专利名称：一种2-氯-5-氟吡啶-3-甲酸的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物中间体的制备方法，具体的涉及一种2-氯-5-氟吡啶-3-甲 酸的制备方法。
背景技术：
2-氯-5-氟吡啶-3-甲酸(I)，具有如下结构式
、N八C1
I 该化合物是药物合成领域常用的中间体。例如肾素血管紧张系统 (renin-angiotensin system, RAS)治疗药物重要中间体。 目前为止，文献报道2-氯-5-氟吡啶-3_甲酸合成有两种方法。第一种方法是使 用2，6-二氯-5-氟吡啶-3-甲酸为原料，二甲基甲酰胺(DMF)溶剂中，醋酸钯催化下，使用 过量甲酸进行脱氯反应；第二种方法是Abbott公司使用2，6-二氯-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯 为原料，与甲硫醇钠反应，首先生成2-氯-5-氟-6-甲巯基吡啶-3-甲酸甲酯，然后Raney 附催化加氢，脱去甲巯基生成2-氯-5-氟吡啶-3-甲酸，但是未见详细产率报道。到目前 为止本化合物的合成仍未获得令人满意的结果。两种方法具体如下
第一种方法X. Wang (J. Org. Chem. ，2006,71， p4021)报道2， 6_ 二氯_5_氟吡啶_3_甲酸为原 料，二甲基甲酰胺溶剂中以及二甲基乙酰胺，醋酸钯/三苯基膦催化下，使用过量甲酸为还 原剂进行脱氯反应，产率为70% 。本方法使用有毒有害二甲基甲酰胺为溶剂、后续废水产生 量大，含DMF废水处理困难，对环境污染重。
第二种方法M. Winn (J. Med. Chem. ， 1993， 36， p2676)等人报道使用2， 6- 二氯-5-氟吡啶_3_甲
酸甲酯为出发原料，与甲硫醇钠反应，首先生成2-氯-5-氟-6-甲巯基吡啶-3-甲酸甲酯， 然后Raney Ni催化加氢，脱去甲巯基生成2_氯_5_氟吡啶_3_甲酸，但是未见报道具体产 率。另外副产物甲硫醇气味异常臭，生产操作环境恶劣，影响员工身体健康，对环境污染严 重。该方法后处理成本高，同样难以进行工业化生产，不能满足医药工业生产对此原料的大
量需求。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的制备2-氯-5-氟吡啶-3-甲酸的 方法中，所用的溶剂有毒有害，会产生难于处理的废液的缺陷，而提供了一种2-氯-5-氟吡 啶-3_甲酸的制备方法。本发明的制备方法所用溶剂对环境友好，且后处理简单，成本较低；在优选的制备方法l)中，产物收率较高，可达80% 90%，纯度也较高，适于进行工业 化生产。 本发明涉及一种如式I所示的2-氯-5-氟吡啶-3-甲酸的制备方法，其包含下列 步骤离子液中，化合物II或化合物III经过本领域常规的此类反应，
即可制得化合物I ;
CO，H
I ;
C07H
C02H
III
其中，R为Q C6烷硫醇基，优选甲硫醇基。
其中，所述的制备方法较佳的为以下两种方法中的任意一种，优选第一种方法 1)离子液中，化合物II在钯催化剂的作用下和还原剂进行反应，即可制得化合物
CC^H 还原剂/把催化剂
C02H
离子液
II I
2)离子液中，化合物III在催化剂的作用下进行加氢还原反应，即可制得化合物
、
催化剂/H2
、、
离子液
III I 其中，R的定义同前所述。 本发明中，所述的离子液可以为现有的所有离子液，较佳的为1-甲基_3-乙基咪 唑四氟硼酸盐([EMI]BF4)、1-甲基-3-丁基咪唑四氟硼酸盐([BMI]BF4)、1-甲基-3-苄基 咪唑四氟硼酸盐([BnMI]BF4)、l-甲基-3-乙基咪唑六氟磷酸盐([EMI]PF6) 、 1-甲基-3-丁 基咪唑六氟磷酸盐([BMI]PF6)和1-甲基-3-节基咪唑六氟磷酸盐([BnMI]PF6)等中的一 种或多种；离子液与化合物II或化合物III的体积质量比较佳的为3 10ml/g，更佳的为 4. 7 5. 7ml/g ;
在上述方法1)中 所述的钯催化剂较佳的为氯化钯、溴化钯、碘化钯、硫酸钯、硝酸钯、醋酸钯、三氟
5醋酸钯、丙酸钯、乙酰丙酸钯[Pd(acac)2]、二 (三苯基膦)氯化钯[Pd(PPh3)2Cl2]、(三苯
