^99mTc标记的葡萄糖类衍生物及其制备方法和应用的制作方法

专利名称：^99mTc标记的葡萄糖类衍生物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及99mTc标记的放射性药物化学和临床核医学技术领域，具体说是涉及到 99mTc标记的氨基葡萄糖衍生物(CBADG)及其制备方法和应用。
背景技术：
肿瘤是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的新生物，它是一种严重危害人类健康的疾病，也是科学研究的热点之一。目前，恶性肿瘤已经成为危害人类健康的主要杀手。据北京市卫生局报道，北京市死因排在前五位的分别是恶性肿瘤、脑血管病、心脏病、呼吸系统疾病以及损伤中毒，其中肿瘤导致死亡占总死亡人数的24. 55%。在肿瘤的治疗过程中， 治疗方法并不是最重要的，肿瘤的早期诊断才是关键。研究表明，早期诊断早期治疗，50% 的肿瘤患者可以治愈。放射性核素显像可以反映肿瘤的生理、病理、代谢和功能的变化，并且放射性核素核素显像法是一种无创性检测方法，诸多优点使得放射性核素显像已经成为肿瘤诊断的主要方法。
在诸多的肿瘤显像药物中，18F-氟代脱氧葡萄糖([18F]FDG)是目前临床应用最广泛的肿瘤显像剂。在人体内[18f]fdg有与葡萄糖相似的代谢过程，它可以经葡萄糖转运蛋白进入肿瘤细胞，然后经己糖激酶作用转化为6-磷酸-[18F]FDG，6-磷酸-[18F]FDG不能进一步代谢，同时6-磷酸-[18F] FDG带负电荷不能自由通过细胞膜，最后滞留在肿瘤细胞中。 [18FJFDG PET葡萄糖代谢显像对人体大多数良恶性肿瘤的鉴别、肿瘤的分期分级、各种治疗手段前后的疗效评价等非常有效。但是[18F]FDG是一种正电子显像剂，检测设备昂贵，检测费用高，同时18F的半衰期短，需要快速放射化学合成，这些都在一定程度上阻碍了其在临床诊断中的应用。因此，研制一种制备简便且价格低廉的新型肿瘤显像剂尤为必要。99mTc具有优良 的核性质，而且可以方便从钥锝发生器获得，是目前使用最广泛的SPECT显像核素。 在99mTc标记的葡萄糖类似物的研究中，除99mTc-ethylenedicysteine_deoxyglucose (简称 99mTc-EroG)已进入临床研究阶段外，其余都尚处于实验室研究阶段。99mTc-E⑶G血清除慢， 靶/非靶比值较低，从而影响显像质量。当今，99mTc (CO) 3核配合物的研究是99mTc放射性药物化学的研究热点，因此结合99mTc药物化学及标记方法的新进展，进一步研制新型的性能优良的99mTc标记葡萄糖类衍生物(CBADG)作为肿瘤显像剂具有重要的现实意义，也是当前放射性药物化学领域需要解决的重要课题之一。发明内容
本发明的目的是提供一类具有放射化学纯度高，肿瘤摄取和滞留好，肿瘤/血和肿瘤/肌肉比值高，亲肿瘤的99mTc标记的氨基葡萄糖类衍生物，同时还提供其制备方法和作为肿瘤显像剂的应用。
为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案
99fflTc标记的氨基葡萄糖衍生物，是将氨基-D-葡萄糖转化为2-(4-羧基-1- 丁酰胺基)-2-脱氧-D-葡萄糖配体(CBADG)，然后对其进行99mTc直接标记和99mTc (CO) 3核标记制备成相应的99niTc-CBADG和99niTc (CO) 3_CBADG配合物。
99mTc标记的氨基葡萄糖衍生物(CBADG)的制备方法如下
a.配体CBADG的合成
将适量的氨基D-葡萄糖盐酸盐加入到烧瓶中，向烧瓶中加入适量的三乙胺和去离子水，置于冰水浴中搅拌溶解，然后缓慢滴加适量溶有戊二酸酐/丙酮溶液，搅拌反应 2. 5h-4h，整个反应过程温度控制在0°C -1O0C ;旋蒸得浅褐色粘稠性液体；向该液体中加入适量冰醋酸，室温静置此，出现白色沉淀，抽滤，用乙醇/乙醚洗漆，用95%乙醇重结晶得白色粉末，即为配体CBADG ；
其合成路线为
权利要求
1.一类99nTc标记的氨基葡萄糖衍生物，其特征在于是将氨基-D-葡萄糖转化为 2- (4-羧基-1- 丁酰胺基)-2-脱氧-D-葡萄糖配体(CBADG)，然后对其进行99mTc直接标记和99niTc (CO) 3核标记制备成相应的99niTc-CBADG和99niTc (CO) 3_CBADG配合物。
2.制备如权利要求1所述的99niTc-CBADG和99niTc(CO) 3_CBADG配合物，包括以下步骤a.配体CBADG的合成将适量的氨基D-葡萄糖盐酸盐加入到烧瓶中，向烧瓶中加入适量的三乙胺和去离子水，置于冰水浴中搅拌溶解，然后缓慢滴加适量溶有戊二酸酐/丙酮溶液，搅拌反应2.5h-4h，整个反应过程温度控制在0°C -1O0C ;旋蒸得浅褐色粘稠性液体；向该液体中加入适量冰醋酸，室温静置此，出现白色沉淀，抽滤，用乙醇/乙醚洗漆，用95%乙醇重结晶得白色粉末，即为配体CBADG ；b.99mTc-CBADG 的制备取青霉素小瓶，加入25. Omg CBADG配体，O. 24mgSnCl2 · H2O以及O. 5ml生理盐水，调节 pH = 8. 5，再加入37 370MBq的99mTc04_新鲜淋洗液，摇勻，在80°C水浴中恒温20min,得到所述的99mTc-CBADG配合物；c.99mTc (CO) 3-CBADG 的制备按重量比(5-200) (10-400) (15-600) (20-800)称取碳酸钠、硼氢化钠、四水合酒石酸钾钠和乳糖置于容器中，加二次水使固体溶解，密封后通CO气体10-20分钟，然后加入适量Na99mTcO4 (37 740MBq)，沸水浴加热20-30分钟，冷却得到["mTc (CO) 3 (H2O) 3] +中间体；将20mg CBADG加入到上述[99mTc(CO)3(H2O)3]+中间体，混匀后调节pH为8-9，于100°C 水浴下反应20-30分钟，即得到所述的99mTc (CO) 3-CBADG配合物。
3.如权利要求1所述99mTc标记的氨基葡萄糖衍生物在核医学显像领域制备肿瘤显像剂中的应用。
全文摘要
本发明提供了一类亲肿瘤99mTc标记的氨基葡萄糖衍生物(CBADG)及其制备方法和应用。首先是将氨基-D-葡萄糖转化为2-(4-羧基-1-丁酰胺基)-2-脱氧-D-葡萄糖配体(CBADG)，然后对其进行99mTc直接标记和99mTc(CO)3核标记制备成相应的99mTc-CBADG和99mTc(CO)3-CBADG配合物。本发明得到的99mTc-CBADG和99mTc(CO)3-CBADG配合物具有放射化学纯度高，肿瘤摄取和滞留好，肿瘤/血和肿瘤/肌肉比值高等优点，制备成新型肿瘤显像剂有推广价值。
文档编号C07H1/00GK102993243SQ20121055183
公开日2013年3月27日 申请日期2012年12月19日 优先权日2012年12月19日
发明者张俊波, 王跃, 朱菁菁, 陆洁, 王学斌, 唐志刚 申请人:北京师范大学