)烷基或下式基团
-Q-R8
其中Q选自-CO-、-NRa-、-NRa-CO-、-NRa-COO-、NRaCONRb、-CONRa-、-S(O)z-(其中z为0、1或2)、-SO2NRa-和-NRaSO2-，Ra和Rb各自独立选自氢或甲基，R8为氢或(1-2C)烷基；
R3选自
(i)氢、卤素、硝基、氰基或羟基；
(ii)任选取代的(1-6C)烷基、(2-6C)烯基或(2-6C)炔基，其中任选的取代基选自
氰基；
卤素；
下式基团
-W-R9
其中W选自-O-、-S(O)p-(其中p为0、1或2)、-CO-、-NRbCO-、-CONRb-、-NRbCONRb-、-SO2NRb-、-NRbSO2-或-NRbCOO-；
Rb选自氢或(1-2C)烷基；
R9选自氢或(1-4C)烷基；
或-NR10R11，其中R10和R11独立选自氢或被卤素、羟基、氰基或(1-4C)烷氧基任选取代的(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基或(3-6C)环烷基(1-2C)烷基，或者R10和R11连接起来形成4、5、6或7元杂环，所述环除含有R10和R11与之连接的氮原子以外，还任选含有一个或两个选自O、N或S的额外杂原子，并且其中存在的任何S原子都可被任选氧化成SO和SO2基团，并且其中存在于环中的任何碳原子都被以下基团任选取代氧代、卤素、羟基、氰基、(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-2C)烷氧基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷酰基、(1-4C)链烷磺酰基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-6C)烷基氨基羰基或二-(1-6C)烷基氨基羰基，且存在于环中的任何有效氮原子都被以下基团任选取代(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、(1-2C)烷氧基-(1-4C)烷基或(1-4C)烷酰基；
(iii)基团-NR12R13，其中R12和R13各自独立选自氢或被卤素、羟基、氰基或(1-4C)烷氧基任选取代的(1-6C)烷基(3-6C)环烷基或(3-6C)环烷基(1-2C)烷基，或者R12和R13连接起来形成4、5、6或7元杂环，所述环除含有R12和R13与之连接的氮原子以外，还任选含有一个或两个选自O、N或S的额外杂原子，并且其中存在的任何S原子都可被任选氧化成SO和SO2基团，并且其中存在于环中的任何碳原子都被以下基团任选取代氧代、卤素、羟基、氰基、(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-2C)烷氧基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷酰基、(1-4C)链烷磺酰基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-6C)烷基氨基羰基或二-(1-6C)烷基氨基羰基，且存在于环中的任何有效氮原子都被以下基团任选取代(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、(1-2C)烷氧基-(1-4C)烷基或(1-4C)烷酰基；或者
(iv)下式(II)的基团
-X-R14
其中X选自-O-、-S(O)p-(其中p为0、1或2)、-CO-、-NRcCO-、-CONRc-、-NRcCOO-和-NRcSO2-，
其中Rc选自氢或(1-2C)烷基；
R14为被卤素、羟基、氰基或(1-4C)烷氧基任选取代的(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基(1-2C)烷基、氧杂环己烷基或氧杂环戊烷基，或者R14为
-NR15R16
其中R15和R16独立选自氢、(1-2C)烷酰基或(1-2C)烷基，或者R15和R16连接起来形成4、5、6或7元杂环，所述环除含有R15和R16与之连接的氮原子以外，还任选含有一个或两个选自O、N或S的额外杂原子，并且其中存在的任何S原子都可被任选氧化成SO和SO2基团，并且其中存在于环中的任何碳原子都被以下基团任选取代氧代、卤素、羟基、氰基、(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-2C)烷氧基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷酰基、(1-4C)链烷磺酰基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-6C)烷基氨基羰基或二-(1-6C)烷基氨基羰基，且任何有效氮原子都被以下基团任选取代(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、(1-2C)烷氧基-(1-4C)烷基或(1-4C)烷酰基；
