专利名称：一种药用亚叶酸钙的制备方法
技术领域：
本发明涉及原料药制备领域，尤其涉及一种药用亚叶酸钙的制备方法。
背景技术：
亚叶酸钙为白色或浅黄色结晶或无定型粉末，用于解除氨基蝶呤及甲氨蝶呤过量而引起的毒性反应，还用于治疗巨型红细胞性贫血，同时还能刺激白细胞成熟，用于各种原因引起的白细胞性贫血。传统的亚叶酸钙制备方法是将叶酸于弱碱性条件下，以硝酸铅作催化剂，并于盐酸酸化前、还原产物经甲酰化反应并成环于酸化前以及酸化物成盐前均使用二巯基乙醇作保护剂。由于催化剂硝酸铅、二巯基乙醇均具有毒性，而上述两者若残存其中将给亚叶酸钙原料药质量安全带来隐患。同时传统的亚叶酸钙制备中环合物酸化的温度和PH值较高，不利于酰化产品甲酰四氢叶酸盐酸盐的稳定，从而导致亚叶酸钙的收率不高。英国专利GB150372公开了一种亚叶酸钙的制备方法混合次甲基四氢叶酸(脱水甲酰四氢叶酸)、氨基和水相溶剂，在PH5 7下加热混合物，然后添加到与次甲基四氢叶酸等摩尔的水溶性钙盐中，最后分离亚叶酸钙，该方法制备的产品的收率和纯度均有待提高。
发明内容
本发明的目的是提供一种药用亚叶酸钙的制备方法，该方法制备的药用亚叶酸钙安全可靠、产品的收率和纯度较高、成本低。本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的一种药用亚叶酸钙的制备方法，包括步骤
(1)叶酸还原生成四氢叶酸在计量罐内放入水8 12mcg，计量后放入氢化釜内，搅拌，加入叶酸Wig，搅勻，加入催化剂有机酸锌0. 005W 0. 02Wkg、硼氢化钾0. 8W 1. 2ffkg, 加完硼氢化钾后温度控制在40 60°C，搅拌反应1 5小时，加入有机胺羧酸盐0. 25W 0. 35Wig，用盐酸调节料液pH3 5，离心分离得四氢叶酸；
(2)将所述四氢叶酸酰化成甲酰四氢叶酸盐酸盐将所得四氢叶酸投入酰化釜内，然后加入甲酸6W 8Wkg、三氟乙酸1. IW 2W kg，搅拌，于温度55 75°C反应1. 5 2. 5小时，蒸馏回收甲酸，离心分离得甲酰四氢叶酸盐酸盐；
(3)将所述甲酰四氢叶酸盐酸盐制备亚叶酸钙将所得甲酰四氢叶酸盐酸盐投入水解釜，然后加入14W 19Wkg水，于温度65 80°C、pH7. 2 8. 5水解1. 5 2. 5小时；加入活性炭适量脱色10 20分钟；抽滤，往所得滤液中加入有机胺羧酸盐0. 43W 0. 55ffkg,用盐酸调节料液PH值至1 4，冷却料液至-10 5°C，离心分离，得滤饼，滤饼用2W 4Wkg 的水溶解后加入0. 5W 1. 2ffkg的无水氯化钙，加入有机胺羧酸盐0. 16W 0. 24ffkg结晶， 抽滤得滤饼，得亚叶酸钙。本发明完全避免了传统工艺中药品毒性物质残留的风险，采用无毒的有机酸锌做催化剂和无毒的有机胺羧酸盐作还原产物及醛基的保护基，不仅能使产物更安全，而且能提高产物的收率和纯度；本发明采用使中间体甲酰四氢叶酸盐酸保持稳定的低温和酸化条件进行，可以提高产物的收率、降低其中的杂质，亚叶酸钙成品的收率由传统的15 20%提高到30 38% (以原始反应物叶酸计)。
本发明亚叶酸钙的合成反应式为
权利要求
