1-环丙基-4-氧代-7-氟-8-甲氧基-1,4-二氢喹啉-3-羧酸的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种1-环丙基-4-氧代-7-氟-8-甲氧基-1,4-二氢喹啉-3-羧酸的合成方法，包括以下反应步骤：间二氟苯与有机锂试剂反应，得到的芳基锂中间体与硼酸酯反应，经淬灭，得到2,6-二氟苯硼酸及2,6-二氟苯硼酸酯，经氧化得到的2,6-二氟苯酚与甲基化试剂反应，得到的2,6-二氟苯甲醚与有机锂试剂反应，得到相应的芳基锂中间体与二氧化碳反应，得到的产物再与酰氯化试剂反应，得到2,4-二氟-3-甲氧基苯甲酰氯，然后经关环反应、水解反应等，得到1-环丙基-4-氧代-7-氟-8-甲氧基-1,4-二氢喹啉-3-羧酸。本发明具有原料易得、各步反应收率好、原子经济性高、适合工业化应用等优点。
【专利说明】1-环丙基-4-氧代-7-氟-8-甲氧基-1, 4-二氢喹啉-3-竣酸的合成方法
[0001]【技术领域】:
本发明涉及一种新型喹诺酮药物中间体的合成方法，具体地说，涉及一种1-环丙基-4-氧代-7-氟-8-甲氧基-1，4- 二氢喹啉-3-羧酸的合成方法。
[0002]【背景技术】:
喹诺酮类药物是一类合成的新型高效广谱抗菌药，主要作用于革兰氏阴性菌，对革兰氏阳性菌的作用较弱，对其他抗生素耐药的细菌具有良好的抗菌作用。
[0003]尽管喹诺酮类药物在治疗多种细菌感染中得到了广泛的应用，但其不合理使用导致的细菌耐药性日趋成为严重的问题，研究表明，大多数耐甲氧西林的金葡菌(MRSA)对现有的喹诺酮类药物均有耐药性，故对新型强效的喹诺酮类抗菌药的研究从未中止。
[0004]随着研究的深入，新型喹诺酮类抗菌药不断涌现，作为新型无氟喹诺酮类抗菌药的关键中间体1-环丙基-4-氧代-7-氟-8-甲氧基-1，4- 二氢喹啉-3-羧酸的合成研究也在进行中。目前有文献报导的该中间体的合成路线还不多，主要有专利CNlO 1045695等报道的以2，4- 二氟苯乙酮为起始原料的合成路线:
【权利要求】
1.一种1-环丙基-4-氧代-7-氟-8-甲氧基-1，4- 二氢喹啉-3-羧酸的合成方法，其特征在于:包括以下步骤: (O间二氟苯在惰性溶剂中，于低温下，与有机锂试剂反应，得到相应的芳基锂中间体；所得的芳基锂中间体在惰性溶剂中，于低温下，与硼酸酯反应，经淬灭，得到2，6- 二氟苯硼酸及2，6- 二氟苯硼酸酯； (2)2，6- 二氟苯硼酸及2，6- 二氟苯硼酸酯，经氧化剂氧化，得到2，6- 二氟苯酚； (3)2,6-二氟苯酚与甲基化试剂反应，得到2，6- 二氟苯甲醚； (4)2，6- 二氟苯甲醚在惰性溶剂中，于低温下，与有机锂试剂反应，得到相应的芳基锂中间体；所得的芳基锂中间体在惰性溶剂中，于低温下，与二氧化碳反应，得到2，4- 二氟-3-甲氧基苯甲酸； (5)2，4-二氟-3-甲氧基苯甲酸与酰氯化试剂反应，得到2，4-二氟-3-甲氧基苯甲酰氯； (6)2，4-二氟-3-甲氧基苯甲酰氯在有机碱的作用下，与N，N- 二甲氨基丙烯酸乙酯反应，得到2- (2，4-二氟-3-甲氧基苯甲酰基)-3- (二甲氨基)丙烯酸乙酯； (7)2-(2，4-二氟-3-甲氧基苯甲酰基)-3- (二甲氨基)丙烯酸乙酯与环丙胺反应，得到2- (2，4- 二氟-3-甲氧基苯甲酰基)-3-环丙氨基丙烯酸乙酯； (8)2- (2，4- 二 氟-3-甲氧基苯甲酰基)-3-环丙氨基丙烯酸乙酯，经关环反应，得到1-环丙基-4-氧代-7-氟-8-甲氧基-1，4- 二氢喹啉-3-羧酸乙酯； (9)1-环丙基-4-氧代-7-氟-8-甲氧基-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯经水解反应，得到1-环丙基-4-氧代-7-氟-8-甲氧基-1，4- 二氢喹啉-3-羧酸。
2.根据权利要求1所述的一种1-环丙基-4-氧代-7-氟-8-甲氧基-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的合成方法，其特征在于:在合成步骤I中，所述的惰性溶剂，选自以下一种或几种:乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃，正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷，甲苯、乙苯，溶剂用量为间二氟苯质量的I~15倍。
3.根据权利要求1所述的一种1-环丙基-4-氧代-7-氟-8-甲氧基-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的合成方法，其特征在于:在合成步骤I中，所述的有机锂试剂，选自以下一种或几种:正丁基锂、异丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、正丙基锂、异丙基锂、二异丙胺基锂、六甲基二硅基胺基锂，有机锂试剂与间二氟苯的物质的量之比为:1:1~1.5:1。
