一种苯丙氨醇化合物的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种N-[N-苯甲酰基-O-(2-二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制备方法，以L-酪氨酸为起始原料，经过酰化、缩合、水解和烷基化反应得到产物。与现有技术相比较，本发明制备方法所用反应原料和试剂价廉、易得，合成路线每一步反应都经过单因素考察，其反应条件均经过优化，使得整个合成反应的条件比较温和，反应可控性强，操作简单；与专利2006102010164相比，本发明合成的产物收率由10%提高到30%，产物纯度由92%提高至99%；且该合成工艺经中试条件验证其重复性好；有利于进行工业化大生产。
【专利说明】一种苯丙氨醇化合物的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种苯丙氨醇化合物的制备方法，尤其是抗乙肝药物N-[N-苯甲酰基-O-(2-二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制备方法，属于药物合成【技术领域】。
【背景技术】
[0002]乙肝是由乙型肝炎病毒(!fepatitis B Virus，HBV)引起的一种严重危害人类健康的传染病，全球目前有4亿多慢性乙型肝炎病毒感染者，其中约75%分布在亚太地区，慢性乙型肝炎可发展为肝硬化和原发性肝癌，全球每年约有100多万人死于乙型肝炎病毒感染的相关疾病，占疾病死因的第九位。
[0003]目前治疗乙肝的药物主要有核苷类药物恩替卡韦、拉米夫定、阿昔洛韦，生物类药物干扰素，中药材的有效成分等。前述有的药物疗效不显著，有的药物长期用药容易导致HBV病毒突变株的产生，产生抗药性。到目前为止，还没有找到一种治疗乙肝的理想药物。从乙肝病毒分子生物学的知识出发，采用多学科合作，筛选不同作用机制和不同作用形式的创新药物控制乙肝病毒的复制，清除体内的乙肝病毒，避免停药后的“反跳”现象是今后药学工作者研究的方向。
[0004]N-[N-苯甲酰基-O- (2- 二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇为用于乙型肝炎治疗的全新骨架结构的二肽类化合物，研究表明该化合物具有较强抗HBV作用，能抑制DNA-HBV和cccDNA，还具有保肝、降酶退黄作用。现在已按一类新药临床前开发研究要求进行了药学、药效学、毒理学的研究。因而对其合成工艺进行优化、以促进其工业化大生产将
具有重要意义。
【发明内容】
[0005]本发明的目的在于:提供一种N-[N-苯甲酰基-O- (2- 二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制备方法。本发明经过试验筛选、优化，使得整个合成反应的条件比较温和，可控性强，操作简单，产物收率提高到30%，产物纯度提高至99%，且工艺重复性好，有利于工业化大生产。
[0006]本发明的技术方案:N-1N-苯甲酰基-O- (2- 二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制备方法为:以L-酪氨酸为起始原料，经过酰化、缩合、水解和烷基化反应得到产物4，即N-[N-苯甲酰基-0-(2-二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇，其反应路线如下:
【权利要求】
1.N-Dv-苯甲酰基-(6-(2-二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制备方法，其特征在于:以L-酪氨酸为起始原料，经过酰化、缩合、水解和烷基化反应得到产物4，即N-DV-苯甲酰基-0-(2- 二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇，其反应路线如下:
2.根据权利要求1所述N-DV-苯甲酰基-O- (2- 二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制备方法，其特征在于:以L-酪氨酸为起始原料，在碱性条件下发生酰化反应得到中间体1，中间体I与L-苯丙氨醇缩合得到中间体2，中间体2在碱性条件下水解得到中间体3，中间体3再与二甲氨基氯乙烷盐酸盐在碱性条件下进行烷基化反应得到产物4。
3.根据权利要求1或2所述N-[N-苯甲酰基-(6-(2-二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制备方法，其特征在于:具体步骤如下: (1)将L-酪氨酸、碱性试剂加入反应溶剂中，冷却至O~5°C，搅拌条件下加入酰化剂，反应5h,用浓酸调pH值为I~2,室温放置8h,过滤,得到的固体用蒸懼水洗至pH值为5~6，干燥、粉碎得中间体I ; (2)将中间体I和L-苯丙氨醇真空干燥后，在惰性气体保护下加入反应瓶中，并加入有机溶剂和缚酸剂，反应液冷却至-5~-10°C，搅拌滴入缩合剂，滴加完毕后，反应液自然升至室温，并于室温下反应8-12h，反应完毕后，过滤，得到的固体经烘干、粉碎得中间体2; (3)将中间体2溶于极性有机溶剂中，室温加入碱催化剂溶液，反应5~7h，加入浓酸调节PH值为I~2，加入有机溶剂萃取，有机层分别用碱性水溶液、氯化钠水溶液洗涤，放置5~8h，过滤，得到的固体经烘干得中间体3 ;滤液减压回收溶剂至干，剩余固体通过硅胶柱层析、重结晶方法纯化得中间体3 ； (4)将中间体3与二甲氨基氯乙烷盐酸盐置于反应器中，加入极性有机溶剂，然后缓慢加入碱性催化剂，加热回流反应2~5h，TLC检测反应进程，反应完毕后，反应液冷却至40~60°C,加入有机溶剂萃取,有机层用酸碱法分离纯化,减压回收部分溶剂,析出白色晶体，静置5h后过滤，得到的晶体经干燥得产物4 ;滤液减压回收溶剂至干，剩余固体通过硅胶柱层析、重结晶方法纯化得产物4。
4.根据权利要求3所述#-[#_苯甲酰基-0-(2-二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制备方法，其特征在于:步骤(1)中L-酪氨酸与碱性试剂、酰化剂的摩尔比为1:3~4:2~2.5 ;步骤(2)中中间体I与L-苯丙氨醇、缚酸剂、缩合剂的摩尔比为1: 1.0~1.5:1.0~2.5:1.0~1.5 ;步骤(3)中中间体2与碱催化剂的摩尔比为1:2.5~5 ;步骤(4)中中间体3与二甲氨基氯乙烷盐酸盐、碱性催化剂的摩尔比为1:1~2:2~9。
5.根据权利要求3所述#-[#_苯甲酰基-0-(2-二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制备方法，其特征在于:步骤(1)所述反应溶剂为蒸馏水和/或甲醇和/或乙醇。