R4为基团-NR17R18，其中R17和R18连接起来形成4、5、6或7元杂环，所述环除含有R17和R18与之连接的氮原子以外，还任选含有一个或两个选自O、N或S的额外杂原子，并且其中存在的任何S原子都可被任选氧化成SO或SO2基团，并且其中存在于环中的任何碳原子都被以下基团任选取代氧代、卤素、羟基、氰基、(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-2C)烷氧基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷酰基、(1-4C)链烷磺酰基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-6C)烷基氨基羰基或二-(1-6C)烷基氨基羰基，且存在于环中的任何有效氮原子都被以下基团任选取代(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、(1-2C)烷氧基-(1-4C)烷基或(1-4C)烷酰基；
前提条件是
·如果n为1且R2为(1-2C)烷氧基，则该烷氧基不位于相对于-NR1-基团的对位即4位
·如果n为1且R2为乙氧基，则该乙氧基不位于相对于-NR1-基团的间位即3位；
·如果R2为式-Q-R8基团，则R4不为4-甲基哌嗪-1-基，其中Q为NRa-CO-，Ra为氢，R8为(1-2C)烷基。
2.一种下式的I化合物
其中
R1为被一个或多个选自以下的取代基任选取代的(1-4C)烷基-OR5(其中R5选自氢或(1-2C)烷基)、氰基、卤素或-NR6R7(其中R6和R7独立选自氢、(1-2C)烷基或(1-2C)烷酰基)；
n为0、1、2或3；
每个存在的R2基团独立选自(1-2C)烷基、(1-2C)烷氧基、氟、氯、氰基、羟基(1-2C)烷基或下式基团
-Q-R8
其中Q选自-CO-、-NRa-、-NRa-CO-、-NRa-COO-、NRaCONRb、-CONRa-、-S(O)z-(其中z为0、1或2)、-SO2NRa-和-NRaSO2-，Ra和Rb各自独立选自氢或甲基，R8为氢或(1-2C)烷基；
R3选自
(i)氢、卤素、硝基、氰基或羟基；
(ii)任选取代的(1-6C)烷基、(2-6C)烯基或(2-6C)炔基，其中任选的取代基选自氰基、卤素、下式基团
-W-R9
其中W选自-O-、-S(O)p-(其中p为0、1或2)、-CO-、-NRbCO-、-CONRb-、-NRbCONRb-、-SO2NRb-、-NRbSO2-或-NRbCOO-；
Rb选自氢或(1-2C)烷基；
R9选自氢或(1-4C)烷基；
或-NR10R11，其中R10和R11独立选自氢或(1-2C)烷基，或者R10和R11连接起来形成4、5、6或7元杂环，所述环除含有R10和R11与之连接的氮原子以外，还任选含有一个或两个选自O、N或S的额外杂原子，并且其中存在的任何S原子都可被任选氧化成SO和SO2基团，并且其中存在于环中的任何碳原子都被以下基团任选取代氧代、卤素、羟基、氰基、(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-2C)烷氧基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷酰基、(1-4C)链烷磺酰基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-6C)烷基氨基羰基或二-(1-6C)烷基氨基羰基，并且存在于环中的任何有效氮原子都被以下基团任选取代(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、(1-2C)烷氧基-(1-4C)烷基或(1-4C)烷酰基；
(iii)基团-NR12R13，其中R12和R13各自独立选自氢或(1-6C)烷基，或者R12和R13连接起来形成4、5、6或7元杂环，所述环除含有R12和R13与之连接的氮原子以外，还任选含有一个或两个选自O、N或S的额外杂原子，并且其中存在的任何S原子都可被任选氧化成SO和SO2基团，并且其中存在于环中的任何碳原子都被以下基团任选取代氧代、卤素、羟基、氰基、(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-2C)烷氧基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷酰基、(1-4C)链烷磺酰基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-6C)烷基氨基羰基或二-(1-6C)烷基氨基羰基，并且存在于环中的任何有效氮原子都被以下基团任选取代(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、(1-2C)烷氧基-(1-4C)烷基或(1-4C)烷酰基；或者
(iv)下式(II)的基团
-X-R14
其中X选自-O-、-S(O)p-(其中p为0、1或2)、-CO-、-NRcCO-、-CONRc-、-NRcCOO-和-NRcSO2-，
其中Rc选自氢或(1-2C)烷基；
R14为被卤素、羟基、氰基、(1-4C)烷氧基任选取代的(1-4C)烷基，或者R14为
-NR15R16