4.根据权利要求1所述的一种1-环丙基-4-氧代-7-氟-8-甲氧基-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的合成方法，其特征在于:在合成步骤I中，所述的硼酸酯，选自以下一种或几种:硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三正丙酯、硼酸三正丁酯，硼酸酯与间二氟苯的物质的量之比为:1:1~3:1。
5.根据权利要求1所述的一种1-环丙基-4-氧代-7-氟-8-甲氧基-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的合成方法，其特征在于:在合成步骤I中，所述的低温为-30~-90 °C。
6.根据权利要求1所述的一种1-环丙基-4-氧代-7-氟-8-甲氧基-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的合成方法，其特征在于:在合成步骤2中，所述的氧化剂选自以下一种或几种:过氧化氢、过氧乙酸、间氯过氧苯甲酸、过氧叔丁醇，氧化剂与2，6-二氟苯硼酸及相应的2，6-二氟苯硼酸酯的物质的量之比为:1:1~3:1。
7.根据权利要求1所述的一种1-环丙基-4-氧代-7-氟-8-甲氧基-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的合成方法，其特征在于:合成步骤2所用的溶剂，选自以下一种或几种:四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4- 二氧六环、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚，正己烷、环己烷、正庚烷、正辛烷，苯、甲苯、二甲苯，甲醇、乙醇、异丙醇、醋酸、7K，溶剂用量为2，6- 二氟苯硼酸及相应的2，6- 二氟苯硼酸酯的质量的I~20倍。
8.根据权利要求1所述的一种1-环丙基-4-氧代-7-氟-8-甲氧基-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的合成方法，其特征在于:在合成步骤2中，反应温度为20~60 °C。
9.根据权利要求1所述的一种1-环丙基-4-氧代-7-氟-8-甲氧基-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的合成方法，其特征在于:在合成步骤3中，所述的甲基化试剂，选自以下一种或几种:一碘甲烷、一溴甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、三氟甲磺酸甲酯，甲基化试剂与2，6-二氟苯酚的物质的量之比为:0.5:1~4:1。
10.根据权利要求1所述的一种1-环丙基-4-氧代-7-氟-8-甲氧基-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的合成方法，其特征在于:合成步骤3所用的溶剂，选自以下一种或几种:四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4- 二氧六环、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚，正己烷、环己烷、正庚烷、正辛烷，苯、甲苯、二甲苯、水，溶剂用量为2，6-二氟苯酚质量的I~20倍。
11.根据权利要求1所述的一种1-环丙基-4-氧代-7-氟-8-甲氧基-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的合成方法，其特征在于:合成步骤3中所用的碱，选自以下的一种或几种:氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾、三乙胺、三正丙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶，碱与2，6-二氟苯酚的物质的量之比为:1:1~6:1。
12.根据权利要求1所述的一种1-环丙基-4-氧代-7-氟-8-甲氧基-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的合成方法，其特征在于:在合成步骤3中，反应温度为20~60 °C。
13.根据权利要求1所述的一种1-环丙基-4-氧代-7-氟-8-甲氧基-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的合成方法，其特征`在于:在合成步骤4中，所述的惰性溶剂，选自以下一种或几种:乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃，正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷，甲苯、乙苯，溶剂用量为2，6-二氟苯甲醚质量的I~15倍。
14.根据权利要求1所述的一种1-环丙基-4-氧代-7-氟-8-甲氧基-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的合成方法，其特征在于:在合成步骤4中，所述的有机锂试剂，选自以下一种或几种:正丁基锂、异丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、正丙基锂、异丙基锂、二异丙胺基锂、六甲基二硅基胺基锂，有机锂试剂与2，6-二氟苯甲醚的物质的量之比为:1:1~1.5:1。
