专利名称：用于治疗炎性疾病的烟碱受体激动剂的制作方法
用于治疗炎性疾病的烟碱受体激动剂本申请是申请日为2005年7月15日，申请号为200580026163. 6，发明题目为“用于治疗炎性疾病的烟碱受体激动剂”的分案申请。相关申请的交叉参考2004年7月15日提交的顺序号US10/890，987的部分继续申请，其为2004年2月24日提交的顺序号US10/469，999的部分继续申请，而US10/469，999为2002年3月25日提交的PCT/CA02/00412的国家阶段申请，将这些文献的全部内容引入本文作为参考。
背景技术：
a)发明领域本发明涉及通过使用或给予烟碱受体激动剂或其类似物和衍生物来治疗炎性疾 病，包括各种肺部疾病的方法。b)现有技术的描述尽管正常男性或女性每小时呼吸一立方米以上的空气，但是我们的肺防御机制通常可处理大量存在于吸入空气中的颗粒、抗原、病原体、毒气和烟雾。这些颗粒与免疫系统的相互作用以及其它肺防御机制导致通常为保护性和有益性的受控炎症反应产生。一般来说，这种反应调节自身以便保护发生气体交换的气道和肺泡上皮表面的完整性。然而，在某些情况中，这种炎症反应不能受到调节并且组织损伤的可能性增加。随环境接触类型、遗传倾向和各种不确定因素，异常多的炎症细胞可以被募集在呼吸系统的不同部位上，导致不适或疾病。对吸入或内在刺激物的炎症反应的特征在于血管渗透性非特异性增加，炎性和趋化性介质，包括组胺、类花生酸类物质、前列腺素、细胞因子和趋化因子释放。这些介质调节白细胞-内皮细胞粘附分子的表达和衔接，由此能够募集存在于血液中的炎性细胞。更具特异性的炎性反应包括识别和固定对吸入抗原的加剧的特异性免疫反应。这种反应涉及哮喘，过敏性肺炎(HP)和可能的结节病的发生。肺损伤后修复机制的失调可以导致哮喘、肺纤维化、慢性阻塞性肺病(COPD)和慢性HP中的纤维化和功能缺失。预先有报导HP的发生率在目前吸烟者中远低于不吸烟者(1-4)。结节病在吸烟者中也通常低于不吸烟者(5，6)。仍然不了解基于吸烟对发生HP和其它炎性疾病的有益作用的机制，但可能与烟碱的免疫调节作用相关。存在戒烟后哮喘重新发生或恶化的临床观察结果。这方面的证据难以获得且烟碱在预防或治疗哮喘中的任何保护作用都可能被烟草烟雾数以千计成分的负面作用所淹没。还在其它疾病中报导了吸烟的保护作用，研究最多的是溃疡性结肠炎，即一种炎性肠病(7，8)。烟碱已经成功地应用于治疗这种疾病(9，10)。其它研究关注于烟碱在治疗阿尔茨海默病和帕金森氏病中的治疗价值(11，12)。烟碱受体为5个起着配体门控离子通道作用的多肽亚单位构成的五聚体。当配体结合受体时，发生多肽的构象变化，从而开放使钠离子从胞外液流入细胞质的中心通道。已经鉴定了 4种类型的亚单位α、β、Y和δ。受体可以由这4种类型的亚单位的任意组合组成(13)。近来的工作已经证实肺泡巨噬细胞(AM)可以表达α-7亚单位(14)，而支气管上皮细胞表达α-3、α-5和α-7亚单位(15)，并且淋巴细胞表达α-2、α-5、α-7、α-2和β_4亚单位(14)。成纤维细胞(16)和气道平滑肌细胞(17)也表达这些受体。因此，居留的肺细胞(AM，树突细胞、上皮细胞、成纤维细胞等)和那些在炎性疾病中募集的细胞(淋巴细胞、多形核细胞)表达烟碱受体。淋巴细胞中的烟碱受体活化影响胞内信号作用，导致细胞活化不完全。实际上，烟碱治疗增量调节蛋白激酶活性，由此增量调节磷脂酶A2(PLA2)活性。PLA2使得磷酸肌醇-2-磷酸酯(PIP2)裂解成肌醇-3-磷酸酯(IP3)和二酰基甘油(DAG) (18，19)。IP3在细胞中连续出现看起来可以使得钙储存脱敏，从而导致其耗尽(19)。