一种高效制备低钙含量亚叶酸的方法
【专利摘要】本发明涉及的一种高效制备低钙含量的亚叶酸的方法，该方法是将溶解的亚叶酸水溶液和一定浓度的稀盐酸同时滴加入水中，严格控制体系温度和pH值，分离析出固体，洗涤，干燥得到低钙含量的亚叶酸。本发明方法所得产品固体物性好，钙含量低，操作简便，是一种适合工业化生产的方法。
【专利说明】一种高效制备低钙含量亚叶酸的方法
【技术领域】
[0001]本发明属于化学合成药物制备【技术领域】，涉及一种高效制备低钙含量亚叶酸的方法。
【背景技术】
[0002]亚叶酸(Leucovorin)，化学名N_[4_[ (2-氨基 _5_ 甲酰基-1，4，5，6，7，8_ 六氢-4-氧代-6-蝶啶基)甲基]氨基]苯甲酰-L-谷氨酸，目前已被广泛应用于癌症的联合化疗。
[0003]亚叶酸作为药物使用时，多以钙盐的形式使用。然而临床上需要大剂量给药时(200-500mg/m2/d)，水中溶解度更大的亚叶酸钠优于亚叶酸钙，与其它药物或输液配伍时，亚叶酸钠具有更好的相容性，也不必担心过多的钙离子进入体内引起离子代谢紊乱。
[0004]由于现有公开技术制备的亚叶酸钠原料均有结晶性溶剂且亚叶酸钠极易吸水，难于规模化操作和保存，所以如中国专利CN1270716公开，多使用亚叶酸作为原料，在制剂中通过加入氢氧化钠调节PH值得到亚叶酸钠制剂。
[0005]由亚叶酸钙通过酸化制备亚叶酸最为简便。但通过实验发现，简单的通过稀盐酸滴加到亚叶酸钙水溶液中，得到的亚叶酸呈泥巴状产品，极难过滤，由于产品中包夹的钙离子无法洗去，灼烧残渣远高于0.1%，从而得不到合格的亚叶酸原料药。所以，开发能够高效制备低钙含量的亚叶酸的方法显得十分必要。
[0006]现有公开方法还没有报道制备低钙含量的亚叶酸的方法。本发明公开了一种高效制备低钙含量的亚叶酸的方法。
【发明内容】
[0007]本发明所要解决的技术问题在于针对现有亚叶酸制备方法所存在的不足，而提供的一种高效制备低钙含量的亚叶酸的方法。本方法所得产品固体物性好，钙含量低，操作简便，易于工业化生产。
[0008]本发明所要解决的技术问题可以通过以下技术方案来实现:
[0009]一种高效制备低钙含量的亚叶酸的方法，该方法是将溶解的亚叶酸水溶液和一定浓度的稀盐酸同时滴加入水中，严格控制体系温度和PH值，分离析出的粉末状固体，洗涤，干燥得到低钙含量的亚叶酸。
[0010]在本发明的实施例中，所述溶解的亚叶酸钙水溶液中亚叶酸钙与水的质量体积比为1/6?1/40，优选1/10?1/30。质量体积比的含义是:每g亚叶酸钙用水为6ml_40ml，优选为10ml-30ml
[0011]在本发明的实施例中，所述一定浓度的稀盐酸浓度为0.3N?3N，优选0.6N?2.4N。
[0012]在本发明的实施例中，所述控制体系温度为2V?12°C，优选4°C?10°C。在该段温度下，得到的亚叶酸产品呈粉末状，纯度以及收率都比较好。
[0013]在本发明的实施例中，所述控制pH值为2.3?3.3，优选2.6?3.0。当控制体系PH值超过3.3时，会造成得到的产品亚叶酸中残留的钙含量偏高，从而使灼烧残渣不合格；当控制体系PH值低于2.3时，则会造成得到的产品亚叶酸的纯度降低。
[0014]在本发明的实施例中，所述分离为过滤分离或者离心分离。
[0015]在本发明的实施例中，所述洗涤是用水淋洗或者浆洗，可以得到质量更高的产品。
[0016]在本发明的实施例中，所述干燥选自真空干燥、加热干燥、穿流干燥或者风干，干燥温度20°C?60°C，干燥时间I?48小时。
[0017]在本发明的优选实施例中，所述低钙含量的亚叶酸为钙含量低于0.03%，灼烧残渣不超过0.1%。
[0018]本方法通过严格控制整个体系温度与pH值，同时把亚叶酸水溶液与稀盐酸滴加入水中析出亚叶酸，所得产品呈粉末状固体，物性好，钙含量低，纯度与收率高，操作简便，是一种适合工业化生产的方法。
【具体实施方式】
[0019]对比例亚叶酸的制备
[0020]在IL三口瓶中加入900mL水和亚叶酸钙(20g)，降温至10°C以下，往反应瓶中缓慢滴加1.2N盐酸，直至体系pH值降至2.8左右，控制整个体系温度4°C?10°C，3小时滴加完毕。过滤，滤饼用水洗涤，得到湿品呈泥巴状。湿品室温下打浆，极难过滤，40°C真空干燥48小时，得淡黄色块状固体15.2g，含水量10.8%。原子吸收法测试钙含量为0.13%，灼烧残
S 0.48%ο
[0021]实施例1亚叶酸的制备
[0022]在50L玻璃反应釜中加入27L水，降温至10°C以下，往反应釜中同时滴加配制好的亚叶酸钙水溶液(900g溶于13.5L水)和1.2N盐酸，维持体系pH值2.7?2.9，温度6°C?10°C, 3.5小时滴加完毕。离心过滤，用水(4L)淋洗，得到湿品。