基膦)溴化钯[Pd(PPh3)2Br2]、(三苯基膦)醋酸钯[Pd(PPh3)2(0Ac)2]和四(三苯基膦)
钯[Pd(PPh3)4]等中的一种或多种，还可以是醋酸钯和三苯基膦的混合物；所述的钯催化剂
的用量较佳的为化合物II摩尔量的0. 01 0. 1倍，更佳的为0. 04 0. 06倍； 所述的还原剂可为本领域此反应路线中常用的还原剂，和钯催化剂配合使用，较
佳的为甲酸和/或甲酸盐，优选甲酸盐，所述的甲酸盐优选甲酸铵、甲酸钠、甲酸钾、甲酸
锂、甲酸铯、甲酸镁和甲酸钙等中的一种或多种，更佳的为甲酸铵，当还原剂为甲酸盐时，不
仅可以减少现有方法中使用甲酸对设备的腐蚀，而且可以省去现有方法中使用缚酸剂三乙
胺； 所述的还原剂的用量较佳的为化合物II摩尔量的1. 5 5倍，更佳的为1. 5 3. 0倍； 所述的反应的温度较佳的为50 12(TC，更佳的为60 IO(TC ;所述的反应的时
间较佳的以检测反应完全为止，优选5 15小时，更佳的为8 12小时。 方法2)中，所述的催化剂为本领域加氢还原常用的催化剂，较佳的为兰尼镍；其
它各条件中除用离子液做溶剂外均可为此类反应的常规条件。 本发明的制备方法中，在反应完成之后只需要进行简单的后处理如过滤即可得到 纯的化合物I。 本发明的化合物III的制备方法，可参照文献J.Med. Chem. ，1993，36，p2676制得。
除特殊说明外，本发明涉及的原料和试剂均市售可得。
本发明的积极进步效果在于 (1)本发明的制备方法以离子液为溶剂，不使用任何有毒有害的有机溶剂，对环境 友好，且后处理简单，省去了对有毒有害溶剂的蒸馏回收程序，所用离子液不仅易于回收， 且可以重复使用。 (2)本发明的制备方法成本较低，工艺简单，易于操作，在优选的制备方法1)中， 收率较高，可达80 % 90 % ，纯度也较高，不仅适合实验室小规模制备，而且适合工业上大 规模生产。 (3)本发明的优选的制备方法1)中，使用优选的还原剂甲酸盐可以减少现有方法 中使用甲酸对设备的腐蚀，改善生产操作环境，而且可以省去现有方法中使用的缚酸剂三 乙胺。
具体实施例方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
实施例1 将硫酸钯(0. 005mol)，三乙胺(0. 3mo1)，甲酸(0. 2mo1) ， 2， 6_ 二氯_5_氟吡 啶-3-甲酸(丽210,0. lmol，21g)加入离子液体1_甲基-3-乙基咪唑四氟硼酸盐([EMI] BF4)(63ml)中。然后加热升温到6(TC，搅拌7小时，HPLC跟踪原料完全消失。冷却到室 温，过滤得到目标化合物为浅黄色固体，产率为80% ，纯度98. 6% (HPLC)，鉴定数据与文献 X.Wang(J. Org. Chem. ， 2006， 71， p4021)报道相同。
实施例2
将硝酸钯(0. 005mol)，三乙胺(0. 3mol)，甲酸(0. 2mol) ， 2， 6_ 二氯_5_氟吡 啶_3-甲酸(0. lmol)加入到离子液体1-甲基-3-丁基咪唑四氟硼酸盐([EMI]BF》(80ml) 中。然后加热升温到8(TC，搅拌5小时，HPLC跟踪原料完全消失。冷却到室温，过滤得到目 标化合物为浅黄色固体，产率为85%，纯度99. 0% (HPLC)。
实施例3将三氟醋酸钯(0. 005mol)，三乙胺(0. 3mol)，甲酸(0. 2mol) ， 2， 6_ 二氯_5_氟 吡啶-3_甲酸(0. lmol)加入到离子液体1-甲基-3-苄基咪唑四氟硼酸盐([BnMI]BF》 (98.7ml)中。然后加热升温到10(TC，搅拌5小时，HPLC跟踪原料完全消失。冷却到室温， 过滤得到目标化合物为浅黄色固体，产率为87%，纯度99. 4% (HPLC)
实施例4 将丙酸钯(0. 005mol)，三乙胺(0. 3mol)，甲酸(0. 2mol) ， 2， 6_ 二氯_5_氟吡 啶-3_甲酸(0. lmol)加入到离子液体1-甲基_3-乙基咪唑六氟膦酸盐([EMI]PF6) (120ml)，加入反应瓶中。然后加热升温到60°C ，搅拌7小时，HPLC跟踪原料完全消失。冷 却到室温，过滤得到目标化合物为浅黄色固体，产率为89% ，纯度99. 1 % (HPLC)。
