专利名称：一种阿莫西林钠结晶的制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明属于化工结晶技术领域，具体涉及一种阿莫西林钠结晶的制备工艺。
背景技术：
阿莫西林钠,英文名为Amoxicillin Sodium,分子式为C16H18N3NaO5S15相对分子质量为387. 40。阿莫西林钠为白色或类白色粉末或结晶；无臭或微臭，味微苦；有引湿性。本品在水或乙醇中易溶，在乙醚中不溶，比旋度为+ 240°至+ 290°。阿莫西林钠是临床应用较广的广谱青霉素类抗生素，对革兰氏阴性菌和阳性菌均有强而迅速的杀灭作用，对钩端螺旋体亦有杀灭作用。其杀菌机理独特，能抑制细胞壁的合成，使细胞迅速变为球形体而破裂溶解，作用快且无细菌再繁殖的可能，与氨苄青霉素等相比杀菌作用强而迅速。临床上主要用于敏感菌所导致的泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染。尤其阿莫西林钠与克拉维酸钾合用，抗菌作用将增加130倍。阿莫西林钠目前的生产方法主要有三种冷冻干燥法，喷雾干燥法，溶媒结晶法。冷冻干燥法生产出的产品纯度较低，相关物质偏高，导致临床应用时易发生过敏反应；喷雾干燥法生产阿莫西林钠的过程中，产品温度高，造成色级差，相关物质偏高，稳定性也有所下降；溶媒结晶法是将阿莫西林在无水乙醇存在下，与二异丙胺反应，反应液再与异辛酸钠的无水乙醇溶液法反应并结晶，结晶过滤、洗涤、干燥后得到阿莫西林钠成品。此方法用到的异辛酸钠的成本较高，二异丙胺、无水乙醇等有机溶媒污染环境，不利于环保。
发明内容
本发明为解决现在技术中的问题，提供一种阿莫西林钠结晶的制备工艺，它制备的阿莫西林钠晶体粒度分布均匀，纯度高，流动性好，稳定性强，并且生产成本低，操作容易控制，环境污染小。为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案予以实现本发明一种阿莫西林钠结晶的制备工艺，它包括以下步骤；将蒸馏水与阿莫西林按质量比100:10 25的比例依次加入三口瓶中，水浴加热至25 45°C，搅拌，完全形成悬浊液后按钠盐粉末与阿莫西林摩尔比(O. 3 1) :1慢慢加入钠盐粉末，直到溶液澄清为止；然后抽滤除去固体杂质，将滤液置于结晶器中，水浴加热至30^500C，搅拌，加入共沸剂进行减压共沸蒸馏，结晶器内真空度维持在O. 05、. IMPa,共沸剂的补加策略为分次补加或连续补加，分次补加次数为2-3次，连续补加应维持结晶器内液位不变，随着蒸馏过程的进行，结晶器内水的含量将逐渐下降，待结晶器内溶液水分质量含量低于5 15%后，停止减压共沸蒸馏，进行控温冷却结晶，冷却终了温度控制在(T10°C，维持结晶器内温度不变持续搅拌20mirTl. 5小时，然后经过滤、干燥，得到阿莫西林钠结晶
女口
广叩ο所述的钠盐为硫酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氯化钠、磷酸钠、硝酸钠中的一种或几种。
所述的共沸剂为甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、乙二醇、异丙醇、丙三醇、甲苯、乙酸乙酯中的一种或几种。优选的，所述的一种阿莫西林钠结晶的制备工艺，它包括以下具体步骤将阿莫西林和蒸馏水按质量比16:100的比例混合加入三口瓶中，水浴加热至320C，搅拌，完全形成悬浊液后，取钠盐粉末分加入三口瓶中，反应直到溶液澄清为止。然后抽滤除去固体杂质，将滤液置于结晶器中，水浴加热至38°C，搅拌，加入共沸剂正丁醇进行减压共沸蒸馏，共沸剂加入体积量为结晶器内溶液体积量的广I. 5倍，实验装置内真空度维持在O. 