改进的合成的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一类甾体皂苷的改进的合成。此外，本发明提供了选择性区分单糖基化甾体皂苷的C2和C3羟基的方法——制备该类化合物的关键步骤。另外，本发明提供了一系列甾体皂苷衍生物及其制备方法。
【专利说明】改进的合成
【技术领域】
[0001] 本发明提供了一类留体皂巧的改进的合成。此外，本发明提供了选择性区分单糖 基化留体皂巧的C2和C3轻基的方法一制备该类化合物的关键步骤。另外，本发明提供 了一系列留体皂巧衍生物及其制备方法。
[0002] 相关申请的交叉引用
[0003] 本发明涉及W下两个转让给本 申请人:的国际专利申请，其公开内容通过交叉引并 入本文；PCT/AU2007/001091和PCT/AU2007/001092。上述申请描述了可使用本发明方法合 成的一些留体皂巧的有利的治疗应用、组合物和用途。
【背景技术】
[0004] 仍然非常需要新的化合物和疗法来治疗各种各样的病原性、缺陷性、遗传性和生 理学疾病。特别地，随着预期寿命增加，非传染性的年龄相关疾病（如癌症）的发病率显著 升高。
[0005] 此外，首要的是开发得到该些活性剂的新的有效方法，W提供W足够量获得活性 剂的途径，从而提供其新型疗法宽泛的可用性。
[0006] 留体皂巧，一类来源于多种植物和海洋物种的次级代谢物，因其卓越的生物活性 而作为新型活性剂引起了特别的兴趣。一些皂巧显示出结合并穿过细胞膜，另一些被用作 表面活性剂，还有一些被用作疫苗的佐剂。皂巧还用于中药中并因此作为膳食补充剂得到 推广。此外，已知一些留体皂巧可增强多种化学治疗剂和抗癌剂的活性，最终抑制癌细胞的 生长。另一些留体皂巧被证明能够抑制多个体内和离体模型系统中的血管生成。因此，留 体皂巧提供了一类具有不同生物活性的有趣的分子。
[0007] -些天然留体皂巧提取自植物来源。然而，可通过提取由植物来源得到的该化合 物的量较小且有季节性变化，限制了该类化合物及其生理活性类似物和衍生物作为治疗剂 的潜在商业开发。因此，通过合成路线获得留体皂巧的途径对于其作为药剂的进一步开发 是首要的。
[0008] 然而，该些复杂分子的合成仍然具有挑战性。广义地说，与实现有效合成相关的一 些问题包括：大量的立体中也；亲脂的皂巧配基/糖巧配基部分与更为亲水的糖巧部分差 异较大的物理化学性质；W及其较高的分子量。
[0009] 更具体地，已证明特别难实现二糖巧和/或多糖巧部分的构建。特别地，已证明难 W区分单糖巧皂巧的C2/C3轻基，但是虽然如此，其也是在C2或C3位置之一上用另外的糖 巧或其他部分选择性且有效地功能化衍生皂巧的关键步骤。
[0010]
【权利要求】
1. 一种用于制备式X化合物的方法
其中 R1为皂苷配基； R2、R3和R4各自独立地为氧保护基； R5为酰基； R6和R7为H ; R9选自H、CH3和被氧保护基保护的氧； 所述方法包括： (i) 在碱存在下使式A化合物与酰化剂在酰化反应中反应；
其中 R1为皂苷配基； R6和R7各自独立地为氧保护基，或者一起形成环状双氧保护基； 以提供式B化合物 R1为皂苷配基；
R5为酰基； R6和R7各自独立地为氧保护基，或者一起形成环状双氧保护基； (ii) 使式B化合物与式C化合物在偶联条件下反应 其中
R2、R3和R4各自独立地为氧保护基； R8为离去基团；并且 R9选自H、CH3和被氧保护基保护的氧； (iii)选择性除去R6和R7上的所述氧保护基以提供式X化合物。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中步骤⑴中的所述碱选自K2CO3、三乙胺、二异丙基 乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶和1，8-二氮杂双环i^一碳-7-烯。
3. 根据权利要求2所述的方法，其中所述碱是吡啶。
4. 根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤（i)在溶剂存在下进行。