实施例5将二 (三苯基膦)溴化钯(0. 005mol)，三乙胺(0. 3mol)，甲酸(0. 2mol) ，2，6_ 二 氯_5-氟吡啶_3-甲酸(0. lmol)离子液体1-甲基_3- 丁基咪唑六氟膦酸盐([EMI]PF6) (180ml)加入反应瓶中。然后加热升温到8(TC，搅拌9小时，HPLC跟踪原料完全消失。冷 却到室温，过滤得到目标化合物为浅黄色固体，产率为90%，纯度99. 2% (HPLC)。
实施例6 将二 (三苯基膦)醋酸钯(0. 005mol)，三乙胺(0. 3mol)，甲酸(0. 2mol) ，2，6_ 二 氯_5-氟吡啶_3-甲酸(0. lmol)离子液体1-甲基_3-苄基咪唑六氟膦酸盐([BnMI]PF6) (210ml)加入反应瓶中。然后加热升温到10(TC，搅拌9小时，HPLC跟踪原料完全消失。冷 却到室温，过滤得到目标化合物为浅黄色固体，产率为92%，纯度99. 0% (HPLC)。
实施例7 将氯化钯(0. OOlmol)，甲酸铵(0. 12mol) ， 2， 6_二氯_5_氟吡啶_3_甲酸(0. lmol) 到离子液I-甲基_3-乙基咪唑四氟硼酸盐([EMI]BF》(60ml)中。然后加热升温到60°C， 搅拌7小时，HPLC跟踪原料完全消失。冷却到室温，过滤得到目标化合物为浅黄色固体，产 率为90 % ，纯度99. 6 % (HPLC)。
实施例8将溴化钯(0. 004mol)，甲酸钠(0. 15mol) ，6- 二氯-5-氟吡啶_3_甲酸(0. lmol) 加入到离子液1-甲基-3-丁基咪唑四氟硼酸盐([EMI]BF》(100ml)中。然后加热升温到 8(TC，搅拌6小时，HPLC跟踪原料完全消失。冷却到室温，过滤得到目标化合物为浅黄色固 体，产率为88%，纯度99. 4% (HPLC)。
实施例9 将加入碘化钯(0.006mol)，甲酸钾(0. 2mol) ， 2， 6_ 二氯_5_氟吡啶_3_甲酸 (0. lmol)到离子液1-甲基_3-乙基咪唑六氟膦酸盐([EMI]PF6) (120ml)中。然后加热升 温到5(TC，搅拌15小时，HPLC跟踪原料完全消失。冷却到室温，过滤得到目标化合物为浅 黄色固体，产率为84%，纯度98. 8% (HPLC)。
实施例10 将加入醋酸钯(0. Olmol)，甲酸锂(0. 3mol) ， 2， 6_ 二氯_5_氟吡啶_3_甲酸 (0. lmol)到离子液1-甲基-3-节基咪唑四氟硼酸盐([BnMI]BF》(180ml)，反应瓶中。然 后加热升温到10(TC，搅拌6小时，HPLC跟踪原料完全消失。冷却到室温，过滤得到目标化 合物为浅黄色固体，产率为90%，纯度99. 0% (HPLC)。
实施例11 将乙酰丙酸钯[Pd(acac)2] (0. 002mol)，甲酸镁(0. 5mol)，离子液1_甲基-3-苄 基咪唑六氟膦酸盐([BnMI]PF6) (1301111)，2，6-二氯-5-氟吡啶-3-甲酸(0. lmol)加入反 应瓶中。然后加热升温到11(TC，搅拌5小时，HPLC跟踪原料完全消失。冷却到室温，过滤 得到目标化合物为浅黄色固体，产率为87%，纯度99. 3% (HPLC)。
实施例12 将二 (三苯基膦)氯化钯[Pd(PPh3)2Cl2] (0.0035mol)，甲酸铯(0. 3mol)，离子 液I-甲基-3-苄基咪唑六氟膦酸盐([BnMI]PF6) (210ml)，2，6-二氯-5-氟吡啶-3-甲酸 (0. lmol)加入反应瓶中。然后加热升温到12(TC，搅拌5小时，HPLC跟踪原料完全消失。冷 却到室温，过滤得到目标化合物为浅黄色固体，产率为92% ，纯度99. 1 % (HPLC)。
实施例13将二 (三苯基膦)溴化钯[Pd(PPh3)2Br2] (0. 0035mol)，甲酸钙(0. 3mol)，离子 液I-甲基-3-苄基咪唑六氟膦酸盐([BnMI]PF6) (210ml)，2，6-二氯-5-氟吡啶-3-甲酸 (0. lmol)加入反应瓶中。然后加热升温到12(TC，搅拌5小时，HPLC跟踪原料完全消失。冷 却到室温，过滤得到目标化合物为浅黄色固体，产率为92% ，纯度99. 1 % (HPLC)。
