^99mTc(CO)₃核标记大环多胺三唑环类葡萄糖基配合物及制备方法和应用的制作方法

专利名称：^99mTc(CO)₃核标记大环多胺三唑环类葡萄糖基配合物及制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及99mTc (CO) 3核标记的放射性药物化学和临床核医学技术领域，具体说是涉及到一种99mTc (CO) 3核标记的大环多胺三唑环类葡萄糖基配合物及制备方法和应用。
背景技术：
恶性肿瘤细胞代谢旺盛，对葡萄糖的需求量远高于正常细胞，肿瘤细胞膜上表达大量的葡萄糖转运蛋白。D-葡萄糖类似物结构与D-葡萄糖类似，也可被葡萄糖转运蛋白转运，被代谢旺盛的肿瘤细胞摄取。其被放射性核素标记后，通过PET、SPECT进行体外探测，用于肿瘤诊断、分期、治疗及疗效评价。18F-氟代脱氧葡萄糖([18F]FDG)是目前临床应用最广泛的肿瘤显像剂，享有“战马”的美誉。由于[18f]fdg是一种正电子显像剂，正电子核素[18F]需要通过加速器产生，价格昂贵，一定程度上阻碍了其在临床诊断中的广泛应用，尤其是在经济欠发达的国家和地区。鉴于上述原因，有必要研制一种制备简便且价格低廉的新型肿瘤显像剂。99mTc作为医学示踪剂，与其它核素相比具有非常大的优越性合适的半衰期(T17^ = 6. 02h)、能量适中的单光子Y (Εγ = 140kev)发射、衰变子体福射剂量低等,且"Mo-99mTc发生器的研制成功使得99mTc放射性药物制备简单、可药盒化、价廉易得、质量可靠。因此，研究99mTc标记葡萄糖类肿瘤显像剂也是当前放射性药物发展的一大方向和热点。迄今为止，99mTc-ethylenedicysteine_deoxyglucose(简称 99mTc-ECDG)是唯一进入临床研究阶段的99mTc标记葡萄糖类肿瘤显像剂，但其存在着肿瘤摄取值和肿瘤/血偏低等缺点，因此理想的99mTc标记的葡萄糖类肿瘤代谢显像剂仍有待探索。锝羰基化合物具有体积小、动力学惰性和良好的体外稳定性等优点，这类络合物的三个羰基(CO)配体具有很高的稳定性，而共价水分子容易被替代或标记。尤其是近年来在常压下成功制备[99mTc (CO3 (H2O3] +的方法取得突破，使锝羰基配合物的研究也成为放射性药物化学领域的研究热点之一。大环多胺及其金属配合物的研究在合成化学、生命科学中起着愈来愈重要的作用。大环多胺的某些金属的配合物在生理条件下表现出优良的稳定性，因此在核磁共振诊断(人体显像)、x射线诊断、超声波诊断、放射性诊断及放射性治疗等方面有潜在的应用前景。尤其是1，4，7-三氮杂环壬烷(简称[9]N3)和1，5，9-三氮杂环十二烷(简称[12]N3)等大环多胺化合物作为体积更小的三齿配体可以与["mTc (CO)3 (H2O)3] +核配位生成稳定性好的99mTc(CO)3-MN3和99mTc(C0)3-[12]N3配合物。本发明结合现代化学的研究热点和"mTc标记方法的新进展，运用Click化学，将葡萄糖转化为叠氮糖，与含大环多胺炔化合物高效快速选择性地生成含大环多胺的三唑环类糖基配体(简称为[12]N3-G)，然后利用大环多胺中的氮原子与"mTc(CO)3核配位形成稳定的99mTc(CO)3核葡萄糖类似物来探求新型肿瘤显像剂，具有非常重要的科学研究和应用开发价值。

发明内容
本发明的目的提供一种放射化学纯度高、稳定性好，应用在肿瘤显像领域的"mTc (CO) 3核标记大环多胺三唑环类葡萄糖基配合物，同时还提供其制备方法。为了叙述方便，下文将99mTc (CO)3核标记大环多胺三唑环类葡萄糖基配合物简称为=99mTc(CO) 3-[12] N3-G0为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案一种99mTc(C0)3-[12]N3-G配合物，其结构式为
权利要求
1.一种99mTc (CO)3-[12] N3-G配合物，其特征在于其代表结构式如下
2.制备如权利要求I所述99mTc(CO)3-[12]N3-G配合物的制备方法，其工艺步骤如下 a:配体[12] N3-G的合成 称取适量的1_叠氣_1_脱氧-P -D-卩比喃匍萄糖昔、Boc-[12]aneN3于50mL两口烧瓶中，加入四氢呋喃溶解，再加入溶有五水硫酸铜的少量水溶液，最后加入抗坏血酸钠，搅拌，氩气保护条件下反应过夜；旋转蒸发得到淡黄色固体，加入少量水溶解，用乙酸乙酯萃取3次，收集乙酸乙酯层，浓缩，柱层析方法进行纯化得到AOC-G-BOC-[12]N3 ;在Aoc-G-Boc-[12]N3中加入适量无水甲醇，然后加入少量甲醇钠，室温反应6h，浓缩，加入少量水，浓缩，再加入少量乙醇，抽滤，浓缩滤液，真空干燥得白色固体，在产物中加入盐酸调节pH值3-4，沸水浴加热Ih，再用NaOH的甲醇溶液调节pH7_8，有白色固体产生，过滤，浓缩滤液，真空45°C干燥过夜，得到棕黄色固体[12]N3-G ；b =99mTc(CO) 3-[12] N3-G 配合物的制备 在青霉素小瓶中加入5mg Na2CO3UOmg NaBH4、15mg酒石酸钾钠，再加入生理盐水室温下摇匀溶解后，通入CO气体15分钟，加入Na99mTcO4新鲜淋洗液，摇匀后75_80°C下反应30分钟即得到["mTc (CO) 3 (H2O) 3] +中间体；称取2mg [12] N3-G配体，加入上述[99mTc(CO)3(H2O)3]+中间体中，调节溶液pH值为8-9，沸水浴加热30分钟，即得到本发明所述的 99mTc(CO) 3-[12] N3-G 配合物。
3.如权利要求I所述的99mTc(CO)3-[12]N3-G配合物在放射性药物化学领域中制备肿瘤显像剂中的用途。
全文摘要
本发明公开了一种99mTc(CO)3核标记的大环多胺三唑环类葡萄糖基配合物及制备方法和应用。该配合物简称99mTc(CO)3-[12]N3-G，是以99mTc(CO)3核为中心核，[12]N3-G配体分子中的3个氮原子取代[99mTc(CO)3(H2O)3]+中间体上的3个H2O分子后形成。该配合物通过配体[12]N3-G的合成及99mTc(CO)3-[12]N3-G配合物制备两个工艺步骤制备而成。本发明的放射化学纯度高、稳定性好、具有肿瘤摄取高，肿瘤/肌肉比值好等优点，是一种性能优良的新型肿瘤显像剂。
文档编号C07H23/00GK102977174SQ20121055201
公开日2013年3月20日 申请日期2012年12月19日 优先权日2012年12月19日
发明者张俊波, 刘特立, 卢忠林, 阎浩, 陆洁, 王学斌, 唐志刚 申请人:北京师范大学