金雀花碱衍生物及其制备方法和抗癌作用研究的制作方法
【专利摘要】本发明涉及金雀花碱衍生物及其制备方法和抗癌作用研究，主要解决该类化合物较少的技术问题。该类化合物具有的结构通式如I和II所示：以金雀花碱为原料，叔丁氧羰基保护氨基得到化合物17，然后与劳森试剂反应得到化合物18，脱去保护基得到化合物19，然后还原胺化得到化合物1-4，或酸胺缩合得到化合物5-8；或化合物17然后通过N-溴代丁二酰亚胺溴代得到化合物20，化合物20在与劳森试剂反应得到化合物21，去保护基得到化合物22，然后还原胺化得到化合物9-12。
【专利说明】金雀花碱衍生物及其制备方法和抗癌作用研究
【技术领域】
[0001]本发明涉及金雀花碱衍生物及其制备方法和抗癌作用研究。
【背景技术】
[0002]金雀花碱是一类具有a-吡啶酮的三环结构的生物碱，大多分布于豆科、小檗科植物中。临床上金雀花碱可用于肌肉或静脉注射，抢救因手术和各种创伤引起的反射性呼吸暂停、休克及新生儿窒息等。近期的一些研究表明，该类生物碱还具有抗心率失常、抗感染等多方面的生物活性。其中卤代的金雀花碱与烟碱乙酰胆碱受体亲和力较强，在中枢神经方面表现出较强的生物活性；硫代的金雀花碱对烟碱乙酰胆碱受体中枢神经的a 43 2位点有较强的选择性。
【发明内容】
[0003]本发明目的是提供一种金雀花碱衍生物及其制备方法和抗癌作用研究。主要解决目前金雀花碱衍生物较少的技术问题。
[0004]本发明金雀花碱衍生物具有式I或式II的结构:
【权利要求】
1.金雀花碱衍生物，其特征具有下述结构通式:
2.根据权利要求1所述的金雀花碱衍生物，其特征是式I和II中R5,R6涉及的烷基代表1-8个碳原子的直链、支链或环烷基；所述的烷基上连有杂原子、芳香环或杂环的取代基；或所述的烷基上连有取代的芳香环或杂环。
3.根据权利要求2所述的金雀花碱衍生物，其特征是: a.1-8个碳原子的直链、支链或环烷基是指甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基丙基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、正己基、正庚基、正辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基中的一种； b.烷基上的杂原子是指O、N、S或F中的一种； c.芳香环或杂环是指苯环、吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、苯并噻唑或吲哚中的一种； d.取代的芳香环或杂环的取代基是指:-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3) 2、-NH2, -CF3> -OCF3 > -OCH3 > -0CH2CH3、-OCH2CH2CH3^ -OCH(CH3)2 或-OCH2CH2CH2CH3 中的一种。
4.根据权利要求1所述的金雀花碱衍生物，其特征是所述式I和II化合物具有下列结构之一:
5.权利要求1所述的金雀花碱衍生物的制备方法，其特征是釆取下述两条合成路线之路线1:
6.权利要求4所述化合物I的制备方法，其特征是以金雀花碱为原料在碱性条件下用叔丁氧羰基保护氨基得到化合物17，然后与劳森试剂反应得到化合物18，脱去保护基得到化合物19，然后还原胺化得到化合物1，反应式如下:
7.权利要求4所述化合物2的制备方法，其特征是以金雀花碱为原料在碱性条件下用叔丁氧羰基保护氨基得到化合物17，然后与劳森试剂反应得到化合物18，脱去保护基得到化合物19，然后还原胺化得到化合物2，反应式如下:
8.权利要求4所述化合物3的制备方法，其特征是以金雀花碱为原料在碱性条件下用叔丁氧羰基保护氨基得到化合物17，然后与劳森试剂反应得到化合物18，脱去保护基得到化合物19，然后还原胺化得到化合物3，反应式如下:
9.权利要求4所述化合物4的制备方法，其特征是以金雀花碱为原料在碱性条件下用叔丁氧羰基保护氨基得到化合物17，然后与劳森试剂反应得到化合物18，脱去保护基得到化合物19，然后还原胺化得到化合物4，反应式如下:
10.权利要求4所述化合物5的制备方法，其特征是以金雀花碱为原料在碱性条件下用叔丁氧羰基保护氨基得到化合物17，然后与劳森试剂反应得到化合物18，脱去保护基得到化合物19，然后酸胺缩合得到化合物5，反应式如下:
11.权利要求4所述化合物6的制备方法，其特征是以金雀花碱为原料在碱性条件下用叔丁氧羰基保护氨基得到化合物17，然后与劳森试剂反应得到化合物18，脱去保护基得到化合物19，然后酸胺缩合得到化合物6，反应式如下:
12.权利要求4所述化合物7的制备方法，其特征是以金雀花碱为原料在碱性条件下用叔丁氧羰基保护氨基得到化合物17，然后与劳森试剂反应得到化合物18，脱去保护基得到化合物19，然后酸胺缩合得到化合物7，反应式如下:
13.权利要求4所述化合物8的制备方法，其特征是以金雀花碱为原料在碱性条件下用叔丁氧羰基保护氨基得到化合物17，然后与劳森试剂反应得到化合物18，脱去保护基得到化合物19，然后酸胺缩合得到化合物8，反应式如下:
14.权利要求4所述化合物9的制备方法，其特征是以金雀花碱为原料在碱性条件下用叔丁氧羰基保护氨基得到化合物17，然后通过N-溴代丁二酰亚胺(NBS)溴代得到化合物20，化合物20在与劳森试剂反应得到化合物21，去保护基得到化合物22，然后还原胺化得到化合物9,反应式如下:
15.权利要求4所述化合物10的制备方法，其特征是以金雀花碱为原料在碱性条件下用叔丁氧羰基保护氨基得到化合物17，然后通过N-溴代丁二酰亚胺溴代得到化合物20，化合物20在与劳森试剂反应得到化合物21，去保护基得到化合物22，然后还原胺化得到化合物10，反应式如下:
16.权利要求4所述化合物11的制备方法，其特征是以金雀花碱为原料在碱性条件下用叔丁氧羰基保护氨基得到化合物17，然后通过N-溴代丁二酰亚胺溴代得到化合物20，化合物20在与劳森试剂反应得到化合物21，去保护基得到化合物22，然后还原胺化得到化合物11，反应式如下:
17.权利要求4所述化合物12的制备方法，其特征是以金雀花碱为原料在碱性条件下用叔丁氧羰基保护氨基得到化合物17，然后通过N-溴代丁二酰亚胺溴代得到化合物20，化合物20与劳森试剂反应得到化合物21，去保护基得到化合物22，然后还原胺化得到化合物12，反应式如下:
【文档编号】C07D471/18GK103509021SQ201210206301
【公开日】2014年1月15日 申请日期:2012年6月21日 优先权日:2012年6月21日
【发明者】雷灿, 吕虎强, 薛松林, 梅子厚, 王静, 吴娉娉, 肖志勇, 肖贻崧, 吴向阳, 贺海鹰, 陈曙辉 申请人:上海药明康德新药开发有限公司, 天津药明康德新药开发有限公司