一种富马酸比索洛尔新的合成工艺的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种新的制备富马酸比索洛尔的方法。其技术方案为:在碱的催化作用下，中间体1（甲苯-4-磺酸3-异丙基-2-氧代恶唑烷-5-基甲基酯）和中间体2（4-（2-异丙氧基乙氧基甲基）-苯酚）于溶剂中加热反应，得到中间体3（5-[4-（2-异丙氧基乙氧基甲基）-苯氧基]-3-异丙基恶唑烷-2-酮）；中间体3经过水解、成盐得到富马酸比索洛尔。本发明的优点在于：避免了高真空蒸馏的操作，减少了反应产生杂质，产品易于纯化。
【专利说明】一种富马酸比索洛尔新的合成工艺【技术领域】
[0001]本发明设计一种新的制备高纯度的富马酸比索洛尔的可工业化的合成工艺。
【背景技术】
[0002]富马酸比索洛尔(Bisoprolol Fumarate)的化学名为1_[4-[[2-(1_甲基乙氧基)乙氧基]甲基]苯氧基]-3-[(l-甲基乙基)胺基]-2-丙酸富马酸盐，英文名为 1- (4- ((2-1sopropoxyethoxy)methyl)phenoxy)_3_ (isopropylamino)propan-2-olfumarate,其结构式如下所示。
[0003]富马酸比索洛尔是一个具备心脏高度选择性β 1-受体阻滞剂，临床用于治疗高血压、心绞痛和心率失常等。该药物是德国E.Merk公司与1978年研究开发的，其合成工艺专利主要是(BE859425 ;US4258062)。随后日本医学院对其中一步醚化反应进行了提高收率和减少副广物的研究。
[0004]目前，国内外专利介绍比索洛尔的合成过程基本如下:由4-羟基苯甲醇为起始原料，在质子酸、路易斯酸或阳离子树脂的催化作用下，经过加热或者不加热，与异丙氧基乙醇发生醚化反应；再与环氧氯丙烷发生酚羟基醚化反应；再经过异丙胺的胺化制得比索洛尔。其工艺流程如下所示。
【权利要求】
1.一种制备富马酸比索洛尔的新方法，其特征在于:所述方法包括以下几个步骤:a、将中间体1(甲苯-4-磺酸3 -异丙基-2-氧代恶唑烷-5-基甲基酯)与中间体2(4- (2-异丙氧基乙氧基甲基)-苯酚)在碱性环境中反应，得到中间体3 (5 - [4- (2-异丙氧基乙氧基甲基)-苯氧基]_3_异丙基恶唑焼-2-酮)；.(S_參~f
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于:所述步骤a中的溶剂选自下列物质的一种或多种:N, N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、四氢呋喃-甲醇、四氢呋喃-水、甲醇、甲醇-水、乙醇、乙醇-7jC，优选:N，N- 二甲基甲酰胺。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于:所述步骤a中的碱选自下列物质中的一种或多种:碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、甲醇钠、氢化钠，优选:氢化钠。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于:所述步骤a中的反应温度为20-100V’优选为2(T40°C ;反应时间为4~24h，优选为2~4h。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于:所述步骤a中的反应物的摩尔比为中间体1:中间体2=1:(λ 5~5，优选:1:L1。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于:所述步骤b中的溶剂选自下列物质的一种或多种:二甲基亚砜、四氢呋喃、四氢呋喃-甲醇、四氢呋喃-水、甲醇、甲醇-水、乙醇、乙醇-7K，优选:乙醇-水。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于:所述步骤b中的开环剂为下列物质的一种:硼氢化钠-对甲苯磺酸、硼氢化钠-浓硫酸、硼氢化钠-三氟化硼、四氢铝锂、Dowex1*18碱性树脂、氢氧化钾，优选:氢氧化钾。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于:所述步骤b中的反应温度为20-100V’优选:7(T90°C ;反应时间为4~24h，优选:l~3h。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于:所述步骤b中的反应物的摩尔比为中间体3:开环剂=1:0.5~5，优 选:1:1.1。
【文档编号】C07C51/41GK103664657SQ201310599175
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2013年11月25日 优先权日:2013年11月25日
【发明者】吴勇, 管玫, 刘剑功, 海俐, 何毅, 李晓岑 申请人:四川大学