6-氯-3-氟-2-吡啶甲酸的合成的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种6-氯-3-氟-2-吡啶甲酸的合成工艺，所采用的主要起始原料为6-氯-3-氟-2-甲基吡啶。以6-氯-3-氟-2-甲基吡啶为起始原料，稀硫酸为溶剂，重铬酸钾为氧化剂，钨酸钠（Na2WO4·2H2O）及冠醚为组合催化剂，反应完全后，通过常规后处理得到粗品，加热将该粗品溶解于碱性水溶液，用有机溶剂萃取未反应的微量原料及其它杂质，水层用无机酸酸化，冷却结晶，得到6-氯-3-氟-2-吡啶甲酸纯品，收率高，产品品质好。
【专利说明】6-氯-3-氟-2-吡啶甲酸的合成
[0001]
【技术领域】
[0002]本发明涉及一种6-氯-3-氟-2-吡啶甲酸的合成方法，更准确地说以6-氯-3-氟-2-甲基吡唳为原料氧化反应合成6-氯-3-氟-2-吡唳甲酸的方法。
【背景技术】
[0003]吡啶甲酸是重要精细化工中间体，在医药与农药领域应用广泛。含氟、氯等卤素的吡啶甲酸，更是在医药、农药、精细化学品、功能材料等领域应用非常广泛。最近几年，涌现出大量文献报道了 6-氯-3-氟-2-吡啶甲酸的应用，特别是在药物方面的应用。例如:文献(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2013 , vol.23, nb 3 P821 -826)报道了采用6-氯-3-氟-2-吡啶甲酸为主要起始原料，合成药物(GABAa receptor)。专利(EP2098517A1，2009)报道了采用6-氯-3-氟-2-吡啶甲酸为原料，合成药物(GPR120 receptor) ? 专利(US318412A1, 2009)报道了采用 6-氯-3-氟-2-吡啶甲酸为原料，合成药物(serotnin 5-HT2。receptor) ? 专利(W02009147190A1, 2009)报道了采用6-氯-3-氟-2-吡啶甲酸为原料,合成药物(inhibitors of PI3_kinase)。
[0004]尽管本发明所报道的化合物6-氯-3-氟-2-吡啶甲酸应用非常广泛，但迄今为止还没有任何公开发表的文献报道6-氯-3-氟-2-吡啶甲酸的有效合成方法，也没有类似合成方法可以直接借鉴。
【发明内容】
[0005]本发明的目的在于提供一种反应步骤少、反应试剂便宜的6-氯-3-氟-2-吡啶甲酸合成方法。
[0006]为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下:
一种6-氯-3-氟-2-吡唳甲酸的合成工艺，所米用的主原料为6-氯-3-氟-2-甲基吡啶。
[0007]本发明合成6-氯-3-氟-2-吡啶甲酸化学反应过程如下(式I):
【权利要求】
1.一种6-氯-3-氟-2-吡啶甲酸的合成工艺，所釆用的主要起始原料为6-氯-3-氟-2-甲基批P定，其合成6-氯-3-氟-2- BttP定甲酸化学反应过程如下(式I):
2.权利要求1所述反应中，催化剂钨酸钠(Na2WO4.2Η20)用量为原料6-氯-3-氟-2-甲基吡啶质量的2~20%，最佳用量为5~10%。
3.权利要求1所述反应中，相转移催化剂为冠醚18冠6、冠醚苯并18冠6、冠醚二苯并18冠6、冠醚15冠5、冠醚苯并15冠5、冠醚二苯并15冠5中的一种或者几种，其用量为原料6-氯-3-氟-2-甲基吡啶质量的0.1~5% ;相转移催化剂还可以为四苯基氯化鱗、四苯基溴化鱗、三苯基甲基溴化鱗、三苯基乙基溴化鱗、三苯基乙基碘化鱗、三苯基丙基溴化鱗、三苯基丁基溴化鱗、苄基三苯基氯化鱗、苄基三苯基溴化鱗、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、苄基三乙基氯化铵等季铵盐催化剂或者季鱗盐催化剂中的一种或者几种，其用量为原料6-氯-3-氟-2-甲基吡啶质量的0.2~10%，最佳用量为0.5~2%。
4.权利要求1所述反应中，稀硫酸浓度为5~60%，最佳用量为30~50%。
5.权利要求1所述反应中，所述碱性水溶液为氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、氢氧化锂水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸钾水溶液中的一种，其水溶液浓度为2~70%，优选浓度为10 ~20%O
6.权利要求1所述合成方法还可以运用于与6-氯-3-氟-2-吡啶甲酸结构类似的化合物2-氯-5-氟-4-嘧啶甲酸的合成。
7.权利要求1所述反应中，酸化过程中所用无机酸为盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸中的一种，其浓度为2~50%，优选浓度为10~20%。
【文档编号】C07D239/30GK104003934SQ201410260721
【公开日】2014年8月27日 申请日期:2014年6月13日 优先权日:2014年6月13日
【发明者】杨维清, 邹浩, 张园园, 黄继红, 任川洪 申请人:西华大学