专利名称：1-三氟甲基-2,8-二氮杂-螺[4.5]癸烷衍生物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种I-三氟甲基-2，8- 二氮杂-螺[4. 5]癸烷-8-羧酸叔丁酯的制备方法。
背景技术：
2，8- 二氮杂-螺[4. 5]癸烷类化合物是一类结构较特殊的分子，可将关键的药效团单元有效连接整合到其刚性结构中，形成具有特殊空间构型/构象的分子，从而能匹配生物体内不同生物大分子的空间结构，产生不同的生物活性或效用，具有广阔的应用价值，特别是在药物研究过程中作为模板化合物。本发明在2，8-二氮杂-螺[4. 5]癸烷的I位引入三氟甲基，以期改变分子结构的电子效应以及空间效应来达到改善其类药性质的目的，并提供了这类新型化合物的合成方法。以下为部分专利和文献中已经公开的并与本发明专利相关的一些示例
专利W02005040167报道一系列2，8- 二氮杂-螺[4. 5]癸烷类片段的化合物，如化合物I对CCR8受体表现出很好的活性，而CCR8是一类治疗哮喘的靶标。
权利要求
1.I-三氟甲基-2，8-二氮杂-螺[4. 5]癸烷衍生物，结构通式见下式
2.根据权利要求I所述的I-三氟甲基_2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷衍生物，其特征是当R2为叔丁氧羰基时，为I所示的I-三氟甲基-2取代-2，8- 二氮杂-螺[4. 5]癸烷-8-羧酸叔丁酯衍生物
3.根据权利要求I所述的I-三氟甲基_2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷衍生物，其特征是当R2为氢时，为II所示的I-三氟甲基-2-取代_2，8-二氮杂-螺[4. 5]癸烷衍生物
4.根据权利要求2所述I-三氟甲基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷衍生物，其特征是当R2为叔丁氧羰基时，所述的I-三氟甲基-2取代_2，8-二氮杂-螺[4. 5]癸烷-8-羧酸叔丁酯衍生物为下述化合物中一种 I-a: 2-苄基-I-三氟甲基-2，8- 二氮杂-螺[4. 5]癸烷-8-羧酸叔丁酯； I-b: 2-苯甲酰基-I-三氟甲基-2，8- 二氮杂-螺[4. 5]癸烷-8-羧酸叔丁酯； I-c: 2- (4-甲基苯磺酰基)-1-三氟甲基-2，8- 二氮杂-螺[4. 5]癸烷-8-羧酸叔丁酷； I-d: 2-乙基氨基甲酰基-I-三氟甲基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷_8_羧酸叔丁酯； Ι-e: 2-(4-氟苯基硫代氨基甲酰基)-1-二氟甲基-2，8-二氮杂-螺[4. 5]癸烧-8-羧酸叔丁酯。
5.根据权利要求3所述I-三氟甲基_2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷衍生物，其特征是当R2为氢时，所述的I-三氟甲基-2取代_2，8- 二氮杂-螺[4. 5]癸烷衍生物为下述化合物中一种 II -a: 2-节基_1- 二氣甲基-2，8- 二氣杂_螺[4. 5]癸烧； II -b: 2-苯甲酰基-I-三氟甲基-2，8-二氮杂-螺[4. 5]癸烷； II -c: 2- (4-甲基苯磺酰基)-1-三氟甲基-2，8-二氮杂-螺[4. 5]癸烷； II -d: 2-乙基氨基甲酰基-I- 二氟甲基-2，8- 二氮杂-螺[4. 5]癸烧； II -e: 2-(4-氟苯基硫代氨基甲酰基)-1_ 二氟甲基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烧。
6.一种制备权利要求I所述的I-三氟甲基_2，8- 二氮杂-螺[4. 5]癸烷衍生物的方法，其特征是制备步骤如下采用化合物I-羰基_2，8- 二氮杂-螺[4. 5]癸烷I为原料，经苄氧羰基保护得I-羰基-2，8-二氮杂-螺[4. 5]癸烷-2-羧酸-2-苄酯2，化合物2经过三氟甲基化得到I-羟基-I-三氟甲基_2，8- 二氮杂-螺[4. 5]癸烷-2-羧酸-2-苄酯3，化合物3经氢化脱保护得到I-三氟甲基_2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷4;反应式如下
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征是，化合物4进一步分别与苄溴、苯甲酰氯、对甲苯磺酰氯、乙基异氰酸酯、4-氟苯基异氰酸酯反应得到I-三氟甲基-2取代-2，8- 二氮杂-螺[4. 5]癸烷-8-羧酸叔丁酯衍生物I_a~e，化合物I_a~e与盐酸乙酸乙酯反应脱去叔丁氧羰基得I-三氟甲基-2取代_2，8- 二氮杂-螺[4. 5]癸烷衍生物II -a~e，反应式如下
全文摘要
本发明涉及了一种新型1-三氟甲基-2,8-二氮杂-螺[4.5]癸烷衍生物及其制备方法。主要解决2,8-二氮杂-螺[4.5]癸烷类化合物螺环上取代基种类少，空间结构受限等问题。其化学结构式如下其中R1为取代官能团或氨基的保护基，选自H、C1~C10直链或含有取代基侧链的苄基、酰基、磺酰基、脲、硫脲中的一种；R2为氢或烷氧羰基。
文档编号C07D471/10GK102942570SQ20121051472
公开日2013年2月27日 申请日期2012年12月5日 优先权日2012年12月5日
发明者肖琳霞, 刘德军, 喻婷婷, 孙玮丽, 沈余红, 董径超, 吴颢, 马汝建, 陈曙辉, 林寿忠 申请人:武汉药明康德新药开发有限公司, 天津药明康德新药开发有限公司, 上海药明康德新药开发有限公司, 无锡药明康德新药开发有限公司, 上海合全药业股份有限公司, 上海合全药物研发有限公司