1.一种药用亚叶酸钙的制备方法，其特征在于包括步骤(1)叶酸还原生成四氢叶酸在计量罐内放入水8 12mcg，计量后放入氢化釜内，搅拌，加入叶酸Wig，搅勻，加入催化剂有机酸锌0. 005W 0. 02Wig、硼氢化钾0. 8W 1. 2ffkg, 加完硼氢化钾后温度控制在40 60°C，搅拌反应1 5小时，加入有机胺羧酸盐0. 25W 0. 35Wig，用盐酸调节料液至pH3 5，离心分离得四氢叶酸；(2)将所述四氢叶酸酰化成甲酰四氢叶酸盐酸盐将所得四氢叶酸投入酰化釜内，然后加入甲酸6W 8Wig、三氟乙酸1. Iff 2W kg，搅拌，于温度55 75°C反应1. 5 2. 5小时，蒸馏回收甲酸，离心分离得甲酰四氢叶酸盐酸盐；(3)将所述甲酰四氢叶酸盐酸盐制备亚叶酸钙将所得甲酰四氢叶酸盐酸盐投入水解釜，然后加入14W 19Wkg水，于温度65 80°C、pH7. 2 8. 5水解1. 5 2. 5小时；加入活性炭脱色10 20分钟；抽滤，往所得滤液中加入有机胺羧酸盐0. 43W 0. 55Wkg，用盐酸调节料液PH值至1 4，冷却料液至-10 5°C，离心分离，得滤饼，滤饼用2W 4Wkg的水溶解后加入0. 5W 1. 2ffkg的无水氯化钙，加入有机胺羧酸盐0. 16W 0. 24ffkg结晶， 抽滤得滤饼，得亚叶酸钙。
2.根据权利要求1所述的一种药用亚叶酸钙的制备方法，其特征在于所述步骤(1)具体为在计量罐内放入水l(Mkg，计量后放入氢化釜内，搅拌，加入叶酸Wcg，搅勻，加入催化剂有机酸锌0. OlWkg、硼氢化钾Wkg，加完硼氢化钾后温度控制在45 50°C，搅拌反应2 3小时，加入有机胺羧酸盐0. 3Wig，用盐酸调节料液至pH4. 2 4. 5，离心分离得四氢叶酸。
3.根据权利要求1所述的一种药用亚叶酸钙的制备方法，其特征在于所述步骤(2)具体为将所得四氢叶酸投入酰化釜内，然后加入甲酸Ikg、三氟乙酸1.5mcg，搅拌，于温度 60 70°C反应2小时，蒸馏回收甲酸，离心分离得甲酰四氢叶酸盐酸盐。
4.根据权利要求1所述的一种药用亚叶酸钙的制备方法，其特征在于所述步骤(3) 具体为将所得甲酰四氢叶酸盐酸盐投入水解釜，然后加入iem^g水，于温度70 75°C、 pH7. 5 8. 0水解2小时；加入活性炭脱色15分钟；抽滤，往所得滤液中加入有机胺羧酸盐 0. 5Wig，用盐酸调节料液pH值至2 3，冷却料液至-2 2°C，离心分离，得滤饼，滤饼用 3ffkg的水溶解后加入0. Sffkg的无水氯化钙，加入有机胺羧酸盐0. 2ffkg结晶，抽滤得滤饼， 得亚叶酸钙。
5.根据权利要求1 4任一项所述的一种药用亚叶酸钙的制备方法，其特征在于所述有机酸锌为枸橼酸锌。
6.根据权利要求1 4任一项所述的一种药用亚叶酸钙的制备方法，其特征在于所述有机胺羧酸盐为乙二胺四乙酸二钠。
全文摘要
本发明涉及原料药制备领域，尤其涉及一种药用亚叶酸钙的制备方法。该方法包括先将叶酸还原生成四氢叶酸，然后将四氢叶酸酰化成甲酰四氢叶酸盐酸盐，再将甲酰四氢叶酸盐酸盐成盐生成亚叶酸钙。本发明完全避免了传统工艺中药品毒性物质残留的风险，采用无毒的有机酸锌做催化剂和无毒的有机胺羧酸盐作还原产物及醛基的保护基，不仅能使产物更安全，而且能提高产物的收率和纯度；本发明采用使中间体甲酰四氢叶酸盐酸保持稳定的低温和酸化条件进行，可以提高产物的收率、降低其中的杂质，亚叶酸钙成品的收率由传统的15～20%提高到30～38%(以叶酸计)。
文档编号C07D475/04GK102399223SQ20111032286
公开日2012年4月4日 申请日期2011年10月21日 优先权日2011年10月21日
发明者潘继成, 王水根 申请人:湖州展望药业有限公司