一种含硅氧醚结构的手性仲胺及其制备方法与应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种如式（Ⅰ）的手性仲胺化合物及其制备方法和应用，经醚化、水解脱保护、硅烷化三个步骤合成手性仲胺类化合物；如（Ⅰ）所示，所述的含硅氧醚结构的手性仲胺类化合物可催化应用于有机不对称反应中，得到具有光学选择性的产物。本发明物中含有吡咯烷基、二芳基硅烷基等官能团，各官能团协同作用显现出良好的手性诱导性质；4位苯乙烯基团的引入大大提高了催化剂的立体位阻，同时为该催化剂的进一步修饰，如:催化剂的负载，提供可能。
【专利说明】一种含硅氧醚结构的手性仲胺及其制备方法与应用
(-)【技术领域】
[0001]本发明涉及一种新型含硅氧醚结构的手性仲胺化合物，本发明还涉及这种新型手性仲胺化合物的制备方法及其在不对称催化合成方面的应用。
(二)【背景技术】
[0002]自2000年List等报道的L-脯氨酸可高选择性地催化分子间不对称aldol反应以来(J.Am.Chem.Soc.，2000, 122，2395-2396)，以手性脯氨酸及其衍生物为代表的手性仲胺催化是不对称有机催化领域中最主要的研究热点之一。至今，已有许多典型脯氨酸衍生物被设计、合成并用于催化各种不对称反应。如典型的含硅氧醚结构的手性仲胺催化剂，在其催化醛酮参与的众多反应中表现出优异的不对称催化性能，在手性医药、农药、天然产物和精细化工中间体的合成中获得了越来越多具有潜在应用价值。因此在最近几年来，各种各样的含硅氧醚结构的手性仲胺类化合物如雨后春笋般出现，而且已经应用于各种不对称有机反应中。2005年，Jorgensen小组和Hayashi小组分别报道了二芳基脯氨醇硅醚化合物作为一种有机催化剂在一系列反应中的应用:Jergensen小组开发出仲胺类催化剂1，并将其应用于醒和α -f Iuorination的不对称反应，产物得到了 96%的ee值(Angew.Chem.1nt.Ed.，2005，44，794 - 797);同年，Hayashi小组系统研究了催化剂Catl、Cat2和Cat3催化醛与硝基烯烃的反应(Angew.Chem.1nt.Ed.，2005，44，4212 - 4215)。2006 年，J0!'gensen小组
使用催化剂Cat4催化了肉桂醛和丙二酸二甲酯的Michael加成反应，得到了 94%的ee值，并且该合成方法学可以应用 到帕罗西汀的合成中(Angew.Chem.1nt.Ed.，2006, 45，4305 -4309)。2008年，Ye课题组以I为手性催化剂，以4-氟苯甲酸为酸添加剂，催化丙二酸二甲酯与一系列α，β—不饱和醛的Miacheal不对称加成反应，得到了 99%ee值的加成产物(Adv.Synth.Catal.，2008，350，1383-1389)。2009 年，浙江大学 Yu 课题组使用催化剂 Cat5催化对甲氧基肉桂醛和5，5-二甲基环己烷-1，3-二酮的反应(Tetrahedron2009, 65，10016-10021)，得到了大于25:1的dr值和84%的ee值，且收率达到89%。2009年，Ma课题组用催化剂I催化2-(戍基-3-氧)乙醛和(E)-N-(2-硝基乙烯基)乙酰胺的反应(Angew.Chem.1nt.Ed.，2010,49, 4656 - 4660)，得到了 96%ee值和80%收率，合成的产物为奥司米韦(抗病毒药)的药物中间体。2011年,Tomkinson小组通过比较咪唑啉酮和二芳基脯氨醇娃氧醚类催化剂的催化活性，二芳基脯氨醇硅氧醚类催化剂5用于肉桂醛和环戊二烯的D-A环加成反应，常温反应得到了 91%ee 值的加成产物(Tetrahedron Lett.，2011，52，2783 - 2785)。
[0003]
【权利要求】
1.一种含硅氧醚结构的手性仲胺化合物，其通式如(I )所示:
2.如权利要求1所述的含硅氧醚结构的手性仲胺化合物，其特征在于所述含硅氧醚结构的手性仲胺化合物的结构如式(I’)所示:
3.如权利要求1或2所述的含硅氧醚结构的手性仲胺化合物，其特征在于所述R1、R2各自独立为苯基或3，5- 二三氟甲基苯基。
4.如权利要求1或2所述的含硅氧醚结构的手性仲胺化合物，其特征在于所述R3为三甲基硅烷基或三乙基硅烷基。
5.如权利要求1所述的含硅氧醚结构的手性仲胺化合物，其特征在于所述含硅氧醚结构的手性仲胺化合物的结构如式(I a)或式(I b)所示:
6.一种制备如权利要求1所述的含硅氧醚结构的手性仲胺化合物的方法，其特征在于所述的方法是以式(II)化合物为起始原料，依次通过(a)醚化、(b)水解脱保护和(C)硅烷化三个步骤制得式(I)所示的含硅氧醚结构的手性仲胺化合物，反应式如下所示:
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于所述的方法按如下步骤进行: (a)醚化:取氢化钠粉末在冰浴下加入溶于有机溶剂A中的式(II)所示化合物混均，升温到40°C -1OO0C反应20-60min，再在冰浴下加入溶于有机溶剂A中的1-氯-4-苯乙烯反应0.5 - 3h后，升温至40-10(TC再反应0.5 - 3h，反应结束后，反应液经分离纯化获得式(III)所示化合物，所述的有机溶剂A为N，N- 二甲基甲基酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、1，4- 二氧六环或乙腈； (b)水解脱保护:将步骤(a)制得的式(III)所示化合物溶于有机溶剂B中，滴加氢氧化钾的水溶液，在30-70°C下反应12-36h，反应结束后，反应液经分离纯化获得到式(IV )所示化合物；所述的有机溶剂B为乙醇、二氯甲烷、氯仿、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、1，4- 二氧六环、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、乙腈、甲醇、乙醇或异丙醇； (c)硅烷化:将步骤(b)制得的式(IV)所示化合物溶于有机溶剂C中，然后滴加入三乙胺混合均匀后，在冰浴下加入R3Cl烷然后在室温下反应12-36h，待反应完全后，反应液经分离纯化获得式(I)所示化合物，所述的有机溶剂C为二氯甲烷1，2_ 二氯乙烷、1，1，2_三氯乙烷、氯仿、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环。
8.如权利要求1所述的含硅氧醚结构的手性仲胺化合物作为催化剂应用于有机不对称反应中，得到具有光学选择性的产物。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于所述的有机不对称反应为Michael反应。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于所述的Michael反应具体为下列之一:
【文档编号】C07C205/44GK103819499SQ201410043561
【公开日】2014年5月28日 申请日期:2014年1月29日 优先权日:2014年1月29日
【发明者】夏爱宝, 许丹倩, 张艳鹏, 徐振元 申请人:浙江工业大学