095MPa,蒸出一定量水和共沸剂后分次补加共沸剂(或连续补充共沸剂，维持结晶器内液位不变)，共沸剂补加体积量为首次加入共沸剂体积量的Γ3倍，重复补加共沸剂2^3次后，将结晶器内温度调至38-45°C，结晶器内溶液水分质量含量低于15°/Γ5%后，停止减压共沸蒸馏，进行控温冷却结晶，冷却终了温度控制在0-10°C，维持结晶器内温度不变持续搅拌20mirTl. 5小时，然后经过滤，洗涤、真空干燥，得到阿莫西林钠结晶产品。 优选的，所述蒸馏水与阿莫西林按质量比为100:14。优选的，所述结晶器内真空度维持在O. 085Mpa。优选的，所述水浴加热温度至40°C。本发明与现有技术相比具有以下显著的优点本发明提供阿莫西林钠结晶的制备工艺以蒸馏水代替无水乙醇，减少有机溶剂的用量；以无机钠盐代替有机钠盐，大大降低了成本，开发了一种环境友好的结晶工艺。制得的阿莫西林钠晶体粒度分布均匀，纯度高，流动性好，稳定性强。并且生产成本低、操作容易控制、环境污染小。
具体实施例方式下面结合实施例对本发明作进一步的说明。实施例I将蒸馏水与阿莫西林按质量比100:12的比例依次加入三口瓶中，水浴加热至350C，搅拌，完全形成悬浊液后按硫酸钠与阿莫西林摩尔比1:2加入硫酸钠，直到溶液澄清为止。然后抽滤除去固体杂质，将滤液置于结晶器中，水浴加热至45°C，搅拌，将共沸剂甲醇按照水体积的35%加入结晶器中，进行减压共沸蒸馏，结晶器内真空度维持在O. 07MPa,在减压共沸蒸馏过程中逐渐补充共沸剂，维持结晶器内液位不变，待结晶器内溶液水分质量含量低于10%后，停止减压共沸蒸馏，进行控温冷却结晶，冷却终了温度控制在5°C，静置陈化30min，然后经过滤，干燥得到阿莫西林钠结晶产品。实施例2将蒸馏水与阿莫西林按质量比100:16的比例依次加入三口瓶中，水浴加热至40°C，搅拌，完全形成悬浊液后，将与阿莫西林等摩尔的碳酸氢钠缓慢加入三口瓶中，直到溶液澄清为止。然后抽滤除去固体杂质，将滤液置于结晶器中，水浴加热至35°C，搅拌，力口入50%水体积的共沸剂正丁醇进行减压共沸蒸馏，结晶器内真空度维持在O. 085MPa,在蒸馏过程中随时补充共沸剂，维持结晶器内液位不变，3小时后将结晶器内温度调至40°C，继续蒸馏，待结晶器内溶液水分质量含量低于8%后，停止减压共沸蒸馏，进行控温冷却结晶，冷却终了温度控制在7°C，静置陈化20min，然后经过滤，干燥得到阿莫西林钠结晶产品。
实施例3将蒸馏水与阿莫西林按质量比100:25的比例依次加入三口瓶中，水浴加热至30°C，搅拌，完全形成悬浊液后，将碳酸钠按照与阿莫西林摩尔比O. 5:1慢慢加入三口瓶中，直到溶液澄清为止。然后抽滤除去固体杂质，将滤液置于结晶器中，水浴加热至42°C，搅拌，将水体积30%的共沸剂异丙醇迅速加入结晶器中，进行减压共沸蒸馏，结晶器内真空度维持在O. 09MPa,当馏出液体积达到水体积的40%时，补加相同体积的异丙醇，补加3次后将结晶器内温度调至48°C，继续蒸馏，待结晶器内溶液水分质量含量低于14%后，停止减压共沸蒸馏，进行控温冷却结晶，冷却终了温度控制在3°C，维持温度不变，搅拌I小时，然后经过滤，干燥得到阿莫西林钠结晶产品。实施例4将蒸馏水与阿莫西林按质量比100:14的比例依次加入三口瓶中，水浴加热至38°C，搅拌，完全形成悬浊液后，将磷酸钠按与阿莫西林摩尔比O. 3:1慢慢加入三口瓶中， 直到溶液澄清为止。然后抽滤除去固体杂质，将滤液置于结晶器中，水浴加热至40°C，搅拌，按与水体积比为O. 3:1加入共沸剂丙三醇进行减压共沸蒸馏，结晶器内真空度维持在
O.095MPa，当馏出液体积为结晶器内溶液体积的30%时，补加相同体积共沸剂，补加3次后将结晶器内温度调至45°C，继续蒸馏，待结晶器内溶液水分质量含量低于10%后，停止减压共沸蒸馏，进行控温冷却结晶，冷却终了温度控制在0°C，保持温度不变维持搅拌I小时，然后经过滤，干燥得到阿莫西林钠结晶产品。