这一观察结果可以解释烟碱-处理的淋巴细胞不会将足量的钙释放入细胞质来活化转录因子，诸如NFk-B (20)。烟碱，烟草烟雾中的主要药物成分，为了解最多的烟碱受体激动剂之一(21)。这种天然物质具有充分确定的抗炎和免疫抑制特性(22)，并且可能具有抗纤维变性特性(23)。使动物接触来自具有高水平烟碱的香烟的烟雾比接触低-烟碱香烟的烟雾更具有免疫抑制性(24)。此外，用烟碱治疗大鼠抑制了对抗原的特异性抗体反应并且诱导了 T细胞无反应性(25)。尽管它们在数量上增加，但是来自吸烟者的AM表现出分泌作为对内毒素反应的 炎性细胞因子的能力下降((20，25，26))且烟碱看起来为这种抑制作用的主要成分(26)。一种研究还证实来自吸烟者的外周血淋巴细胞表达较高水平的FAS配体(FASL)且来自不吸烟者的淋巴细胞上烟碱增加FASL表达，从而表明烟碱可以影响细胞的编程性细胞死亡
(27)。还证实烟碱在体外对人牙龈成纤维细胞的增殖和胞外基质产生具有抑制作用(23)。令人感兴趣的是，烟碱治疗看起来增量调节烟碱受体的表达(28)。烟碱自身看起来为不具有任何长期副作用的安全物质(48-49)。与吸烟相关的肺、心脏和动脉疾病并非由烟碱引起，而是由存在于吸入烟雾中的数以千计的其它化学物质导致。主要问题在于烟碱通过血脑屏障而诱导成瘾。吸烟的有害作用是显而易见的。尽管烟碱并非是导致吸烟的毒性作用的主要原因，但是仍然存在相关性。烟碱激动剂可以减量调节T细胞活性，实际上，已经证实烟碱影响共刺激分子CD28和CTLA4的T细胞表达(29)。B7/⑶28/CTLA4共刺激途径在T-细胞活化和内环境稳定中起关键调节作用(30，31)。涉及两种信号传导途径。正信号包括使B7(⑶80/⑶86)分子与导致T细胞反应(增殖、活化、细胞因子表达和存活)增强的T细胞CD28受体结合(32)。负信号包括B7与活化T细胞上的CTLA4的相互作用，导致T细胞反应的减量调节(33，34)。⑶28与CTLA4衍生信号之间的平衡可以改变T-细胞活化的结果。在HP中，预先有报导在患有活动性HP (35)和鼠HP (36)的患者中的AM上B7分子表达的增量调节。还证实阻断小鼠B7-⑶28共刺激途径抑制了肺部炎症(36)。这些结果还证实AM上B7分子的表达在吸烟者中低于不吸烟者，并且流感病毒感染能够在体外增量调节正常人AM中的B7表达，但在来自吸烟者的AM中却不能；这种情况是因烟碱还是因存在于吸烟烟雾中的其它物质所致尚不了解(35)。还在哮喘(37，38)和结节病(39)中报导了B7分子的增量调节。地棘蛙素为迄今为止已知的最具功效的烟碱激动剂(40)。它具有抗炎和止痛特性。实际上，其止痛潜能为吗啡的200倍(40)。还已知该分子可在体外抑制淋巴细胞增殖
(41)。地棘蛙素与受体结合为非特异性的(42)。令人遗憾的是，地棘蛙素主要对心血管和中枢神经系统具有显著性的毒副作用，这使得它不适用于作为治疗肺部疾病的抗炎药(40)。二甲基苯基哌嗪(DMPP)为合成的非特异性的烟碱激动剂(13)。其对受体的功效基本上与烟碱相同，这取决于刺激中涉及的细胞种类(43)。其优点超过了烟碱和其它烟碱激动剂，即其化学构型可以防止它通过血脑屏障，由此不会导致成瘾或其它中枢神经作用
(13)。DMPP的抗炎特性尚未得到充分描述。然而，已经证实长期体内治疗可以减少白细胞数量，减少脾细胞的细胞因子产生并且降低天然杀伤细胞的活性(44)。还测试了 DMPP对气道平滑肌细胞的作用。DMPP具有初始的短期收缩作用，随后在细胞接触该激动剂较长时间期限时具有松弛作用(45)。这种支气管扩张作用自身不一定使DMPP在治疗哮喘中最为有用，这是因为其它有效的支气管扩张药目前市售可得(B2激动剂)。然而，这种烟碱受体激动剂的特性是重要的，因为该药因其抗炎特性而可以对哮喘患者和COPD患者安全给药。此夕卜，没有显而易见的证据表明DMPP对主要器官，诸如心脏、脑、肝或肺具有任何毒性作用。
