专利名称：鲁比前列酮或其中间体的制备方法
技术领域：
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种生产如式7所示的鲁比前列酮的中间体的新方法。
背景技术：
鲁比前列酮是前列腺素衍生物的一种，属于选择性氯离子通道激活剂，具有新颖的作用机制，经提高肠液分泌和增强肠能动性而缓解便秘症状。其英文名LUbipr0St0ne，化学名(_) -7-[ (2R, 4aR, 5R, 7aR) -2-(1,1- 二氣正戍基)~2~ 二轻基-6-氧代八氧环戍烧并吡喃-5-基]正庚酸。鲁比前列酮的结构式如式8所示
权利要求
1.一种如式7所示的鲁比前列酮的中间体的制备方法，其特征在于，所述的方法包括以下步骤 (1)如式I所示的化合物通过与叔丁基二甲基氯硅烷反应选择性保护伯羟基，得到如式2所示的化合物； (2)化合物2在催化剂作用下上保护基，得到如式3所示的化合物； (3)化合物3通过二异丁基氢化铝还原后经魏锑希反应(Wittig)得到如式4所示的羧酸； (4)化合物4在乙腈溶剂中通过保护基保护羧基得到如式5所示的化合物； (5)化合物5通过脱除保护基团叔丁基二甲基硅烷得到如式6所示的化合物；和 (6)化合物6通过氧化剂氧化后再通过与式10所示的化合物反应得到纯度较高的如式7所示的化合物。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤⑴在反应温度在O 10°C、溶剂N，N-二甲基甲酰胺中进行。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中的催化剂为路易斯酸。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中的催化剂为樟脑磺酸。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中的保护基为4-甲氧基苄基。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中反应的后处理使用饱和的氯化铵溶液。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中的保护基为苄基。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中还加入了N，N-二异丙基乙胺，所述的N，N-二异丙基乙胺与化合物4的摩尔量比为1: 3 1: 5。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(6)中的氧化剂为戴斯-马丁氧化齐U，所述的戴斯-马丁氧化剂与化合物6的摩尔量之比为4 :1 2 :1。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(6)中氧化反应还加入了碳酸氢钠，所述的碳酸氢钠与化合物6的摩尔量之比为4 :1 8 :1。
11.权利要求1所示的制备方法得到的如式7所示的化合物在制备鲁比前列酮中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种制备如式7所示的鲁比前列酮的中间体的新方法，具体包括以下步骤(1)如式1所示的化合物通过与叔丁基二甲基氯硅烷反应选择性保护伯羟基，得到如式2所示的化合物；(2)化合物2在催化剂作用下上保护基，得到如式3所示的化合物；(3)化合物3通过二异丁基氢化铝还原后经魏锑希反应(Wittig)得到如式4所示的羧酸；(4)化合物4在乙腈溶剂中通过保护基保护得到如式5所示的化合物；(5)化合物5通过脱除保护基团叔丁基二甲基硅烷得到如式6所示的化合物；和(6)化合物6通过氧化剂氧化后再通过与式10所示的化合物反应得到纯度较高的如式7所示的化合物。
文档编号C07D311/94GK103058907SQ201110321628
公开日2013年4月24日 申请日期2011年10月21日 优先权日2011年10月21日
发明者梅三林, 刘勇, 潘新, 夏有友, 王朝东 申请人:武汉启瑞药业有限公司, 上海美悦生物科技发展有限公司