权利要求
1.一种阿莫西林钠结晶的制备工艺，其特征是它包括以下步骤； 将蒸馏水与阿莫西林按质量比100:10 25的比例依次加入三口瓶中，水浴加热至25 45°C，搅拌，完全形成悬浊液后按钠盐粉末与阿莫西林摩尔比(O. 3 1) :1慢慢加入钠盐粉末，直到溶液澄清为止；然后抽滤除去固体杂质，将滤液置于结晶器中，水浴加热至3(T50°C，搅拌，加入共沸剂进行减压共沸蒸馏，结晶器内真空度维持在O. 05、. IMPa，共沸剂的补加策略为分次补加或连续补加，分次补加次数为2-3次，连续补加应维持结晶器内液位不变，随着蒸馏过程的进行，结晶器内水的含量将逐渐下降，待结晶器内溶液水分质量含量低于5 15%后，停止减压共沸蒸馏，进行控温冷却结晶，冷却终了温度控制在(T10°C，维持结晶器内温度不变持续搅拌20mirTl. 5小时，然后经过滤、干燥，得到阿莫西林钠结晶
2.如权利要求I所述的一种阿莫西林钠结晶的制备工艺，其特征是 所述的钠盐为硫酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氯化钠、磷酸钠、硝酸钠中的一种或几种。
3.如权利要求I所述的一种阿莫西林钠结晶的制备工艺，其特征是 所述的共沸剂为甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、乙二醇、异丙醇、丙三醇、甲苯、乙酸乙酯中的一种或几种。
4.如权利要求I所述的一种阿莫西林钠结晶的制备工艺，其特征是它包括以下具体步骤 将阿莫西林和蒸馏水按质量比16:100的比例混合加入三口瓶中，水浴加热至32°C，搅拌，完全形成悬浊液后，取钠盐粉末分加入三口瓶中，反应直到溶液澄清为止。然后抽滤除去固体杂质，将滤液置于结晶器中，水浴加热至38°C，搅拌，加入共沸剂正丁醇进行减压共沸蒸馏，共沸剂加入体积量为结晶器内溶液体积量的广I. 5倍，实验装置内真空度维持在O. 095MPa,蒸出一定量水和共沸剂后分次补加共沸剂(或连续补充共沸剂，维持结晶器内液位不变)，共沸剂补加体积量为首次加入共沸剂体积量的Γ3倍，重复补加共沸剂2 3次后，将结晶器内温度调至38-45°C，结晶器内溶液水分质量含量低于159Γ5%后，停止减压共沸蒸馏，进行控温冷却结晶，冷却终了温度控制在0-10°C，维持结晶器内温度不变持续搅拌20mirTl. 5小时，然后经过滤，洗涤、真空干燥，得到阿莫西林钠结晶产品。
5.如权利要求I所述的一种阿莫西林钠结晶的制备工艺，其特征是 所述蒸馏水与阿莫西林按质量比为100:14。
6.如权利要求I所述的一种阿莫西林钠结晶的制备工艺，其特征是 所述结晶器内真空度维持在O. 085Mpa。
7.如权利要求I所述的一种阿莫西林钠结晶的制备工艺，其特征是 所述水浴加热温度至40°C。
全文摘要
本发明公开了一种阿莫西林钠结晶的制备工艺，具体过程为，将蒸馏水与阿莫西林按比例依次加入三口瓶中，水浴加热，搅拌，完全形成悬浊液后按比例慢慢加入钠盐粉末，直到溶液澄清为止。然后抽滤除去固体杂质，将滤液置于结晶器中，按比例加入共沸剂，进行减压共沸蒸馏，蒸出一定量共沸剂后按比例补加共沸剂，待蒸出一定量水分后，进行控温冷却结晶，然后经过滤，干燥得到阿莫西林钠结晶产品。本发明提供结晶的制备工艺制得的阿莫西林钠晶体粒度分布均匀，纯度高，流动性好，稳定性强。并且生产成本低、操作容易控制、环境污染小。
文档编号C07D499/18GK102838620SQ20121032559
公开日2012年12月26日 申请日期2012年9月5日 优先权日2012年9月5日
发明者孙华, 刘宝树, 宋梦燕, 何岩, 刘秀培 申请人:河北科技大学