15.根据权利要求1所述的一种1-环丙基-4-氧代-7-氟-8-甲氧基-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的合成方法，其特征在于:在合成步骤4中，所用的二氧化碳，选择为气体或固体干冰，二氧化碳的用量使芳基锂中间体反应完全。
16.根据权利要求1所述的一种1-环丙基-4-氧代-7-氟-8-甲氧基-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的合成方法，其特征在于:在合成步骤4中，所述的低温为-30~-100 °C。
17.根据权利要求1所述的一种1-环丙基-4-氧代-7-氟-8-甲氧基-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的合成方法，其特征在于:在合成步骤5中，所用的酰氯化试剂，选自以下一种或几种:氯化亚砜、双(三氯甲基)碳酸酯、草酰氯，酰氯化试剂与2，4-二氟-3-甲氧基苯甲酸的物质的量之比为:1:1~20:1。
18.根据权利要求1所述的一种1-环丙基-4-氧代-7-氟-8-甲氧基-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的合成方法，其特征在于:在合成步骤5中，反应温度为40~120 °C。
19.根据权利要求1所述的一种1-环丙基-4-氧代-7-氟-8-甲氧基-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的合成方法，其特征在于:在合成步骤6中，所述的有机碱选自以下一种或几种:三乙胺、三正丙胺、三正丁胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2，6-二甲基吡唆、4-二甲氨基吡啶，有机碱与2，4-二氟-3-甲氧基苯甲酰氯的物质的量之比为:1:1~3:1。
20.根据权利要求1所述的一种1-环丙基-4-氧代-7-氟-8-甲氧基-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的合成方法，其特征在于:在合成步骤6中，N，N- 二甲氨基丙烯酸乙酯与2，4- 二氟-3-甲氧基苯甲酰氯的物质的量之比为:1:1~3:1。
21.根据权利要求1所述的一种1-环丙基-4-氧代-7-氟-8-甲氧基-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的合成方法，其特征在于:合成步骤6所用的溶剂，选自以下一种或几种:四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4- 二氧六环、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚，苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯，二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷，N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、N-甲基吡咯烷酮，溶剂用量为2，4-二氟-3-甲氧基苯甲酰氯质量的I~10倍。
22.根据权利要求1所述的一种1-环丙基-4-氧代-7-氟-8-甲氧基-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的合成方法，其特征在于:在合成步骤6中，反应温度为20~100 °C。
23.根据权利要求1所述的一种1-环丙基-4-氧代-7-氟-8-甲氧基-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的合成方法，其特征在于:在合成步骤7中，环丙胺与2-(2，4-二氟-3-甲氧基苯甲酰基)-3- (二甲 氨基)丙烯酸乙酯的物质的量之比为:1:1~3:1。
24.根据权利要求1所述的一种1-环丙基-4-氧代-7-氟-8-甲氧基-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的合成方法，其特征在于:合成步骤7所用溶剂，选自以下一种或几种:四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧六环、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚，苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯，二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷，N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、N-甲基吡咯烷酮，溶剂用量为2- (2，4- 二氟-3-甲氧基苯甲酰基)-3- (二甲氨基)丙烯酸乙酯质量的I~10倍。