实施例14 将醋酸钯(0. 005mol)，三苯基膦(0. Olmol)，三乙胺(0. 3mol)，甲酸(0. 2mol) ， 2， 6-二氯-5-氟吡啶-3-甲酸(0. lmol)离子液体1-甲基-3-苄基咪唑六氟膦酸盐([BnMI] PF6) (210ml)加入反应瓶中。然后加热升温到10(TC，搅拌9小时，HPLC跟踪原料完全消失。 冷却到室温，过滤得到目标化合物为浅黄色固体，产率为92% ，纯度99. 0% (HPLC)。
8
权利要求
一种如式I所示的2-氯-5-氟吡啶-3-甲酸的制备方法，其特征在于包含下列步骤离子液中，化合物II或化合物III经过本领域常规的此类反应即可制得化合物I；其中，R为C1～C6烷硫醇基。F2009100449749C0000011.tif
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的制备方法为以下两种方法中的任意一种1)离子液中，化合物II在钯催化剂的作用下和还原剂进行反应，即可制得化合物I ; F、 a zC02H 还原剂/4巴催化剂 F\ a 乂CO，HCI" 、Cl 离子液<formula>formula see original document page 2</formula>2)离子液中，化合物III在催化剂的作用下进行加氢还原反应，即可制得化合物I ;)2h 催化剂<formula>formula see original document page 2</formula>其中，R为甲硫醇基。
3. 如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于所述的离子液为1-甲基_3-乙基 咪唑四氟硼酸盐U-甲基_3-丁基咪唑四氟硼酸盐、1-甲基_3-苄基咪唑四氟硼酸盐、1-甲 基_3-乙基咪唑六氟磷酸盐、1-甲基_3- 丁基咪唑六氟磷酸盐和1-甲基_3-节基咪唑六氟 磷酸盐中的一种或多种。
4. 如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于所述的离子液与化合物II或化合 物III的体积质量比为3 10ml/g。
5. 如权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述的离子液与化合物II或化合物 III的体积质量比为4. 7 5. 7ml/g。
6. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于方法1)中，所述的钯催化剂为氯化钯、 溴化钯、碘化钯、硫酸钯、硝酸钯、醋酸钯、三氟醋酸钯、丙酸钯、乙酰丙酸钯、二 (三苯基膦) 氯化钯、二 (三苯基膦)溴化钯、二 (三苯基膦)醋酸钯和四(三苯基膦)钯中的一种或多 种，或者醋酸钯和三苯基膦的混合物；所述的钯催化剂的用量为化合物II摩尔量的0. 01 0. 1倍。
7. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于方法l)中，所述的还原剂为甲酸和/或甲酸盐。
8. 如权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述的甲酸盐为甲酸铵、甲酸钠、甲酸 钾、甲酸锂、甲酸铯、甲酸镁和甲酸f丐中的一种或多种。
9. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于方法1)中，所述的还原剂的用量为化合物II摩尔量的1. 5 5倍。
10. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于方法l)中，所述的反应的温度为50 120°C ;所述的反应的时间以检测反应完全为止。
全文摘要
本发明公开了一种如式I所示的2-氯-5-氟吡啶-3-甲酸的制备方法，其包含下列步骤离子液中，化合物II或化合物III经过本领域常规的此类反应，即可制得化合物I；其中，R为C1～C6烷硫醇基，优选甲硫醇基。本发明的制备方法中所用溶剂对环境友好，且后处理简单，成本较低；在优选的制备方法1)中，产物收率较高，可达80％～90％，纯度也较高，适于进行工业化生产。
文档编号C07D213/803GK101768110SQ20091004497
公开日2010年7月7日 申请日期2009年1月7日 优先权日2009年1月7日
发明者刘军, 刘国斌, 李原强 申请人:上海开拓者化学研究管理有限公司