[0023]在20L玻璃反应釜中加入9L去离子水，降温至6°C?10°C，加入上述湿品浆洗，离心过滤，用水(4L)淋洗，湿品流化床穿流干燥I小时后再40°C真空干燥24小时，得淡黄色粉末686g，含水量8.1%。原子吸收法测试钙含量为0.006%,灼烧残渣0.04%。
[0024]实施例2亚叶酸的制备
[0025]在IL四口瓶中加入300mL7jC，降温至6°C以下，往反应瓶中同时滴加配制好的亚叶酸钙水溶液(20g溶于600mL水)和2.4N盐酸，维持体系pH值2.3?2.5，温度2°C?6°C，3小时滴加完毕。过滤，滤饼用水洗涤，得到湿品。湿品室温下打浆，淋洗，20°C真空干燥48小时，得黄色粉末15.5g，含水量8.8%。原子吸收法测试钙含量为0.004%,灼烧残渣0.03%。
[0026]实施例3亚叶酸的制备
[0027]在IL四口瓶中加入700mL水，降温至12°C以下，往反应瓶中同时滴加配制好的亚叶酸钙水溶液(20g溶于120mL水)和0.3N盐酸，维持体系pH值3.1?3.3，温度8V?12°C，2.5小时滴加完毕。过滤，滤饼用水洗涤，得到湿品。湿品室温下打浆，淋洗，40°C真空干燥24小时，得淡黄色粉末14.8g，含水量7.8%。原子吸收法测试钙含量为0.022%,灼烧残S 0.09%ο
[0028]实施例4亚叶酸的制备
[0029]在IL四口瓶中加入600mL水，降温至8°C以下，往反应瓶中同时滴加配制好的亚叶酸钙水溶液(20g溶于200mL水)和3.0N盐酸，维持体系pH值2.6?2.8，温度4°C?8°C，2小时滴加完毕。过滤，滤饼用水洗漆，得到湿品。湿品室温下打衆，淋洗，35°C真空干燥24小时，得淡黄色粉末15.2g，含水量9.0%。原子吸收法测试钙含量为0.005%,灼烧残渣0.03%。
[0030]实施例5亚叶酸的制备
[0031]在IL四口瓶中加入200mL水，降温至10°C以下，往反应瓶中同时滴加配制好的亚叶酸钙水溶液(15g溶于600mL水)和0.6N盐酸，维持体系pH值2.8?3.0，温度6°C?10°C，3小时滴加完毕。过滤，滤饼用水洗涤，得到湿品。湿品室温下打浆，淋洗，60°C真空干燥4小时，得淡黄色粉末15.0g,含水量8.5%。原子吸收法测试钙含量为0.013%,灼烧残渣0.06%ο
【权利要求】
1.一种高效制备低钙含量的亚叶酸的方法，其特征是将溶解的亚叶酸水溶液和一定浓度的稀盐酸同时滴加入水中，严格控制体系温度和PH值，分离析出的粉末状固体，洗涤，干燥得到低钙含量的亚叶酸。
2.如权利要求1所述的高效制备低钙含量的亚叶酸的方法，其特征在于，所述溶解的亚叶酸钙水溶液中亚叶酸钙与水的质量比为1/6?1/40。
3.如权利要求1所述的高效制备低钙含量的亚叶酸的方法，其特征在于，所述溶解的亚叶酸钙水溶液中亚叶酸钙与水的质量比为1/10?1/30。
4.如权利要求1所述的高效制备低钙含量的亚叶酸的方法，其特征在于，所述一定浓度的稀盐酸浓度为0.3N?3N。
5.如权利要求1所述的高效制备低钙含量的亚叶酸的方法，其特征在于，所述一定浓度的稀盐酸浓度为0.6N?2.4N。
6.如权利要求1所述的高效制备低钙含量的亚叶酸的方法，其特征在于，所述控制体系温度为2°C?12°C。
7.如权利要求1所述的高效制备低钙含量的亚叶酸的方法，其特征在于，所述控制体系温度为4°C?10°C。
8.如权利要求1所述的高效制备低钙含量的亚叶酸的方法，其特征在于，所述控制PH值为2.3?3.3。
9.如权利要求1所述的高效制备低钙含量的亚叶酸的方法，其特征在于，所述控制PH值为2.6?3.0。
10.如权利要求1所述的高效制备低钙含量的亚叶酸的方法，其特征在于，所述分离为过滤分离或者离心分离。
11.如权利要求1所述的高效制备低钙含量的亚叶酸的方法，其特征在于，所述洗涤是用水淋洗或者浆洗。
12.如权利要求1所述的高效制备低钙含量的亚叶酸的方法，其特征在于，所述干燥选自真空干燥、加热干燥、穿流干燥或者风干，干燥温度20°C?60°C，干燥时间I?48小时。
13.如权利要求1所述的高效制备低钙含量的亚叶酸的方法，其特征在于，所述低钙含量的亚叶酸为钙含量低于0.03%，灼烧残渣不超过0.1%。
【文档编号】C07D475/04GK104277044SQ201310289962
【公开日】2015年1月14日 申请日期:2013年7月10日 优先权日:2013年7月10日
【发明者】李文华, 秦继红 申请人:上海汇伦生命科技有限公司