一种消旋卡多曲的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种消旋卡多曲的制备方法，包括下述步骤：①硫代乙酸与2-苄基丙烯酸反应制备中间体3-乙酰基巯基-2-苄基丙酸；②中间体3-乙酰基巯基-2-苄基丙酸与甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐在催化剂存在下发生酰胺化反应生成消旋卡多曲。本发明可得到较高收率和纯度的消旋卡多曲，弥补原始工艺的不足，降低污染，降低成本。硫代乙酸既做溶剂又做反应试剂，反应过程简单快捷，所用试剂少，收率、纯度≥95%；选用EDCI或者DCC做缩合试剂；使用混合溶剂析晶，对产品收率影响较小，除杂效果更佳；整个工艺采用一锅法合成，简单、高效、原子经济性高，更绿色环保，可得到高收率、符合EP质量标准的消旋卡多曲产品。
【专利说明】一种消旋卡多曲的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种消旋卡多曲的制备方法。
技术背景
[0002]消旋卡多曲(Racecadotril)，化学名为:N-[(R，S)_3-乙酰巯基_2_苄基丙酰基)]甘氨酸苄酯，属于止泻药，由法国BiopiOject公司开发创制。目前，该药在许多医疗机构是治疗小儿急性腹泻的首选药物之一。
[0003]酰胺类合成方法一
[0004]羧酸与胺在苯或甲苯进行共沸蒸馏，除去生成的水份，使反应向正方向移动。
【权利要求】
1.一种消旋卡多曲的制备方法，其特征在于:包括以下步骤: I】制备中间体3-乙酰基巯基-2-苄基丙酸； 2】制备消旋卡多曲: 2.1】中间体3-乙酰基巯基-2-苄基丙酸与甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐用反应溶剂溶解后，加入缩合剂EDCI或者DCC，发生酰胺化反应； 2.2】步骤2.1】反应后的溶液经水洗除杂后，蒸馏反应溶剂，用醇类和烷类混合溶剂析晶得消旋卡多曲粗品。
2.根据权利要求1所述的消旋卡多曲的制备方法，其特征在于:所述步骤2】还包括步骤2.3】，用醇类和烷类混合溶剂精制步骤2.2】得到的消旋卡多曲粗品，得到消旋卡多曲精品O
3.根据权利要求1或2所述的消旋卡多曲的制备方法，其特征在于:所述步骤I】包括以下步骤: 1.1】将2-苄基丙烯酸溶解于过量的硫代乙酸中，2-苄基丙烯酸与硫代乙酸在30~90°C温度下反应生成含中间体3-乙酰基巯基-2-苄基丙酸的溶液； 1.2】蒸馏步骤1.1】所得的溶液中过量的硫代乙酸经粗蒸后，再共沸除杂，得到中间体3-乙酰基巯基-2-苄基丙酸。
4.根据权利要求3所述的消旋卡多曲的制备方法，其特征在于:步骤1.1】中，所述2-苄基丙烯酸与硫代乙酸摩尔比为1:1.6~2.0。
5.根据权利要求3所述的消旋卡多曲的制备方法，其特征在于:所述步骤1.1】的反应时间为2~8小时。
6.根据权利要求3所述的消旋卡多曲的制备方法，其特征在于:所述步骤1.1】中共沸除杂所使用的溶剂为甲苯。
7.根据权利要求1所述的消旋卡多曲的制备方法，其特征在于:步骤2.1】具体为，将甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐投入反应溶剂中溶解，加入缚酸剂，搅拌溶解；加入用反应溶剂溶解的3-乙酰基巯基-2-苄基丙酸溶液，滴加用反应溶剂溶解的缩合剂溶液，发生酰胺化反应。
8.根据权利要求1所述的消旋卡多曲的制备方法，其特征在于:步骤2.2】中，醇类和烷类混合溶剂中醇类为C1-C4的醇中的一种或多种的混合溶剂，烷类为C5-C8的烷烃中的一种或多种的混合溶剂。
9.根据权利要求7或8所述的消旋卡多曲的制备方法，其特征在于:步骤2.1】所述反应溶剂为C2-C4的酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺中的至少一种。
10.根据权利要求9所述的消旋卡多曲的制备方法，其特征在于:步骤2.1】所用缚酸剂为三乙胺、吡啶、乙醇钠、甲醇钠、醋酸钠、醋酸铵、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种。
11.根据权利要求10所述的消旋卡多曲的制备方法，其特征在于:步骤2.1]3-乙酰基巯基-2-苄基丙酸与甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐摩尔比为1:1。
12.根据权利要求11所述的消旋卡多曲的制备方法，其特征在于:步骤2.1】所述3-乙酰基巯基-2-苄基丙酸与缩合剂的摩尔比为1:1.2。
【文档编号】C07C327/32GK103755611SQ201410020484
【公开日】2014年4月30日 申请日期:2014年1月16日 优先权日:2014年1月16日
【发明者】丁现帅, 陈峙, 张佳, 唐耀光, 燕国武 申请人:陕西汉江药业集团股份有限公司