其中R15和R16独立选自氢、(1-2C)烷酰基或(1-2C)烷基，或者R15和R16连接起来形成4、5、6或7元杂环，所述环除含有R15和R16与之连接的氮原子以外，还任选含有一个或两个选自O、N或S的额外杂原子，并且其中存在的任何S原子都可被任选氧化成SO和SO2基团，并且其中存在于环中的任何碳原子都被以下基团任选取代氧代、卤素、羟基、氰基、(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-2C)烷氧基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷酰基、(1-4C)链烷磺酰基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-6C)烷基氨基羰基或二-(1-6C)烷基氨基羰基，且任何有效氮原子都被以下基团任选取代(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、(1-2C)烷氧基-(1-4C)烷基或(1-4C)烷酰基；
R4为基团-NR17R18，其中R17和R18连接起来形成4、5、6或7元杂环，所述环除含有R17和R18与之连接的氮原子以外，还任选含有一个或两个选自O、N或S的额外杂原子，并且其中存在的任何S原子都可被任选氧化成SO或SO2基团，并且其中存在于环中的任何碳原子都被以下基团任选取代氧代、卤素、羟基、氰基、(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-2C)烷氧基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷酰基、(1-4C)链烷磺酰基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-6C)烷基氨基羰基或二-(1-6C)烷基氨基羰基，且存在于环中的任何有效氮原子都被以下基团任选取代(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、(1-2C)烷氧基-(1-4C)烷基或(1-4C)烷酰基；
前提条件是
·如果R2为(1-2C)烷氧基，则该烷氧基不位于相对于-NR1-基团的对位即4位；
·如果R2为式-Q-R8基团，则R4不为4-甲基哌嗪-1-基，其中Q为NRa-CO-，Ra为氢，R8为(1-2C)烷基。
3.权利要求1或权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为被一个或多个选自-OR5(其中R5选自氢或(1-2C)烷基)的取代基任选取代的(1-4C)烷基。
4.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个存在的R2基团独立选自(1-2C)烷基、(1-2C)烷氧基、氟、氯、氰基、羟基(1-2C)烷基或下式基团
-Q-R8
其中Q选自-CO-、-NRa-CO-、-S(O)z-(其中z为0、1或2)，Ra选自氢或甲基，R8为氢或(1-2C)烷基。
5.权利要求1-4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为基团-NR12R13，其中R12和R13各自独立选自氢或(1-6C)烷基，或者R12和R13连接起来形成5、6或7元杂环，并且其中除R12和R13与之连接的氮原子以外，所述环还任选含有一个或两个选自O、N或S的额外杂原子，并且其中所述环在任何有效碳原子上被一个或两个选自以下的取代基任选取代氧代、卤素、羟基、氰基、(1-4C)烷基或(1-4C)链烷磺酰基，且存在于环中的任何有效氮原子都被(1-4C)烷基或(1-4C)烷酰基任选取代。
6.权利要求1-5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为基团-NR17R18，其中R17和R18连接起来形成6元杂环，所述环除含有R17和R18与之连接的氮原子以外，还任选含有一个或两个选自O、N或S的额外杂原子，并且其中所述环在任何有效碳原子上被一个或两个选自以下的取代基任选取代氧代、卤素、羟基、氰基或(1-4C)烷基，且任何有效氮原子都被以下基团任选取代(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基或(1-4C)烷酰基。
7.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，它是实施例1-25中的任一个。
8.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是[3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇。
9.权利要求8的化合物，所述化合物是
-[3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇的游离碱形式；
-[3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇的苯磺酸盐；或者
-[3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇的甲苯磺酸盐。
10.权利要求8或权利要求9的化合物，所述化合物呈晶型。