6.根据权利要求3所述#-DV-苯甲酰基-0-(2-二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制备方法，其特征在于:步骤(1)所述酰化剂为苯甲酰氯、苯甲酰腈或苯甲酸对硝基苯酯。
7.根据权利要求3所述#-[#_苯甲酰基-0-(2-二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制备方法，其特征在于:步骤(1)所述碱性试剂为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾或三乙胺。
8.根据权利要求3所述#-[#_苯甲酰基-0-(2-二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制备方法，其特征在于:步骤(1)、(3)所述浓酸为浓盐酸或浓硫酸。
9.根据权利要求3所述#-[#_苯甲酰基-0-(2-二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制备方法，其特征在于:步骤(2)所述有机溶剂为二甲基甲酰胺和/或四氢呋喃和/或二甲基亚砜和/或1,4- 二氧六环和/或二氯甲烷和/或三氯甲烷。
10.根据权利要求9所述#-DV-苯甲酰基-O- (2- 二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制备方法，其特征在于:所述有机溶剂经过无水处理。
11.根据权利要求3所述#-DV-苯甲酰基-O- (2- 二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制备方法，其特征在于:步骤(2)所述缚酸剂为三乙胺和/或N-甲基吗啉。
12.根据权利要求3所述#-DV-苯甲酰基-O- (2- 二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制备方法，其特征在于:步骤(2)所述惰性气体为氮气或氩气。
13.根据权利要求3所述#-DV-苯甲酰基-O- (2- 二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制备方法，其特征在于:步骤(2)所述缩合剂为N，N’二环己基碳二亚胺、氯甲酸异丁酯或1-羟基苯并三唑。
14.根据权利要求3所述#-DV-苯甲酰基-O- (2- 二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制备方法，其特征在于:步骤(2)中过滤后滤液的处理方法为:减压回收有机溶剂，向剩余的滤液中加入碱溶液反应5~7h，加入浓盐酸调pH值为I~2，再加入有机溶剂、水萃取，有机层分别用碱性水溶液、氯化钠水溶液洗涤，然后减压回收溶剂，剩余固体经硅胶柱层析、重结晶得中间体3。
15.根据权利要求3所述#-DV-苯甲酰基-O- (2- 二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制备方法，其特征在于:步骤(3)、(4)所述极性有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺和/或四氢呋喃和/或二甲基亚砜和/或1，4_ 二氧六环和/或吡啶和/或丙酮和/或甲醇和/或乙醇和/或乙腈。
16.根据权利要求3所述DV-苯甲酰基-O-(2- 二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制备方法，其特征在于:步骤(3)所述碱催化剂为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠或碳酸钾。
17.根据权利要求3所述#-DV-苯甲酰基-O- (2- 二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制备方法，其特征在于:步骤(3)、(4)萃取时所用有机溶剂为三氯甲烷、二氯甲烷或乙酸乙酯。
18.根据权利要求3所述#-DV-苯甲酰基-O- (2- 二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制备方法，其特征在于:步骤(3)所述碱性水溶液为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾或碳酸钠水溶液。
19.根据权利要求3所述#-DV-苯甲酰基-O- (2- 二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制备方法，其特征在于:步骤(3)、(4)重结晶的溶剂为二氯甲烷和/或乙酸乙酯和/或三氯甲烷和/或甲醇和/或丙酮和/或乙醚；硅胶柱层析所用硅胶为200~400目，洗脱剂为乙酸乙酯和/或甲醇和/或三氯甲烷和/或丙酮和/或二氯甲烷。
20.根据权利要求3所述#-DV-苯甲酰基-O- (2- 二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制备方法，其特征在于:步骤(4)所述碱性催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠或三乙胺。
21.根据权利要求3所述#-DV-苯甲酰基-O- (2- 二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制备方法，其特征在于:步骤(4)所述酸碱法分离纯化的具体步骤为:有机层加入0.1~1.0mol/L酸溶液，分去有机层，酸水层中加入1.0~4.0mol/L碱性溶液，析出固体，再加入有机溶剂萃取。
22.根据权利要求21所述#-DV-苯甲酰基-O- (2- 二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制备方法，其特征在于:酸碱法分离纯化时所用酸溶液为盐酸、冰醋酸或硫酸溶液，碱性溶液为碳酸钾、氢氧化钾或氢`氧化钠溶液。
【文档编号】C07C231/12GK103508921SQ201210206145
【公开日】2014年1月15日 申请日期:2012年6月21日 优先权日:2012年6月21日
【发明者】梁光义, 邱净英, 胡占兴, 张彦功, 徐必学, 曹佩雪, 潘卫东, 刘昌孝, 黄正明 申请人:贵州百灵企业集团制药股份有限公司, 贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室, 天津药物研究院, 中国人民解放军第三0二医院