5. 根据权利要求4所述的方法，其中所述溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、1，2-二，!烷、 二氯乙烷、氯仿、四氯化碳和吡啶。
6. 根据权利要求4或权利要求5所述的方法，其中所述溶剂是二氯甲烷或吡啶。
7. 根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤（i)在-KKTC至80°C的温度下进 行。
8. 根据权利要求7所述的方法，其中步骤⑴在-85°C至40°C的温度下进行。
9. 根据权利要求8所述的方法，其中步骤（i)在-80°C至25°C的温度下进行。
10. 根据权利要求7所述的方法，其中步骤（i)的温度最初为-KTC至20°C，然后随所 述反应的进程升高至KTC至25°C的温度。
11. 根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述酰化剂是酸酐或酰卤。
12. 根据权利要求11所述的方法，其中所述酰化剂选自乙酰氯、丙酰氯、苯甲酰氯、 2-氯苯甲酰氯、4-氯苯甲酰氯、4-硝基苯甲酰氯和4-甲氧基苯甲酰氯。
13. 根据权利要求11或权利要求12所述的方法，其中所述酰化剂是苯甲酰化剂。
14. 根据权利要求12或13所述的方法，其中所述酰化剂是苯甲酰氯。
15. 根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中酰化剂与式A化合物之比为3 : 1至 1 ： 1〇
16. 根据权利要求15所述的方法，其中酰化剂与式A化合物之比为2 : 1至1 : 1。
17. 根据权利要求16所述的方法，其中酰化剂与式A化合物之比为1.3 : 1至1 : 1。
18. 根据权利要求17所述的方法，其中酰化剂与式A化合物之比为1.2 : 1至1 : 1。
19. 根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中式A的R6和R7合起来形成选自
的环状基团。
20. 根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中R2、R3和R4各自独立地为乙酰基或苯 甲酰基。
21. 根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中R8选自-SEt、-Br、
22. 根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中R1选自螺留烷醇糖苷配基和呋喃甾 醇糖苷配基。
23. 根据权利要求21所述的方法，其中所述螺留烷醇糖苷配基或呋喃留醇糖苷配基选 自薯蓣皂苷配基、雅姆皂苷配基（新薯蓣皂苷配基）、丝蓝皂苷配基、知母皂苷配基、剑麻皂 苷配基、菝葜皂苷配基、海柯皂苷配基、支脱皂苷配基、铃兰皂甙元、新鲁斯可皂苷配基、羟 基螺留酮、原薯蓣皂苷配基、伪原薯蓣皂苷配基、甲基原薯蓣皂苷配基、原雅姆皂苷配基、甲 基原雅姆皂苷配基、及其可药用盐、异构体和水合物。
24. -种用于制备式Y化合物、其可药用盐、异构体、水合物和溶剂合物的方法 其中
R1为皂苷配基； 妒、妒、1?4、1?5和矿各自为!1; R6为H或糖， R9 选自 H、OH 和 CH3 ; 所述方法包括： (i) 在碱存在下使式A化合物与酰化剂在酰化反应中反应；
其中 R1为皂苷配基； R6和R7各自独立地为氧保护基，或者一起形成环状双氧保护基； 以提供式B化合物
R1为皂苷配基； R5为酰基； R6和R7各自独立地为氧保护基，或者一起形成环状双氧保护基； (ii) 使式B化合物与式C化合物在偶联条件下反应
其中 R2、R3和R4各自独立地为氧保护基； R8为离去基团；并且 R9选自H、CH3和被氧保护基保护的氧； (iii) 选择性除去R6和R7上的所述氧保护基以提供式X化合物；
其中 R1为皂苷配基； R2、R3和R4各自独立地为氧保护基； R5为酰基； R6和R7为H ; R9选自H、CH3和被氧保护基保护的氧； (iv) 将式X化合物转化为式Y化合物、其可药用盐、异构体、水合物或溶剂合物。
25.根据权利要求24所述的用于制备式Y化合物的方法，其中R1为式E、F或G的皂苷 配基：