皮质类固醇为有效的抗炎药。其全身应用可产生较多的副作用，这限止了任何时候长期使用的可能性。吸入难吸收的类固醇用于治疗气道炎症。这些药物在低剂量下几乎没有或没有副作用。然而，较高的剂量增加了口腔念珠菌病、声带麻痹、白内障和骨质疏松症的风险。吸入的类固醇对肺间质没有影响并且没有抗纤维变性特性(57)。更近来的药物，诸如抗白细胞三烯类药用于某些哮喘患者(58)，但对COPD和其它肺病没有作用。这些药物具有限于白细胞三烯类产生的炎症的成分的抗炎特性(59)。治疗间质性肺病，诸如IPF、结节病、HP和BOOP主要依赖于全身应用皮质类固醇。这种治疗可有效控制某些炎症，但令人遗憾的是，可诱导严重的副作用并且无法逆转潜在的纤维化改变。有时尝试将免疫抑制剂，诸如环磷酰胺和硫唑嘌呤用于严重的IPF，但其治疗价值未经证实，且至多极为有限出0)。实际上，肺纤维化通常是进行性的和不可治疗的，使得大部分IPF患者死于该病(61)。尽管在治疗炎性疾病，包括肺部炎性疾病中取得了进展，但是使用现有药物或活性剂治疗通常产生不希望的副作用。例如，COPD的炎症显然对皮质类固醇产生耐药性，且由此认识到需要研发治疗这种疾病的新抗炎药(46)。类似地，尽管皮质类固醇和其它免疫抑制剂药物被常规用于治疗肺纤维化，但是已经证实它们仅具有最低限度的功效(47)。由此对治疗炎性疾病，包括肺部炎性疾病的新的和可靠的方法存在需求，这种治疗方式为缓解所述疾病的症状，但不会产生副作用。发明概述本发明提供了用于治疗炎性疾病的新方法。特别地，描述了用于治疗肺部炎性疾病的新方法，通过使用或给予结合或调节烟碱受体功能的活性剂，诸如烟碱受体激动剂或其类似物或衍生物来进行。因此，在一个方面中提供了用于治疗或预防肺部炎性疾病的方法，包括给予有效量的调节烟碱受体功能的化合物。还在另一个方面中提供了如下通式的化合物
权利要求
1.用于治疗或预防肺部炎性疾病的药物组合物，其中所述肺部炎性疾病选自哮喘、慢性阻塞性肺病、间质性肺纤维化、结节病、过敏性肺炎、慢性过敏性肺炎和具有组织化肺炎的梗阻性细支气管炎，包括有效量的具有下列通式的化合物，
2.如权利要求I的药物组合物，其中所述的化合物具有如下通式(I)
3.如权利要求2所述的药物组合物，其中Xa为CH。
4.如权利要求1-3任一项所定义的药物组合物，其中所述肺部炎性疾病是哮喘。
5.如权利要求1-3任一项所定义的药物组合物，其中通过直接注射或输注、气管内/鼻内给药、眼内、透皮、口服、非肠道、局部或通过吸入给予所述的化合物。
6.如权利要求1-3中任意一项所述的药物组合物,进一步包括与一种或多种选自支气管扩张药，抗炎疗法，白细胞三烯受体拮抗剂和磷酸二酯酶抑制剂的治疗剂联合。
7.如下通式的化合物
8.权利要求7所述的化合物，具有如下通式
9.如权利要求7或8定义的化合物，其中Xa为CH。
10.具有如下通式的化合物用于治疗或预防肺部炎性疾病和诱导气道平滑肌松弛的用途，
全文摘要
本发明涉及烟碱受体激动剂或其类似物或衍生物在治疗炎性肺部疾病中的应用。本发明进一步涉及包括烟碱受体激动剂或其类似物或衍生物的药物组合物。还提供了如下通式的新的化合物，其中R1、R2、Xa和Ya如本发明所定义。
文档编号C07D243/08GK102872022SQ20121032488
公开日2013年1月16日 申请日期2005年7月15日 优先权日2004年7月15日
发明者Y·科尔米耶, E·伊斯雷尔-阿萨亚格, M-R·布朗谢, R·C·焦德鲁特, P·拉布里埃 申请人:拉瓦尔大学