11.权利要求10的化合物，所述化合物是[3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇游离碱形式1，当使用CuKa辐射测量时，它的X射线粉末衍射图在2θ＝7.5°、22.2°、22.7°和24.7°附近具有特定的峰值。
12.权利要求10的化合物，所述化合物是
-[3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇游离碱形式1，当使用CuKa辐射测量时，它的X射线粉末衍射图在2θ＝7.5°、10.1°、11.9°、12.3°、13.0°、13.6°、15.2°、16.3°、16.6°、17.4°、18.0°、18.6°、19.0°、19.8°、20.2°、20.6°、21.1°、22.2°、22.7°、23.8°、24.2°、24.7°、25.2°、26.2°、26.7°、27.6°、28.1°、28.8°、29.4°、31.5°、32.3°、34.0°、35.6°、36.2°、37.5°和38.1°处具有特定的峰值；
-[3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇苯磺酸盐形式1，当使用CuKa辐射测量时，它的X射线粉末衍射图在2θ＝5.6°、8.7°、9.5°、10.3°、11.0°、11.3°、12.9°、14.8°、15.1°、15.4°、15.9°、16.3°、17.3°、18.2°、19.0°、19.6°、20.4°、20.8°、21.1°、21.4°、22.1°、23.0°、23.7°、24.3°、24.6°、25.2°、26.1°、26.7°、27.7°、28.5°、30.1°、31.0°、31.9°和33.8°处具有特定的峰值；或者
-[3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇苯磺酸盐形式2，当使用CuKa辐射测量时，它的X射线粉末衍射图在2θ＝5.6°、8.6°、9.8°、11.1°、16.0°、16.7°、17.3°、17.7°、18.6°、20.9°、23.3°、23.9°、26.0°和27.7°处具有特定的峰值。
13.权利要求10的化合物，所述化合物是
-[3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇游离碱形式1，它的X射线粉末衍射图与图A中所示的X射线粉末衍射图基本相同；
-[3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇苯磺酸盐形式1，它的X射线粉末衍射图与图B中所示的X射线粉末衍射图基本相同；或者
-[3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇苯磺酸盐形式2，它的X射线粉末衍射图与图C中所示的X射线粉末衍射图基本相同。
14.一种药物产品，所述药物产品包含如权利要求1-13中任一项中所限定的式I化合物或其药学上可接受的盐及VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂。
15.权利要求14的药物产品，所述药物产品包含[3-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基]-4-甲基-苯基]甲醇或其药学上可接受的盐以及4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐。
16.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或载体。
17.用作药物的权利要求1-13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
18.用于治疗癌症的权利要求1-13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
19.权利要求1-13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
20.一种制备权利要求1中所限定的式I化合物的方法，条件是任何官能团都可被任选保护起来，L为合适的离去基团，该方法包括使下式(VII)化合物与下式(VI)化合物反应
而且，其后如有需要
(i)将一种式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物；
(ii)脱去任何保护基；和/或
(iii)形成其盐。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、n、R2、R3和R4如本发明说明书中定义。本发明还涉及这类化合物的制备方法，含有这类化合物的药物组合物及其在制备预防或治疗对抑制EphB4激酶敏感的肿瘤或其它增殖性疾病中用作抗增殖药的药物中的用途。
文档编号C07D239/00GK101668749SQ200880014048
公开日2010年3月10日 申请日期2008年2月27日 优先权日2007年2月28日
发明者S·E·阿什顿, B·C·巴拉姆, D·A·E·克罗斯, R·杜克雷, S·J·伊斯特, J·G·凯特勒, M·A·皮尔逊, S·C·珀基斯, S·R·韦奇 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司