或者其可药用盐或衍生物； 其中 R11、R12、R14、R16、R17、R 21、R22、R24、R25 和 R27 独立地为 Η、0H、= 0、可药用酯基或可药用醚 基； R15在C-5、C-6为单键时为H，并且在C-5、C-6为双键时不存在； A为0同时B为CH2，或者B为0同时A为CH2 ; R37a为H同时R37b为CH3，或者R37a为CH 3同时R37b为H ;
或者其可药用盐或衍生物； 其中 R11、R12、R14、R16、R17、R 21、R22、R24、R25 和 R27 独立地为 Η、0H、= 0、可药用酯基或可药用醚 基； R15在C-5、C-6为单键时为H，并且在C-5、C-6为双键时不存在； R32在C-20、C-22为单键时为羟基或烷氧基，并且在C-20、C-22为双键时不存在； R37a为H同时R37b为CH3，或者R37a为CH 3同时R37b为H ; R38为H或糖；或者其可药用盐或衍生物； R13为连接至单糖苷、二糖苷或多糖苷的C-I氧的键；
或者其可药用盐或衍生物； 其中 R11、R12、R14、R16、R17、R 21、R22、R24、R25 和 R27 各自独立地为 Η、0H、= 0、可药用酯基或可药 用醚基； R15在C-5、C-6为单键时为H，并且在C-5、C-6为双键时不存在； R32和R39各自独立地为Η、0H、= 0、可药用酯基或可药用醚基； R37a为H同时R37b为CH3，或者R37a为CH 3同时R37b为H ; R38为H或糖；或者其可药用盐或衍生物； R13为连接至单糖苷、二糖苷或多糖苷的C-I氧的键。
26. 根据权利要求24所述的方法，其中步骤⑴中的所述碱选自K2CO3、三乙胺、二异丙 基乙胺、卩比陡、4-二甲氨基吡啶和1，8-二氮杂双环i^一碳-7-烯。
27. 根据权利要求26所述的方法，其中所述碱是吡啶。
28. 根据权利要求24至26中任一项所述的方法，其中步骤（i)在溶剂存在下进行。
29. 根据权利要求28所述的方法，其中所述溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、1，2-二#恶 烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳和吡啶。
30. 根据权利要求28或权利要求29所述的方法，其中所述溶剂是二氯甲烷或吡啶。
31. 根据权利要求24至30中任一项所述的方法，其中步骤（i)在-KKTC至80°C的温 度下进行。
32. 根据权利要求31所述的方法，其中步骤（i)在-85°C至40°C的温度下进行。
33. 根据权利要求32所述的方法，其中步骤（i)在-80°C至25°C的温度下进行。
34. 根据权利要求31所述的方法，步骤（i)的温度最初为-KTC至20°C，然后随所述反 应的进程升高至KTC至25°C的温度。
35. 根据权利要求24至34中任一项所述的方法，其中所述酰化剂是酸酐或酰卤。
36. 根据权利要求35所述的方法，其中所述酰化剂选自乙酰氯、丙酰氯、苯甲酰氯、 2-氯苯甲酰氯、4-氯苯甲酰氯、4-硝基苯甲酰氯和4-甲氧基苯甲酰氯。
37. 根据权利要求35或权利要求36所述的方法，其中所述酰化剂是苯甲酰化剂。
38. 根据权利要求36或37所述的方法，其中所述酰化剂是苯甲酰氯。
39. 根据权利要求24至38中任一项所述的方法，其中酰化剂与式A化合物之比为 3 : 1 至 1 : 1。
40. 根据权利要求39所述的方法，其中酰化剂与式A化合物之比为2 : 1至1 : 1。
41. 根据权利要求40所述的方法，其中酰化剂与式A化合物之比为1.3 : 1至1 : 1。
42. 根据权利要求41所述的方法，其中酰化剂与式A化合物之比为1.2 : 1至1 : 1。
43. 根据权利要求24至42中任一项所述的方法，其中式A的R6和R7合起来形成选自
的环状基团。
44. 根据权利要求24至43中任一项所述的方法，其中R2、R3、R4各自独立地为乙酰基 或苯甲酰基。
45. 根据权利要求24至44中任一项所述的方法，其中R8选自-SEt、-Br、
46. 根据权利要求24至45中任一项所述的方法，其中R1选自螺留烷醇糖苷配基和呋 喃甾醇糖苷配基。