25.根据权利要求1所述的一种1-环丙基-4-氧代-7-氟-8-甲氧基-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的合成方法，其特征在于:在合成步骤7中，反应温度为10~70 °C。
26.根据权利要求1所述的一种1-环丙基-4-氧代-7-氟-8-甲氧基-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的合成方法，其特征在于:合成步骤8所述的关环反应，在碱作用下进行，或者在碱金属氟化物作用下进行。
27.根据权利要求1和权利要求26所述的一种1-环丙基-4-氧代-7-氟_8_甲氧基-1，4- 二氢喹啉-3-羧酸的合成方法，其特征在于:合成步骤8，在碱作用下关环，所用的碱选自以下一种或几种:氢化锂、氢化钠、氢化钙、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、磷酸钠，碱与2- (2，4-二氟-3-甲氧基苯甲酰基)-3-环丙氨基丙烯酸乙酯的物质的量之比为:1:1~3:1。
28.根据权利要求1、26、27所述的一种1-环丙基-4-氧代-7-氟-8-甲氧基-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的合成方法，其特征在于:在合成步骤8中，在碱作用下关环的反应温度为.10 ~90 °C。
29.根据权利要求1和权利要求26所述的一种1-环丙基-4-氧代-7-氟_8_甲氧基-1，4- 二氢喹啉-3-羧酸的合成方法，其特征在于:合成步骤8，在碱金属氟化物作用下关环，所用的碱金属氟化物选自以下一种或几种:氟化钠、氟化钾、氟化铯，碱金属氟化物与2- (2，4-二氟-3-甲氧基苯甲酰基)-3-环丙氨基丙烯酸乙酯的物质的量之比为:0.5:1~3:1。
30.根据权利要求1、26、29所述的一种1-环丙基-4-氧代-7-氟-8-甲氧基-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的合成方法，其特征在于:在合成步骤8中，在碱金属氟化物作用下关环的反应温度为50~140 °C。
31.根据权利要求1所述的一种1-环丙基-4-氧代-7-氟-8-甲氧基-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的合成方法，其特征在于:合成步骤8所用的溶剂，选自以下一种或几种:四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧六环、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚，苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯，二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷，N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、N-甲基吡咯烷酮，溶剂用量为2- (2，4-二氟-3-甲氧基苯甲酰基)-3-环丙氨基丙烯酸乙酯质量的I~10倍。
32.根据权利要求1所述的一种1-环丙基-4-氧代-7-氟-8-甲氧基-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的合成方法，其特征在于:在合成步骤9中，反应所用溶剂为含水的单一溶剂或混合溶剂，溶剂用量为1-环丙基-4-氧代-7-氟-8-甲氧基-1，4- 二氢喹啉-3-羧酸乙酯质量的I~10倍。
33.根据权利要求1和权利要求32所述的一种1-环丙基-4-氧代-7-氟-8-甲氧基-1，4- 二氢喹啉-3-羧酸的合成方法，其特征在于:在合成步骤9中，在使用混合溶剂时，溶剂组成除了水之外，选用的有机溶剂为以下一种或几种:甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇，水与有机溶剂的质量比为1:10~10:1。
34.根据权利要求1所述·的一种1-环丙基-4-氧代-7-氟-8-甲氧基-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的合成方法，其特征在于:在合成步骤9中，反应在酸存在下进行，所用的酸选自以下一种或几种:盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、三氟乙酸。
35.根据权利要求1所述的一种1-环丙基-4-氧代-7-氟-8-甲氧基-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的合成方法，其特征在于:在合成步骤9中，反应温度为30~120 °C。
【文档编号】C07D215/56GK103819401SQ201210465323
【公开日】2014年5月28日 申请日期:2012年11月19日 优先权日:2012年11月19日
【发明者】袁其亮, 张佳炳, 徐鹏飞, 蒋贤波, 陈寅镐, 王超 申请人:浙江中欣化工股份有限公司