专利名称：Tivozanib酸性盐及其制备方法和晶型的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种化合物的加成盐及其制备方法和晶型，具有涉及Tivozanib酸性盐及其制备方法和晶型，属于化学合成技术领域。
背景技术：
Tivozanib，又名AV-951，化学名为N-{2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基}-N’ -(5-甲基-3-异恶唑基)脲。结构式为
N-{2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉)氧基]苯基}_N’_(5_甲基_3_异恶唑基) 脲酸性盐的制备方法，将N- {2-氯-4- [ (6，7- 二甲氧基-4-喹啉)氧基]苯基} -N’ - (5-甲基-3-异恶唑基)脲在溶剂中溶解后与酸发生反应，冷却结晶。在本发明的一些优选的实施例中，所述的酸为12N的盐酸，所述的溶剂为如下的一种或多种1- 丁醇、N, N- 二甲基甲酰胺、1-丙醇。在本发明的另一些优选的实施例中，所述的酸为65-70%的硝酸，所述的溶剂为如下的一种或多种甲醇、N，N-二甲基甲酰胺、醋酸乙酯。在本发明的另一些优选的实施例中，所述的酸为98%硫酸，所述的溶剂为如下的一种或两种甲醇、乙腈。本发明的第三个目的是这样实现的N-{2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉)氧基]苯基}_N’ -(5-甲基_3_异恶唑基)脲盐酸盐晶型I，该晶型X-射线粉末衍射在反射角2Θ为8. 75 士 0.2°，11. 48 士 0.2°， 15.27 士 0.2°，17.18 士 0.2°，17.51 士 0.2°，18.81 士 0.2°，20.03 士 0.2°，22.6 士 0.2°，
23.02 士 0.2 °，25. 32 士 0.2 °，25. 43 士 0.2 °，26. 25 士 0.2 °，26. 63 士 0.2 °， 27. 00士0.2°，28. 56士0.2° 处有特征峰。N-{2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉)氧基]苯基}_N’_(5_甲基_3_异恶唑基) 脲盐酸盐晶型II，该晶型X-射线粉末衍射在反射角2 θ为9. 37士0.2°，12. 15士0.2°， 12. 54 士 0.2 °，12. 89 士 0.2 °，21. 32 士 0.2 °，21. 47 士 0.2 °，21. 82 士 0.2 °，
22.13士0.2°，23. 18士0.2°，24. 12士0.2°，25. 22士0.2°，25. 95士0.2° 处有特征峰。Ν-{2-氯-4_[(6，7-二甲氧基_4_喹啉)氧基]苯基}_N’ -(5-甲基_3_异恶唑基)脲盐酸盐晶型III，该晶型X-射线粉末衍射在反射角2Θ为5.07 士 0.2°， 7.20 士 0.2°，11.42 士 0.2°，14.59 士 0.2°，20.43 士 0.2°，21.87 士 0.2°，23.75 士 0.2°，
24.59士0.2°，24. 72士0.2°，25. 18士0.2°，25. 36士0.2°，26. 01 士0.2° 处有特征峰。N-{2-氯-4_[(6，7-二甲氧基_4_喹啉)氧基]苯基}_N’ -(5-甲基_3_异恶唑基)脲硝酸盐晶型I，该晶型X-射线粉末衍射在反射角2Θ为7.23 士 0.2°， 9.50士0.2°，10.92士0.2°，11.89士0.2°，17.95士0.2°，18.93士0.2°，19.81 士0.2°， 21.91 士 0.2 °，23.64 士 0.2 °，23.83 士 0.2 °，24.44 士 0.2 °，25.51 士 0.2 °， 26. 12士0.2°，27. 40士0.2°，27. 57士0.2°，28. 34士0.2°，28. 95士0.2°，29. 08士0.2° 处有特征峰。N-{2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉)氧基]苯基}_N’_(5_甲基_3_异恶唑基) 脲硝酸盐晶型II，该晶型X-射线粉末衍射在反射角2 θ为9. 08士0.2°，11. 78士0.2°，
23.34 士 0.2 °，23. 45 士 0.2 °，23. 68 士 0.2 °，24. 80 士 0.2 °，25. 90 士 0.2 °， 26. 21 士0.2°，26. 5士0.2° 处有特征峰。N-{2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉)氧基]苯基}_N’ -(5-甲基_3_异恶唑基)脲硫酸盐晶型I，该晶型X-射线粉末衍射在反射角2 θ为8. 71 士0.2°，9. 41 士0.2°， 9. 56士0.2°，12. 30士0.2°，13. 99士0.2°，14. 41 士0.2°，15. 15士0.2°，17. 26士0.2°， 21. 40士0.2°，21. 96士0.2°，25. 38士0.2°，25. 61 士0.2°，26. 90士0.2° 处有特征峰。N-{2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉)氧基]苯基}_N’ -(5-甲基_3_异恶唑基)脲硫酸盐晶型II，该晶型X-射线粉末衍射在反射角2 θ为6. 19士0.2°，8.1 士0.2°，
权利要求
1.N-{2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉)氧基]苯基}-N’-(5-甲基_3_异恶唑基) 脲的盐酸盐、硝酸盐或硫酸盐。