47. 根据权利要求46所述的方法，其中所述螺留烷醇糖苷配基或呋喃留醇糖苷配基选 自薯蓣皂苷配基、雅姆皂苷配基（新薯蓣皂苷配基）、丝蓝皂苷配基、知母皂苷配基、剑麻皂 苷配基、菝葜皂苷配基、海柯皂苷配基、支脱皂苷配基、铃兰皂甙元、新鲁斯可皂苷配基、羟 基螺留酮、原薯蓣皂苷配基、伪原薯蓣皂苷配基、甲基原薯蓣皂苷配基、原雅姆皂苷配基、甲 基原雅姆皂苷配基、及其可药用盐、异构体和水合物。
48. 根据权利要求24至47中任一项所述的方法，其中步骤（iv)包括除去任何保护基 以提供式Y化合物。
49. 根据权利要求24至47中任一项所述的方法，其中步骤（iv)包括： (a) 在R7处选择性引入氧保护基； (b) 在偶联条件下偶联合适的糖以使得R6是糖； 以提供式X'化合物 其中
R1为皂苷配基； R2、R3、R4和R7各自独立地为氧保护基； R5为酰基； R6为糖； R9选自H、CH3和被氧保护基保护的氧；以及 (c) 将式X'化合物转化为式Y化合物、其可药用盐、异构体、水合物或溶剂合物。
50. 根据权利要求24至47和49中任一项所述的方法，其中步骤（iv)包括： (a) 在R7处选择性引入氧保护基； (b) 在偶联条件下偶联合适的糖以使得R6是糖，以提供如权利要求27所限定的式X' 化合物；以及 (c) 除去任何保护基以提供式Y化合物。
51. 根据权利要求24至47和49中任一项所述的方法，其中步骤（iv)包括： (a) 在R7处选择性引入氧保护基； (b) 在偶联条件下偶联合适的糖以使得R6是糖，以提供如权利要求27所限定的式X' 化合物； (c) 将R1处的皂苷配基转化为如权利要求25所限定的式G的皂苷配基；以及 (d) 除去任何保护基以提供式Y化合物。
52. 根据权利要求24至47和49中任一项所述的方法，其中步骤（iv)包括： (a) 在R7处选择性引入氧保护基； (b) 在偶联条件下偶联合适的糖以使得R6是糖，以提供如权利要求27所限定的式X' 化合物； (c) 将R1处的皂苷配基转化为如权利要求25所限定的式F的皂苷配基；以及 (d) 除去任何保护基以提供式Y化合物。
53. 根据权利要求24至52中任一项所述的方法，其中所述式Y化合物选自：
54. 根据权利要求24至53中任一项所述的方法，其中R1选自：
55. 根据权利要求24至53中任一项所述的方法，其中所述式Y化合物选自：
56. 根据权利要求24至55中任一项所述的方法，其中所述式Y化合物选自：
S- Ii.
57. 根据权利要求24至56中任一项所述的方法，其中所述式Y化合物是选自以下的可 药用盐：盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、酒石 酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、烷基磺酸和芳基磺酸的盐；锂、钠、钾、镁、钙、铝、锌、苄星青霉 素、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普鲁卡因、丙氨酸、甘氨酸、赖氨 酸、组氨酸、精氨酸的盐；以及铵盐，包括四烷基铵盐。
58. 根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述式X化合物是
59. 式X化合物 其中
R1为皂苷配基； R2、R3和R4各自独立地为氧保护基； R5为酰基； R6和R7各自为H ; R9 为 CH3。
60. 根据权利要求59所述的式X化合物，其是：
61. 根据权利要求59或权利要求60所述的式X化合物，其用于制备选自以下的化合物 及其可药用盐、异构体、水合物和溶剂合物：
62.根据权利要求59至61中任一项所述的式X化合物，其用于制备选自以下的化合物 及其可药用盐、异构体、水合物和溶剂合物：
【文档编号】C07J71/00GK104395333SQ201380034397
【公开日】2015年3月4日 申请日期:2013年4月24日 优先权日:2012年5月23日
【发明者】安德鲁·克莱夫·穆斯克罗夫-泰勒, 菲利普·安德鲁·马歇尔, 珍妮弗·玛丽·马松, 大卫·米拉尔·沃克 申请人:肿瘤学研究国际有限公司