2.N-{2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉)氧基]苯基}-N’-(5-甲基_3_异恶唑基) 脲酸性盐的制备方法，将N- {2-氯-4- [ (6，7- 二甲氧基-4-喹啉)氧基]苯基} -N’ -(5-甲基-3-异恶唑基)脲在溶剂中溶解后与酸发生反应，冷却结晶。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的酸为12N的盐酸，所述的溶剂为如下的一种或多种1- 丁醇、N，N- 二甲基甲酰胺、1-丙醇。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的酸为65-70%的硝酸，所述的溶剂为如下的一种或多种甲醇、N，N-二甲基甲酰胺、醋酸乙酯。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的酸为98%硫酸，所述的溶剂为如下的一种或两种甲醇、乙腈。
6.N-{2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉)氧基]苯基}_N’ - (5-甲基_3_异恶唑基)脲盐酸盐晶型I，该晶型X-射线粉末衍射在反射角2 θ为8. 75 士 0.2°，11.48 士 0.2°， 15.27 士 0.2°，17.18 士 0.2°，17.51 士 0.2°，18.81 士 0.2°，20.03 士 0.2°，22.6 士 0.2°，23.02 士 0.2 °，25. 32 士 0.2 °，25. 43 士 0.2 °，26. 25 士 0.2 °，26. 63 士 0.2 °， 27. 00士0.2°，28. 56士0.2° 处有特征峰。
7.N-{2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉)氧基]苯基}_N’ - (5-甲基_3_异恶唑基)脲盐酸盐晶型II，该晶型X-射线粉末衍射在反射角2Θ为9.37 士 0.2°，12.15 士 0.2°， 12. 54 士 0.2 °，12. 89 士 0.2 °，21. 32 士 0.2 °，21. 47 士 0.2 °，21. 82 士 0.2 °，22.13士0.2°，23. 18士0.2°，24. 12士0.2°，25. 22士0.2°，25. 95士0.2° 处有特征峰。
8.N-{2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉)氧基]苯基}_N’ - (5-甲基-3-异恶唑基)脲盐酸盐晶型III，该晶型X-射线粉末衍射在反射角2Θ为5.07 士 0.2°， 7.20 士 0.2°，11.42 士 0.2°，14.59 士 0.2°，20.43 士 0.2°，21.87 士 0.2°，23.75 士 0.2°，24.59士0.2°，24. 72士0.2°，25. 18士0.2°，25. 36士0.2°，26. 01 士0.2° 处有特征峰。
9.N-{2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉)氧基]苯基}_N’ - (5-甲基-3-异恶唑基)脲硝酸盐晶型I，该晶型X-射线粉末衍射在反射角2 θ为7. 23 士 0.2°， 9.50士0.2°，10.92士0.2°，11.89士0.2°，17.95士0.2°，18.93士0.2°，19.81 士0.2°， 21.91 士 0.2 °，23.64 士 0.2 °，23.83 士 0.2 °，24.44 士 0.2 °，25.51 士 0.2 °， 26. 12士0.2°，27. 40士0.2°，27. 57士0.2°，28. 34士0.2°，28. 95士0.2°，29. 08士0.2° 处有特征峰。
10.N-{2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉)氧基]苯基}_N’ - (5-甲基_3_异恶唑基)脲硝酸盐晶型II，该晶型X-射线粉末衍射在反射角2Θ为9.08 士 0.2°，11. 78 士 0.2°，23.34 士 0.2 °，23. 45 士 0.2 °，23. 68 士 0.2 °，24. 80 士 0.2 °，25. 90 士 0.2 °， 26. 21 士0.2°，26. 5士0.2° 处有特征峰。
11.N-{2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉)氧基]苯基}_N’ - (5-甲基_3_异恶唑基)脲硫酸盐晶型I，该晶型X-射线粉末衍射在反射角2 θ为8. 71 士0.2°，9. 41 士0.2°， 9. 56士0.2°，12. 30士0.2°，13. 99士0.2°，14. 41 士0.2°，15. 15士0.2°，17. 26士0.2°， 21. 40士0.2°，21. 96士0.2°，25. 38士0.2°，25. 61 士0.2°，26. 90士0.2° 处有特征峰。
12.N-{2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉)氧基]苯基}_N’ - (5-甲基_3_异恶唑基)脲硫酸盐晶型II，该晶型X-射线粉末衍射在反射角2 θ为6.19 士 0.2°，8.1 士 0.2:`12. 35士0. 2° 22. 07 士 0. 2 24. 78士0. 2°，13. 1 士0. 2°，16. ° ,22. 15 士0. 2 ，5. 68士0.2°，26.`65士0.2°，18. 38士0.2°，18. 52士0.2°，21. 14士0. 2C°，23. 03 + 0. 2 °，23· 92 + 0. 2 c 53士0.2°，27. 02士0.2°，28. 14士0.，24. 13 士 0. 2`2°处有特征峰。
全文摘要
本发明涉及Tivozanib酸性盐及其制备方法和晶型，该制备方法以N-{2-氯-4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉)氧基]苯基}-N’-(5-甲基-3-异恶唑基)脲为起始原料，在溶剂溶解条件下，与酸发生反应，得Tivozanib酸性盐粗品，然后重结晶得成品。该Tivozanib酸性盐及其晶型的制备方法具有工艺简便，能耗低，副反应少，产品质量好等优点。
文档编号C07D413/12GK102408418SQ20111032217
公开日2012年4月11日 申请日期2011年10月21日 优先权日2011年10月21日
发明者刘明星, 吴建宏, 孙宏浩, 戴康 申请人:武汉迈德森医药科技有限公司